DE2924496A1

DE2924496A1 - Neue oxathiaverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung als arzneimittelwirkstoff

Info

Publication number: DE2924496A1
Application number: DE19792924496
Authority: DE
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Pier Giorgio Dr Ferrini; Richard Dr Goeschke; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1978-06-29
Filing date: 1979-06-18
Publication date: 1980-01-17
Also published as: DD144544A6; ATA451579A; FR2429792B2; JPH0215549B2; ZA793230B; ATA451779A; ES481936A2; SE7905631L; CY1288A; GB2024220B; AT373598B; DK152047B; AU531535B2; FR2429792A2; GB2024220A; AT374199B; PL216377A3; PL216376A3; AT373597B; HK42585A

Description

CIBA-GEIGY AG 4-10429/1+2/=/2/+

Basel (Schweiz)

Neue Oxathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff.

Die Erfindung betrifft Oxothiaverbindungen, insbesondere 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen der Formel χ

CH — C — N I \

C - 0

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, und R« Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze mit Basen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder Salze derselben enthalten, und die Verwendung solcher Verbindungen.

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Die obigen 2-Oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-Verbindungen können auch in tautomerer Fora, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[b]thiophan-Verbindungen vorliegen.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bzeichnete organische Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome.

Ein über ein Kohlenstoffatom gebundener,, gegebenenfalls substituierter"heteroaromatischer Rest ist insbesondere ein monocyclischer heteroaroaiatischer Rest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei mindestens ein Ringglied ein Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

Substituenten der obengenannten heteroaromatischen Reste R,, wie auch des 1,2-Phenylenrestes Ph sind u.a. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluoraethyl oder Nitro, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere eines heteroaromatischen Restes, auch durch gegebenenfalls* z.B. wie ein aromatischer Rest, substituiertes 1,3-Butadien-1,4-ylen, d.h. unter Ankondensation eines aromatischen Restes und unter Bildung eines bicyclischen, insbesondere eines benzoheteroaromatischen Restes, substituiert sein kann.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert.-Butyl, während Niederalkenyl z.B. Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. Propargyl ist.

Ein heteroaromatischer Rest mit einem Heteroatom ist u.a. monocyclisches Monoaza», Monooxa- oder Monothiaaryl, z.B. Pyridyl, wie 2», 3-- oder 4-Pyridyl, Furyl, wie 2-Furyl, Thienyl, wie 2-Thienyl. Ein entsprechender Rest mit zwei Heteroatomen ist u.a.. 6-gliedriges monocy-

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clisches Diazaaryl, z.B. Pyridazinyl, wie 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, wie 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl oder 5-gliedriges monocyclisches Oxazaaryl oder Thiazaaryl, wie Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 2-Isothiazolyl. Entsprechende heteroaromatische Reste, worin zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch 1,3-Butadien-1,4-ylen substituiert sind, d.h. benzoheteroaromatische Reste, sind u.a. bicyclisches Benzoazaaryl, z.B. Chinolinyl, wie 4-Chinolinyl, oder Isochinolinyl, oder bicyclisches Benzooxaaryl oder Benzothiazaaryl, z.B. Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis 39, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, vor allem Metall- oder Ammoniumsalze. Metallsalze sind dabei vor allem von Metallen der Gruppen Ia, Ib, Ha und Hb des Periodischen Elementsystems abgeleitete Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- oder Kupfersalze. Ammoniumsalze sind vor allem Salze mit sekundären oder tertiären organischen Basen, z.B. mit Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Dimethyl- bzw. Diäthylamin oder Triäthylamin, in zweiter Linie aber auch Salze mit Ammoniak. Die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I erfolgt dabei wahrscheinlich aus der tautomeren 2-Hydroxy-benzo[b]thiophen-form heraus.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Im Vordergrund des Wirksungsspektrums stehen periphere analgetische Wirkungen, die sowohl an der Maus im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test,

