SE445737B - Forfarande for framstellning av n-(2-tienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benso/b/tiofen-3-karboxamid - Google Patents

Description

7905631-3 i z vari RO står för en företrad eller förestrad hydroxlgrupp eller en eventuellt substitucrad amlnogrupp och R2 betecknar väte, eller vari RO och R; tillsammans bildar en bindning, eller b) behandlar en förening med formeln _ 0 04 \l --lC|--Da- 1 LI 1 "o (Ira) , \ / \s/ \O ' vari R: står för en företrad eller förestrad hydroxígrupp, . ü - med aminen med formeln H2N"'\ /E (V7 , eller S c) ringsluter en förening med formeln I ü °=° (vn , vari Ro står för en företrad eller förestrad hydroxigrupp, eller ett salt därav, eller d) i en förening med formeln o H n-v O :- % \_' _/C NH °\s/' I L' I_| (VIII), \_( \s/ \R Z som även kan föreligga i tautomer form och vari RZ betecknar en eventuellt substituerad, hydrolytískt till oxogruppen över- förbar imínogrupp, hydrolyserar RZ till oxo, och eventuellt överför den erhållna fria föreningen till ett salt eller ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt.

I sammanhang med föreliggande beskrivning innehåller med "låg" betecknade organiska grupper och föreningar ända till 7, företrädesvis ända till 4 kolatomer.' Lågalkyl är t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, under det att lågalkenyl är t.ex. allyl eller metallyl, och lågalkínyl t.ex. propargyl.

Lågalkoxí är t.ex. metoxi, ctoxi, n-propoxi, ísopropyl- oxi, n-butyloxi eller isobutyloxi. 40 »u- 7905631-3 3 Halogen är i första hand halogen med ett atomnummer till , dvs Fluor, klor eller brom.

Salter av föreningen med formeln I är i första hand far- maccutiskt användbara salter med baser, framför allt metall- eller ammoniumsalter. Metallsalter är därvid framför allt från metaller av grupperna Ia, Ib, IIa och Ilb i det periodiska systemet avledda metallsalter, såsom alkalimetall- eller jord- alkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, magnesium-, kalcium-, zink- eller kopparsalter. Ammoniumsalter är framför allt salter med sekundära eller tertiära organiska baser, t.ex. morfolin, tiomorfolin, piperídin, pyrrolidin, dímetyl- reps. dietylamin eller trietylamin, i andra hand emellertid även salter med ammoniak. Saltbildningen med föreningar med formeln I sker därvid sannolikt utgående från den tautomera 2-hydroxibensojbjtiofen-formen.

I DE-OS 2 713 584 beskrives bensotiofen-2-on-3-karboxamid- -föreningar med antiinflammatorisk, analgetisk, antitrombotisk och urikosurisk verkan, under vilkas omfång den nya föreningen med formeln (I) och salterna därav faller.

De nya föreningarna visar i överraskande mått speciellt värdefulla farmakologiska egenskaper. I förgrunden av verk- ningsspektrumet står perifera analgetíska verkningar, vilka påvisats såväl på möss medelst fenyl-p-bensokinon-Writhing- test, som även på råtta medelst ättiksyra-Wríthing-test ana- logt med den av Krupp o. medarb., Schweiz. med. Wsch., bd. 105, s. 646 (1975), beskrivna metoden i doser från ca 1 till ca 10 mg/kg per os (p.o.). Dessutom visar föreningarna I anti- inflammatoriska verkningar, vilka påvisats t.ex. medelst kaolin-råttfotödem-test analogt med den av Menassé o. Krupp, Toxicol.Appl. Pharmacol. bd. 29, s. 389 (1974) beskrivna me- toden i doser från ca 10 mg/kg till ca 100 mg/kg p.o. Vidare visar föreningarna I uríkosuriska verkningar, vilka t.ex. på- visats i fenolrött-fällningstest analogt med den av Swingle o. medarb., Arch. int. Pharmacodyn., bd 189, s 129 (1971), beskrivna metoden i doser från ca 30 till ca 100 mg/kg p.o.

Föreningarna I är därför användbara som perifera analgetíka, t.ex. för behandling av smärttillstånd av olika genes eller som antiflogistika, t.ex. för behandling av artritiska in- flammationer, eller för påverkan av traumatiska imflamma- tíons- och svällningstillstand, samt urikosurika, t.ex. för 40 7905631-3 behandling av gikt.