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als auch, an der Ratte im Bssigsäure-Wrlthing—T.est" analog der von Krupp et al., Schweiz, med. Wsch«, Bd. 105, S. 646 (1975), beschriebenen Methode in Dosen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. -Zusätzlich weisen sie antiinflainma torische Wirkungen au£<, die z.B. im Kaolinpfotenödem-Test an der Ratte analog der von Menasse und Krupp, Toxicol, Äppl. Pharmacol. Bd« 29 S. 389 {1974} beschriebenen Methode in Dosen von etwa 10 mg/kg bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. Ferner weisen sie uricosurische Wirkungen auf, die z.B. im Fhenolrot-Ausscheidungstest, analog der von Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 189 S. 129 (1971), beschriebenen Methode in Dosen 'von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg p.o. nachgewiesen werden. Die Verbindungen werden deshalb als periphere Änalgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedenster Genese oder als Antiphlogistika, z.B. zur Behandlung arthritischer Entzündungen, oder zur Beeinflussung traumatischer Entzündungsund Schwellungszustände, sowie als Uricosurika, z.B. zur Behandlung von Gicht verwendet»

Die neuen \ferbindungen zeigen ebenfalls anti™ - thrombotische Wirkungen, die am Kaninchen in der experimentellen Lungenembolie analog der von Silver et al., Science, Bd. 183, S. 1085 (1974), beschriebenen Methoden in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 3 mg/kg p.o. nachgewiesen werden können. In vitro hemmen diese Verbindungen ausserdem auffallend stark das Prostaglandin-Synthetase-System in Dosen von 0,1—1 /ag/ml (Methode: White und Glassman, Prostaglandins, Vol. 7, No. 2, S. 123 (1974). Sie können deshalb auch als Thrombolytika verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Line Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-

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- -40-

Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R, einen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierten 6-gliedrigen Mono- oder Diazaaryl- oder 5-gliedrigen Oxa-, Thia-, Oxaza- oder Thiazaarylrest, insbesondere entsprechendes Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl, darstellt, und R₂ für Wasserstoff steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R, einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxy-, z.B. Methoxycarbonyl, Carboxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Oxazolyl, z»B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und R₂ für Wasserstoff steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein kann, wobei sich solche Substituenten in erster Line in 5 und/oder 6 Stellung des 2,3-Dihydro-benzo[b]-thiophenrings befinden, X für Sauerstoff steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 5-Methyl-3-isoxazolyl, Thiazo-

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lyl, z.B. 2-Thiazolyl, oder Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl, bedeutet, und R« für Wasserstoff steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man sie z.B., indem man in eine Verbindung der Formel

Ph — CH, "

I ² (ID

- 0

eine Gruppe der Formel -CC=X)-N(R₁)(R₂) (Ia) einführt.

Das 2-0x0-2,3-dihydro-benzo[bJthiophen-Ausgangsmaterial der Formel II kann auch in tautomerer Form, d.h. als 2-Hydroxy-benzo[bJthiophen-Verbindung, vorliegen.

Die Einführung der Gruppe der Formel Ia kann direkt oder schrittweise erfolgen. So kann man diese direkt mit einer Verbindung der Formel III

N (III)

worin R für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R? die Bedeutung von R« hat, oder worin R und R? zusammen eine Bindung bilden, umsetzt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R ist vorzugsweise durch einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasser st off rest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, und in erster Linie durch gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro enthaltendes Phenyl, veräthertes Hydroxy, und stellt z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, oder Phenyloxy dar, währnd eine veresterte Hydroxygruppe vorzugsweise durch eine starke Mineralsäure verestert ist und in erster Linie Halogen, insbesondere Chlor bedeutet. Eine substituierte Aminogruppe enthält einen und vorzugsweise zwei gegebenenfalls sub-

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stituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl und/oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiertes Phenyl als Substituenten und stellt, z.B. Niederalkylamino, wie Methylamine oder Aethylamino, Diniederalkylamino, wie Dimethylamine oder Diäthylamino, oder Phenylamino und vorzugsweise Diphenylamine dar, wobei der Phenylrest gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/ oder Nitro, substituiert sein kann. Eine disubstituierte Aminogruppe R kann jedoch auch für den Rest der Formel -N(R₁)(R₂) stehen.

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines entsprechenden anorganischen oder organischen Mittels vorgenommen. Als anorganische Basen kommen in erster Linie Salz-, insbesondere Alkalimetallsalz-bildende Mittel, wie Alkalimetallhydride oder -amide, sowie Alkalimetallorganische Verbindungen, wie entsprechende Niederalkanolate, ferner entsprechende Niederalkyl- oder Pheny!verbindungen, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium, in Frage. Geeignete organische Basen sind in erster Linie Amine, wie tertiäre Amine, vorzugsweise Triniederalkylamine, z.B. Triäthylamin, heterocyclische tertiäre Basen, insbesondere vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, oder quaternäre Basen, wie Tetraniederalkylammonium- oder Triniederalkyl-phenylniederalkyl-ammoniumhydroxide. In Gegenwart der Base kommt das Ausgangsmaterial der Formel II in anionischer, d.h. in Salzform, zur Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel III.

Letztere sind der Formel III entsprechende Carbaminsäureester, Carbamins äurehalogenide, Harnstoffe und Isocyanate, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, un-

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ter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa 4-120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas^, z.B. StickstoffatmosphMre durchgeführt.

Die schrittweise Einführung einer Gruppe der Formel Ia in ein Ausgangsmaterial der Formel II, kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel

II mit einer Verbindung der Formel rJJ-C (-X)-R* (IV),

ab ο ο

worin R und R unabhängig voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel

Ii

Ph — CH — C — R^a

mit einem Amin der Formel R,-HN-R₂ (V) behandelt.

Verätherte oder veresterte Hydroxygruppen R^ und R haben z.B. die oben für den entsprechenden Rest R gegebenen Bedeutungen und sind z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, ferner gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor. Geeignete Verbindungen der Formel IV sind z.B. Diniederalkylcarbonate, z.-B. Diäthyl- oder Diphenylcarbonat, Phosgen oder HaIogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureisobutylester, sowie die entsprechenden Schwefelverbindungen. Die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel Ha mit einer Verbindung der Formel IV wird üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer der obengenannten, z.B. eines Alkalimetallhydrids oder eines Triniederalkylamins durchgeführt. Ueblicherweise wird ein Zwischenprodukt der Formel Ha nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin der Formel V umgesetzt.

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Die obigen Verfahrensschritte werden in Ab- oder Anwesenheit eines LÖsungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man ein von einem gegebenenfalls wie für Ph angegeben substituierten Cyclohexanon abgeleitetes Enamin mit einem Cyanessigsäureester umsetzt, den erhaltenen 2-Aπlino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäureester an der Aminogruppe acyliert, das Reaktionsprodukt mit Schwefel dehydriert und den erhaltenen 2-Acylamino-benzothiophen-3-carbonsäureester mit Natronlauge behandelt, oder indem man ein entsprechendes Benzothiophen mit Butyllithiutn in die 2-Lithiumverbindung überführt, mit Wasserstoffperoxid oxydiert. Ein insbesondere zur Herstellung von halogensubstituierten Verbindungen der Formel II geeignetes Verfahren besteht darin, dass man einen entsprechenden Benzothiophen-2-carbonsäureester mit Hydrazin in das Säurehydrazid überführt, dieses mit salpetriger Säure zum Azid umsetzt, dieses zum Isocyanat umlagert, das Isocyanat durch Alkoholyse in das Urethan überführt, dieses zur Carbaminsäure hydrolysiert, diese decarboxyliert· und das erhaltene 2-Iminobenzothiophen hydrolysiert.