De nya föreningarna visar jämvül antitromboriska verkningar pñvísbara pa kaniner med experimentell lungemboli analogt med av Silver o. medarb., Science, bd. l85, s. l085 (1974), beskriven metodik i doser från ca 0,1 till ca 3 mg/kg p.o. ln vitro hämmar dessa föreningar dessutom påfallande kraftigt prostaglandin-syntet- as-systemet i doser på 0,1-1 pg/ml (metodik: White o. Glassman, Prostaglandíns, vol. 7, nr 2, s. 123 (1974). De kan därför även användas som trombolytíka.

Variant a): En företrad hydroxígrupp RO är företrädesvis genom en even- tuellt substítuerad kolväterest, såsom lågalkyl, t.ex. metyl eller etyl, eller halogenlågalkyl, t.ex. 2,2,2-trikloretyl, och i första hand genom eventuellt snbstituerad, såsom lågalkyl, lågalkoxi, ha- logen och/eller nitro innehållande fenyl, företrad hydroxi, och utgör t.ex. lågalkoxi, t.ex. metoxi eller etoxi, halogenlâgalkoxí, t.ex. 2,Z,2-tríkloretoxi, eller fenyloxi, medan en förestrad hydr- oxigrupp företrädesvis är förestrad genom en stark míneralsyra och i första hand utgör halogen, i synnerhet klor. En substituerad aminogrupp innehåller en eller företrädesvis två eventuellt sub- stituerade kolväterester, såsom lågalkyl och/eller eventuellt, t.ex. såsom ovan angivits, substituerad fenyl som substítuent och utgör t.ex. lågalkylamino, såsom metylamíno eller etylamino, di- lågalkylamino, såsom dímetylamino eller dietylamino, eller fenyl- amíno och företrädesvis dífenylamino, varvid fenylresten eventu- ellt kan vara substituerad, t.ex. med lågalkyl, såsom metyl, låg- alkoxí, t.ex. metoxi, halogen, t.ex. fluor, klor eller brom, och/ eller nitro. En disubstituerad amínogrupp Ro kan emellertid även beteckna en rest med formeln -NH-Q; Ovan anförda reaktion genomföres vanligen í närvaro av ett ba- siskt medel, såsom ett motsvarande oorganiskt eller organiskt medel.

Som oorganíska baser ifrågakommer 1 första hand salt-, i synnerhet alkalimetallsalt-bildande medel, såsom alkalímetallhydríder eller -amider, ävensom alkalimetallorganiska föreningar, såsom motsvaran- de lågalkanolater, vidare motsvarande lågalkyl- eller fenylföreníng- ar, t.ex. natriummetylat, natriumetylat, kalium-tert.-butylat, n-butyllítíum eller fenyllitium. Lämpliga organiska baser är i första hand amíner, såsom tertíära amíner, företrädesvis trílåg- alkylaminer, t.ex. trietylamln, hetcrocykliska tertiära baser,i synnerhet av pyrídíntyp, t.ex. pyridin, eller kvaternära baser, såsom tetralñgalkylammoninm- eller trílagalkyl-fonyllagalkyl-am- s 7905631-3 moniumhydroxider. I närvaro av en bas föreligger ntgüngsmutcria- let med formeln ll i anjonakriv form, dvs i snltform, för omsätt- ning med utgångsmatcrialet med formeln Ill.

Sístnämnda är formeln III motsvarande karbaminsyraestrar, karbaminsyrahalogenider, karbamídcr och isocyanater.

Reaktioncn genomföres i när- eller frånvaro av ett lösnings- eller utspädníngsmedel, och, om så erfordras, under kylning eller upphettníng, t.cx. +1z0°c, i en. sluter kärl atmosfär. inom ett temperaturomrâde från ca -10 till ca och/eller í en íncrtgas-, t.ex. kväve- Variant b: Den stegvisa bildningen av föreningar med formeln I ut- gående från utgángsmateríal med formeln II kan genomföras på så sätt, att en förening med formeln II omsättes med en förening med formeln b _ _ a Ro-C(-X) RO b o förestrad hydroxigrupp, och att en som mellanprodukt erhâllbar (IV) vari R: och R oberoende av varandra betecknar en företrad eller förening med formeln X Ph-cn-É-Râ (Ira) \\\//Å = 0 S behandlas med en amín med formeln HZN E? ( v 3 Företrade eller förestrade hydroxigrupper R: och R: har t.ex. de ovan för motsvarande rest Ro angivna betydelserna och beteck- nar Lex. lågalkoxí, såsom metoxi eller etoxi, vidare eventuellt sub- stítuerad fenyloxí eller halogen, t.ex. klor. Lämpliga föreningar med formeln IV är t.ex. dílàgalkylkarbonater, t.ex. díetyl- eller difenylkarbonat, fosgen eller halogenmyrsyralågalkylestrar, t.ex. klormyrsyraísobutylesterhReaktionen av utgångsmaterialet med for- meln IV genomföres vanligen i närvaro av en bas, såsom en av de ovannämnda, t.ex. en alkalímetallhydrid eller en trilåg- alkylumín. Vanligen isoleras icke en mcllanprodukt med formeln Ila, utan omsättes direkt med aminen med formeln V.