Verbindungen der Formel III können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln R^-C (»X)-Rg (IV) undHNR^ (V).

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Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

Il

Ph CH C N

1 \ (VI)

C - O ^R«

SH I ^Z

^Ro

worin R. für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst.

Ein Salz des Ausgangsmaterials der Formel VI ist z.B. eine Alkalimetallsalz.

Eine Gruppe R kann z.B. die oben gegebene Bedeutung haben und steht z.B. für Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, oder Halogen, z.B. Chlor, ferner für Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine oder Diäthylamin, Phenylamino oder Diphenylamino, oder auch die Gruppe der Formel -N(Rj)(R^).

Die obige Ringschlussreaktion kann in an sich bekannter Weise, wenn notwendig in Gegenwart eines üblicherweise basischen Kondensationsmittels, wie eines Salz-, z.B. Alkalimetallsalz-bildenden Mittels j u.a. auch eines Alkalimetallniederalkanolates, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, vorgenommen werden. Dabei arbeitet man in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereicht von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

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Die Ausgangsstoffe der Formel VI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man in die benzylische Methylengruppe einer Verbindung der Formel R -S-Ph-CH₂-R (VII), worin R den Rest der Formel -C(»X)-N(R,)(R₀) (Ia) oder den Rest der Formel -C(-O)-R

L L O

darstellt, und R für Wasserstoff oder vorzugsweise eine Mercaptoschutzgruppe, wie hydrogenolytisch abspaltbare a-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, steht, eine Gruppe der Formel -C(^X)-N(R₁)(R₂) einführt, indem man eine Verbindung der Formel VII mit einem geeigneten Derivat der Kohlen- bzw. Thiokohlensäure, wie einem entsprechenden Ester, z.B. Diniederalkylcarbonat, wie Diäthylcarbonat, oder Diphenylcarbonat, Dihalogenid, z.B. Phosgen oder Thiophosgen, Halogenester, z.B. Halogenameisensäureniederalkylester, Harnstoff oder Thioharnstoff, ferner Isocyanat oder Isothiocyanat, üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrids, -amids oder -niederalkanolats, oder einer organischen Base, z.B. Triethylamin, umsetzt. Eine Mercaptoschutzgruppe kann dann in üblicherweise z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, abgespalten und so die Mercaptogruppe freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

X
H

Ph — CH — C — N

} \ (VIII)

C ^m R Ro _s^· ζ 2

worin R eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch in die Oxogruppe Uberführbare Iminogruppe darstellt, R zu Oxo hydrolysiert.

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In einer substituierten Iminogruppe R ist ein

Substituent z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Phenyl, oder eine von einer Carbonsäure oder einem Halbester der Kohlensäure abgeleitete Acylgruppe, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Benzoyl, oder Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII, das auch in der tautomeren Form einer entsprechenden 2-(H-R )-Benzo[b]thiophen-Verbindung vorliegen kann, worin die Gruppe -R -H für eine gegebenenfalls monosubstituierte Aminogrup-

Z -

pe steht, wird durch Hydrolyse, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines basischen oder sauren Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide, oder einer Mineralsäure, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in die gewünschte Verbindung der Formel I übergeführt.

Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10⁰C bis etwa +12O⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmosphäre durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel

Ii

Ph — C — C OH

Il (IX)

, \j "·— K. ■—■— H Z

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worin R vorzugsweise eine unsubstituierte Iminogruppe

darstellt und die Gruppe -R -H deshalb in erster Linie für eine primäre Aminogruppe steht, z.B. mit Phosgen oder einem Chlorameisensäure-niederalkylester umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der Formel

X
Il

Ph C 0

Ii I (X) ,

gegebenenfalls nach Einführen eines Substituenten in eine Wasserstoff-enthaltende Iminogruppe R , z.B. durch Behan-

dein mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallverbindung-bildenden Reagens, mit einem Amin der Formel R₁-HN-R (V) behandelt und, wenn erwünscht, in

X Z

einem Ausgangsmaterial der Formel VIII, worin R für eine unsubstituierte Iminogruppe steht, oder in einem Tautomeren davon, worin -R -H für eine unsubstituierte Aminogruppe steht, diese Imino- bzw. Aminogruppe, z.B. durch Niederalkylieren oder Acylieren, letzteres z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten symmetrischen, gemischten oder inneren Anhydrid einer Carbonsäure, substituiert.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

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Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung oder zur topischen bzw. lokalen Verwendung an Warmblütern, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 107o bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind beispielsweise solche in Elixier-, Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

Präparate zur oralen Anwendung kann man z.B. erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drag6e-Kernen verarbeitet. Geeignete Träger-

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stoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reisoder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulo*- se, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kiesesläure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Drag£e-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigenten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drag£e-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmit-

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teln, wie Talk oder Magnesiums tearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglyko-. len, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, PolyäthylenglykoIe oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlewasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls aus Stabilisatoren enthalten.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Creme, die eine flüssige oder semifeste OeI-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein .Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen,

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welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Fuder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Fuder, die durch schnelles Inhalieren durch Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiinflammatorika, Anaigetika, Uricosurika, Antiallergika und/oder Thrombolytika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Tagesdosis, die in erster Linie vom Zustand des zu behandelnden Organismus und/oder von der Indikation abhängt, beträgt für einen Warmblüter von etwa 70 kg von etwa 300 mg bis etwa 1 g.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 3,85 g N-(2-Thiazolyl)-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei 10° entöltes Natriumhydrid, erhalten durch Entölen von 0,82 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das KUhlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure, nutsch ab und wäscht nacheinander mit Eiswasser, Diäthyläther und Hexan, nimmt in 50 ml Aceton auf, erhitzt zum Rückfluss, lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ml Diäthyläther, kühlt einige Zeit im Eisbad und nutscht erneut ab. Man erhält das N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid vom Smp. 276-289°.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 3,75 g N-[3-(5-Methylisoxazolyl)]-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei 10° entöltes Natriumhydrid, erhalten durch Entölen von 0,82 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das Kühlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure, nutscht ab und wäscht nacheinander mit Eiswasser, Diäthyläther und Hexan, nimmt in 50 ml Aceton auf, erhitzt zum Rückfluss, lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ml Diäthyläther, kühlt einige Zeit im Eisbad und nutscht erneut ab. Man erhält das N-[3-(5-Methylisoxazolyl)]-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-3-carboxamid vom Smp. 220-222°.

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Beispiel 3

Zu einer Suspension von 3 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen und 3,75 g N-(2-Pyridyl)-carbaminsäurephenylester in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei IQ⁰ entöltes Natriumhydrid, erhalten durch Entölen von 0,82 g der 50%-igen Suspension in Mineralöl, zugegeben. Nach einigen Minuten wird das Kühlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man giesst auf ein Gemisch von 1 Liter Eiswasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure, nutscht ab, suspendiert in 50 ml Wasser, versetzt mit 15 ml η-Natronlauge, lässt 4 Stunden rühren, saugt.ab, wäscht mit Wasser nach und saugt trocken. Das Rohprodukt kann durch Lösen in Aceton, Behandlung der Lösung mit Aktivkohle und Einengen des Filtrates, wobei Kristallisation erfolgt, gereinigt werden. Marter^,, hält das N-(2-Pyridyl)-ö-cnlor-^/S-dihydro^-oxo-benzo[b] · thiophen-3-carboxamid in Form des Natriumsalzes vom Smp. , über 300°. ..----

Beispiel 4

Eine Suspension von 2,4 g einer 50%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 7,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt, wobei die Temperatur unter 15° gehalten wird. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden unter Aussenkühlung 52 g N-(2-Thienyl)- carbaminsäurephenylester, gelöst in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur 16 Stunden nach und giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 200 ml 2n-Salzsäure und 1000 ml Eiswasser aus. Es scheidet sich ein OeI ab, das nach etwa 2 Stunden kristallisiert. Das kristalline Produkt, das Lö-

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sungsmittel einschliesst, wird in 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung viermal mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, die wässrigen Phasen vereinigt, auf pH ■ 1 angesäuert und das Rohprodukt abgenutscht und aus Tetrahydrofuran/Aether umkristallisiert. .Man erhält N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro 3-benzo[b]thiophencarboxamid vom F. 142-144° (Zers.).