'Jl Z0 Ohm-u 7905631-5 De ovan anförda förfnrundeslcgen genomföres i fran- eller närvaro av ett lösnings- eller utspädningsmedel och, om sa er- fordras, under kylning eller upphettning t.ex. inom ett tempera- turomräde från ca -10 till ca +l20°C, i ett slutet kärl och/C110? i en ínertgas, t.ex.kväveatmosfär.

Utgängsmaterialen är kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt.

Utgångsmaterial med formeln Il kan exempelvis erhållas genom att man omsätter en från en eventuell liksom för Ph angiven sub- stítuerad cyklohexanon avledd en amin 1 närvaro av svavel med en cyanättíksyra- esterfacylerar en erhållen Z-amino-4;5,6,7-"C0f TflhYdW-lbensotí°f°“'3'ka1'" bonsyraester vid aminogruppen, dehydrerar reaktíonsprodukten med svavel och behandlar en erhållen 2-acylamíno-bensotíofen-3- karbonsyraester med natronlut, eller genom att man överför en mot- svarande bensotíofen med butyllítíum till Z-litíumförening, och oxiderar med väteperoxid. _ ' ' Föreningar med formeln III kan exempelvis framställas genom TeHktíOD av föreningar med formlerna Rg-C(=0)Rg (IV) och HZMÜ (V) - Utgängsmaterjalet med formeln (lln) kan framställas i det a1t_man bringar föreningen med formeln (II) att reagera med en förening med formeln Rg-C(=0)-R: (IV), vari R: och Rg oberoende av varandra betecknar en företrad eller förestrad hydroxigrupp.

Ett salt av utgångsmaterialet med formeln VI är t.ex. ett alkalimetallsalt.

Variant c: En grupp RO kan.t.ex. ha 'den ovan angivna betydelsen och be- tecknar t.ex. lågalkoxí, såsom metoxí eller etoxi, halogenlågalk- oxi, t.ex. 2,2,Z-trikloretoxi, eventuellt substituerad fenyloxí, eller halogen, t.ex. klor, och vidare lâgalkylamino, t.ex. metyl- amino, dilågalkylamíno, t.ex. dimetylamino eller dietylamino, fenylamino eller difenylamíno, eller även gruppen med formeln slag Den ovan anförda ringslutningsreaktíonen kan genomföras på i och för sig känt sätt, när så erfordras i närvaro av ett vanli- gen basiskt kondensatíonsmedel, såsom ett salt- t.ex. alkalimetall- salt-bildande medel, bl.a. även ett alkalimetall-lágalkanolat, t.ex. natriummetylat, natriumetylat eller kalium-tert-butylat.

Därvid arbetar man i från- eller närvaro av ett lösnings- eller ntspädningsmedel, när sä erfordras, under kylning eller upphett- ning, t.ex. i ett temperutnromrädv fran ca 0 till ca ISOOF, i ett 7905631-3 incrtgns-, t.ex. kvävuntmosfär. formeln VI kan framställas pä i och för att man l den hensylisku metylengruppen slutet kärl och/eller i en Utgnngsmatcriulcn med sig känt sätt, t.ex. genom av en Förening med formeln y'\ /cH2'RX ° (VII), T n \./ \š_RY vari Rx betecknar gruppen med formeln (Ia) eller gruppen med formeln -C(=O)-RO och Ry betecknar väte eller företrädesvis en merkapto- skyddsgrupp, såsom hydrogenolytiskt avspjälkbar a-fenyllågalkyl, t.ex. bensyl, inför en grupp med formeln O -c(=o)-Nn-'-'\ /'-' (Ia) S i det att man bringar en förening med formeln VII att reagera med ett lämpligt derivat av kolsyra, såsom en motsvarande ester, t.ex. dilågalkylkarbonat, såsom díetylkarbonat, eller difenylkarbonat, dihalogenid, t.ex. fosgen, halogenester, t.ex. halogenmyrsyralág- alkylester, karbamid, vidare isocyanat, vanligtvis i närvaro av ett basiskt medel, såsom en alkalimetallhydrid, -amid eller -låg- alkanolat, eller en organisk bas, t.ex. tríetylamin. En merkapto- skyddsgrupp kan sedan på vanligt sätt avspjälkas t.ex. genom be- handling med katalytiskt aktiverat väte och på så sätt merkapto- gruppen frigöras.

Variant d: I en substituerad imínogruppwRz är en substituent t.ex. en eventuellt substituerad kolväterest, såsom lågalkyl, t.ex. metyl eller etyl, eller fenyl, eller en från en karbonsyra eller från en halvester av kolsyra avledd acylgrupp, t.ex. lågalkanoyl, så- som acetyl, eller hensoyl eller lägalkoxíkarbonyl, såsom metoxi- eller etoxikarbonyl.

Utgångsmaterialet med formeln VIII, som även kan föreligga i tautomer form såsom en motsvarande 2-(H-Rz)-benso[hltiofenföre- ning, vari gruppen -Rz-H betecknar en eventuelltflKm0SUbStítUer8d aminogrupp, överföres genom hydrolys, företrådesvisgmmm behand- ling med vatten i närvaro av ett basiskt eller surt medel, såsom en oorganisk bas, t.ex. en alkalímetallhydroxid, eller en mineral- syra, t.ex. saltsyru eller svavelsyra. till en önskad förening med formeln l. 7905631-3 M,- Reaktlonen genomföros i närvaro eller frånvaro av ett lösnings- ellcr utspädningsmedel, och, om sa erfordras, under kylning eller upphettning, t.cx. 1 ett tompornturomràdo från ca -lO till ca +120°C, i ett slutet kärl och/eller'i en inertgus-, t.ex. kväve- atmosfär.

Utgångsmateríalet med formeln VIII kan framställas på i och för sig känt sätt, genom att man t.cx. omsätter en förening med formeln 0 E-OH / f* vari Rz företrädesvis är en osubstituerad iminogrupp och gruppen -RZ-H därför i första hand betecknar en primär aminogrupp, t.ex. med fosgen eller med en klormyrsyra-lågalkylester, och behandlar en så erhållbar förening med formeln 0 o (x) RZ eventuellt efter införing av en substituent i en väte-innehållande (IX) iminogrupp RZ, t.ex. genom behandling med en lågalkylhalogenid i närvaro av ett en alkalimetallförening-bíldande reagens, med en . II II amin med formeln HZN' S (V) och, eventuellt i ett utgångsmate- rial med formeln VIII, vari RZ betecknar en osubstítuerad imino- grupp, eller i en tautomer därav, vari -RZ-H är en osubstítuerad amínogrupp, substituerar denna imino- resp. aminogrupp, t.ex. ge- nom lågalkylering eller acylering, sistnämnda reaktion t.ex. genom behandling med en lämplig symmetrisk, blandad eller inre anhydrid av en karbonsyra.

Uppfinningen avser även de utföringsformer av förfarandet, vid vilka man utgår från en vid ett godtyckligt förfarandesteg som mellanprodukt erhâllbar förening och genomför återstående förfa- randesteg, eller varvid ett utgångsmaterial bildas under reaktions- betingelserna eller användes i form av ett derivat därav, resp. eventuellt ett salt. fl (1 z 7905-631-3 9 Vid framställningen nv föreningar I enligt föreliggande upp- iinning användes företrädesvis sadanu ulgangsmalerinl, vilka resulterar i de ovan som speciellt värdefulla angivna före- ningarna.

Vid de farmaceutiska preparaten, som innehåller före- ningar med formeln l, rör det sig om preparat för enteral, såsom oral, rektal eller parenteral administrering eller för topisk resp. lokal användning till människa resp. varmblodiga djur, vilka preparat innehåller det farmakologiskt verksamma ämnet I enbart för sig eller tillsammans med ett farmaceutiskt användbart bärarmaterial. Doseringen av det verksamma ämnet är beroende av det varmblodiga djurspecies, av dess ålder och individuella tillstånd, ävensom av applikationssättet.