Beispiel 5

0,8 g N-(2-Thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen-3-carboxamid werden in 5 ml Aethanol, 2,5 ml Wasser und 2,5 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 7 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und zieht das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser aufgenommen, abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man nimmt in verdünnter Natronlauge auf und filtriert vom Unlöslichen ab, säuert die wässrige Phase an und filtriert das ausgefallene N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid vom Smp. 142-144° (Zers.) ab.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

In einem Sulfierkolben werden 3 g Magnesiumspäne mit 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und zur Herstellung von Aethylmagnesiumbromid mit 13,5 g Aethylbromid versetzt. Nach Auflösung des Magnesiums tropft man 6,1 g 2-Aminothiophen, gelöst in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran, hinzu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann noch 15 Minuten zum Rückfluss. Dann werden 8 g 2-Acetamidobenzo[b]thiophen-3-carbonsäureester, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zugetropft. Dann erhitzt man 15 Minuten zum Rückfluss, lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, dampft die Reaktionslösung

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im Vakuum ein, versetzt den Eindampfrückstand mit verdünnter Salzsäure und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes N-(2-Thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen-3-carboxamid das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Beispiel 6

11,4 g o-Mercapto-phenylmalonsäure-N-(2-thienyl)-amid werden in 50 ml Dimethylformamid und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf 100° erhitzt. Man lässt abkühlen, versetzt mit 100 ml Wasser, saugt ab und nimmt in 1OO ml Diäthylather auf. Aus den organischen Phasen erhält man nach Waschen, zunächst mit n-Natronlauge, dann mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat, Eindampfen, Chromatographieren und Kristallisieren aus Aether das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-benzo (b)thiophen-carboxamid vom P. 142-144° (zers.)

~Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

Durch eine Lösung von 9,4 g o-Mercaptophenylessigsäure in 56 ml η-Natronlauge wird 8 Stunden unter Rühren ein kräftiger Luftstrom geleitet. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und jeweils wieder zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird der Rückstand 90 Minuten am Hochvakuum bei 50° getrocknet, in 180 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren innerhalb von 3 Minuten mit 7 g Dimethyl-

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sulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren erhitzt auf 110°, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die gebildete Suspension wird mit Aethylacetat extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (18 g) wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Suspension von 4,8 g 50%-igem Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid getropft. Unter leichtem Erwärmen wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung weitergerührt. Danach wird bei 0° langsam die Lösung von 15 g 2-Thienylisocyanat in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann mit Eis und verdünnter Salzsäure versetzt. Das sich dabei abscheidende Produkt wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft . Man erhält das ο,ο'-Bis[α-methoxycarbony1-N-(2-thienyl)-carbamylmethyl]-diphenyldisulfid, das ohne Reinigung eingesetzt werden kann.

20,0 g rohes o,o'-Bis-[a-methoxycarbonyl-N-(2-thienyl)-carbamy!methyl]-diphenyldisulfid werden in 300 ml Aethanol suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 7 g N.atriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit Wasser versetzt, mit Salzsäure bis zur eben kongosauren Reaktion angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Durch Eindampfen erhält man rohes o-Mercapto-phenylmalonsäure-N-(2-thienyHamid, das ohne weitere Reinigung cyclisiert werden kann.

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trocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke» der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

In analoger Weise können Tabletten enthaltend jeweils O₄I g des

N-(2-Pyridyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzoIb]thiophen-carboxamides,

. N-13- (5-Methylisoxazolyl) ] -6-011104-2-0X0-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides und

N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzofb]thiophen-carboxamides oder dessen Natrium-, Zinkoder Morpholinsalzes hergestellt

Beispiel 7

Tabletten enthaltend O, 1 g N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-

benzo[b]thiophencarboxamid 100,00 g

Lactose 50,00 g

Weizenstärke 73,00 g

Kolloidale Kieselsäure 13,00 g

Magnesiumstearat 2,00 g

Talk · 12,00 g

Wasser q.s.

Das N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]-thiophencarboxamid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer

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Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleister und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Machenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

In analoger Weise können Tabletten enthaltend jeweils 0,1 g des

N-(2-Pyridyl)-ö-chlor^-oxo-Z,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides,

N- [ 3- (5-Methylisoxazolyl) ] -6-01*104-2-0X0-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides und

N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamides oder dessen Natrium-, Zinkoder Morpholinsalzes hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

Oxothiaverbindungen der Formel

H ^H

Ph-CH — C — N ^v

c-O

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten l,2«Phenylenrest darstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R^ einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, und R„ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters bedeutet, und ihre Salze mit Basen.

2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Mono- oder Diazaaryl mit 6 Ringgliedern oder Oxa-, Thia-, Oxaza- oder Thiazaaryl mit 5 Ringgliedern darstellt, und R2 für Wasserstoff steht und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen.

3. Verbindungen der Formel I gemMss Anspruch 1, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit Atomnummer bis zu 35 oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, X für Sauerstoff steht, R₁ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit Atomnummer bis 35, Trifluormethyl und/oder Nitro sub-

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stituiertes Pyridyl, Furyi, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, und R- für Wasserstoff steht, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen.

4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ph 1,2-Phenylen darstellt, das gegebenenfalls in 4 bzw. 5 -Stellung durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiert sein kann, X für Sauerstoff steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis 35 substituiertes Pyridyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Isothiazolyl bedeutet, und R_ für Wasserstoff steht, und ihre pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen.

5. N-(2-Thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.

6. N-(2-Pyridyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.

7. N-(2-Thiazolyl)-6-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einer Base.

q_# Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüche 1 bis 7 beanspruchten Verbindungen.

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9 . Verfahren zur Herstelluag von Oxothiaverbindun-

gen der Formel

Ph — CH — C — N '

- 0 - ■ ^R₂ . ■ (I)

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten l,2~Phenylenrestdarstellt, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, und R„ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters bedeutet, und ihrer Salze mit Basen,dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel

Ph —— CH₀

eine Gruppe der Formel -0(-X)-N(R₁)(Rp (Ia) einführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

/V

X = C H (III)

worin R für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und R₂ die Bedeutung von R_ hat, oder worin R und R„ ζια-sammen eine Bildung bilden, oder

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eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R -C(:X)-R^ (IV), worin R^a und R^b unabhängig

OO OO

voneinander für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe stehen, umsetzt und eine als Zwischenprodukt erhältliche Verbindung der Formel

Ph — CH — C — R^a

1 ^u (Ha)

^C - O

mit einem amin der Formel R,-HN-R₂ (V) behandelt, oder dass man eine Verbindung der Formel

^x τ?

Il /^Ri

Ph CH C

R_

worin R₁ für eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, oder ein Salz davon ringschliesst, oder dass man in einer Verbindung der Formel

Ph CH C N

C-H₂ R₂

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worin R eine gegebenenfalls substituierte, hydrolytisch in die Oxogruppe überführbare Iminogruppe darstellt, R

zu Oxo hydrolysiert und-gewünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes-Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt»

10. Verwendung der in den Ansprüche 1 bis 7 beanspruchten Verbindungen als Arzneimittel oder zur Herstellung eines Arzneimittels auf nicht-chemischem Wege.

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