De farmaceutiska preparaten innehåller från ca 10 till ca 95 %, företrädesvis från ca 20 till ca 90 $ av det verk- samma ämnet. Farmaceutiska preparat enligt uppfinningen är exempelvis sådana preparat i elíxir-, aerosol- eller spray- form eller i dosenhetsform, såsom dragéer, tabletter, kapslar, supposítoricr eller ampuller.

De farmaceutíska preparaten enligt föreliggande uppfinning framställes på i och för sig känt sätt, t.ex. medelst konven- tionella blandnings-, granulerings-, dragéerings-, lösnings- eller lyofilíseringsförfaranden.

Preparat för oral användning kan-t.ex. erhållas genom att det verksamma ämnet blandas med fasta bärarmaterial, en erhållen blandning granuleras eventuellt och blandningen resp. granulatet upparbetas om så önskas eller erfordras efter tillsats av lämpliga hjälpämnen, till tabletter eller dragékärnor. Lämpliga bärarmatc- rial är i synnerhet fyllämnen, såsom socker, t.ex. laktos, sucka- ros, mannitol eller sorbítol, cellulosapreparat och/eller kalcium- fosfat, t.ex. trikalciumfosfat eller kalciumvätefosfat, vidare bindemedel, såsom stärkclseklister under användning av t.ex. majs-, vete-, ris- eller potatisstärkelse, gelatín, dragant, metylcellu- losa, hydroxipropyl-metylcellulosa, natriumkarboximetylcellulosn och/eller polyvinylpyrrolidon, och/eller om så önskas, sprängme- del, såsom ovan anförda stärkelseprodukter, vidare karboxímetyl- stärkelse, tvärhunden polyvinylpyrrolidon, ngar, alginsyra eller ett salt därav, såsom natriumnlginnt. Hjälpmedel är i första hand Flytreglormcdvl och smörjmedol, t.vx. kiselsyrn, talk, stearin- syrn eller salter därav, sasom magnvwium- eller kulciumsicarnt, LFI 4 U 7905631-3 ID och/eller polyetylenglykol. Drngékärnor förses med lämpade, even~ tucllt magsaftresistentn överdrug, varvid man hl.u. använder kon- centrerade sockerlösningar, vilka eventuellt innehnller arabiskt gummi, talk, polyvinylpyrrolídon, polyetylenglykol och/eller ti- lacklösníngar i lämpliga organiska lösningsmedel eller eller, för framställning av magsnft- tandioxid, lösningsmedelshlundningur resistenta överdrag, lösningar av lämpliga ccllulosapreparat, sa- som acetylcellulosaftalat eller hydroxipropylmetylce]lulosaftalat.

Tablett: eller dragéöverdrag kan försättas med färgämnen eller pigment, t.ex. för identifiering eller för kännetecknande av olika doser verksamt ämne.

Ytterligare oralt användbara farmaceutiska preparat är oper- kulatkapslar av gelatin, ävensom mjuka, slutna kapslar av gelatin såsom glycerol eller sorbitol. Operkulat- i form av ett gra- och ett mjukningsmedel, kapslarna kan innehålla det verksamma ämnet nulat, t.ex. i blandning med fyllnadsmedel, såsom laktos, binde- medel, sâsom stärkelse, och/eller glidmedel såsom talk eller mag- nesíumstearat och eventuellt stabilisatorer. I mjuka kapslar är det verksamma ämnet företrädesvis inneslutet eller suspenderat i lämpliga vätskor, såsom feta oljor, paraffínolja eller flytande polyetylenglykoler, varvid jämväl stabilísatorer kan tillsättes.

Som rektalt användbara farmaceutiska preparat ífrågakommer t.ex. suppositorier, vilka framställes av en kombination av det verksamma ämnet I med en supposítoriegrundmassa för vilken lämpar sig t.ex. naturliga eller syntetiska tríglyceríder, paraffínkol- väten, polyetylenglykoler eller högre alkanoler. Vidare kan även gelatín-rektalkapslar användas, vilka består av en kombination av det verksamma ämnet med en grundmassa; som grundmassa-material ifrågakommer t.ex. flytande tríglycerider, polyetylenglykoler el- ler paraffinkolväten.

För parenteral administrering lämpar sig i första hand vat- tenhaltíga lösningar av ett verksamt ämne i vattenlöslig form, t.ex. ett vattenlösligt salt, vidare suspensioner av det verksamma ämnet, såsom motsvarande oljíga ínjektíonssuspensioner, varvid användes lämpliga lipofila lösningsmedel eller vehíklar, såsom feta oljor, t.ex. sesamolja, eller syntetiska fcttsyraestrar, t.ex. etyloleat eller triglycerider, eller vattenhaltign injek- tionssuspensioner, vilka innehåller viskositetshöjnnde ämnen, t.ex. natriumkarhoximetylcellulosn, sorhitnl och/eller dextrnn orh eventuellt stnhilisutorcr. in 40 7905631-3 li Farmaceutiskn preparat för topisk och lokal användning är t.ex. för behandling av hud lotioner och krämer. Vílkfl ïHHUh"110V en flytande eller hnlvfast olja-i-vatten- eller vatten-i-oljn- -emulsion, och salvor (varvid sådana företrädesvis innehnller ett konserveringsmedel); för behandling av ögon ögondroppar, vilka innehaller den aktiva föreningen i vattenhaltig lösning eller oljelösning, och ögonsalvor, vilka företrädesvis framställes i steril form; för behandling av näsa puder, acrosolcr och sprayer (liknande de ovan beskrivna för behandlingen av andningsvägarna), ävensom grovkorniga puder, vilka administreras genom snabb inha- lering i näsborrarna, och näsdroppar, vilka innehåller den aktiva föreningen i vattenhaltig eller oljelösning, eller för lokal be- handling av munnen sugkarameller, vilka innehåller den aktiva fö- reningen I i en i allmänhet av socker och arabiskt gummi eller dragant bildad massa, vilken kan försättas med smakämnen, ävensom pastiller, vilka innehåller det aktiva ämnet i en inert massa, t.ex. av gelatin och glycerol eller socker och arabiskt gummi.

De nya föreningarna kan användas som farmakologiskt verk- samma ämnen, i synnerhet som antiinflammatoriska medel, som anal- getíka, urikosurika, antiallergika och/eller tromolytika, före- trädesvis i form av farmaceutiska preparat. Dagdosen, som i första hand är beroende av den patients resp. varmblodiga djurs tillstànd som skall behandlas och/eller av föreliggande indikationer, utgör för dessa patienter resp. djur på ca 70 kg från ca 300 mg till ca 1 g verksamt ämne.

Följande exempel åskådliggör den ovan beskrivna uppfinningen; de inskränker dock på intet sätt dess omfattning. Temperaturerna anges i grader Celsius. §§gmpgl_L. En suspension av 2,4 g av en S0-procentig natríumhyd- rid-mineralolje-dispersion i 100 ml hexametylfosforsyratriamid försättes under kylning droppvis med en lösning av 7,5 g 2,3-di- hydro-2-oxo-benso[h]tiofen i 50 ml hexametylfosforsyratriamid, varvid temperaturen hålles under 150. Efter omröring 0,5 h vid rumstemperatur tillsättes droppvís under yttre kylning 52 g N-(2-tíenyl)-karbaminsyrafenylester, som lösts i 50 ml hexametyl- fosforsyratriamid. Det hela efteromröres 16 h vid rumstemperatur, varpå reaktionsblandningen hälles på en blandning av 200 ml Z n saltsyra och 1000 ml isvatten. En olja avskiljer sig, som kristal- liserar efter ca 2 h. Den kristallina produkten, som innesluter lösningsmedel, löses i 2 n natronlut och lösningen tvättas fyra 40 7905631-3 12 gånger med otylncetnt. Den organiska fasen tvättas med vatten, de vnttcnhaltiga faserna förenas, surgöros till pH 1, vnrpn rå- produktcn avnutschas och omkristnlliscras ur tctruhydrofurnn/etcr.

Därvid erhålles N-(2-tionyll-2-oxo-2,3-díhydro-3-bcnso[h]tiofvn- karboxamid med smältpunkten 142-1440 (sönderdelning).

Exempel 2. 0,8 g N-(Z-tieny1)-Z-acetamino-benso[h]tíofen-3-karh- oxamid suspenderas i 5 ml etanol, 2,5 ml vatten och 2,5 ml kon- centrerad saltsyra och upphettas 7,5 h under âterflöde. Det hela lämnas stående över en natt vid rumstemperatur och etanolen av- Indunstningsåterstoden upptages upptages i utspädd Den vattenhaltiga drives under förminskat tryck. med vatten, avsuges, eftertvättas med vatten, natronlut och olösligt material avfiltreras. fasen surgöres och avskild N-(2-tienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-ben- so[b]tiofen-karboxamid med smältpunkten 142-1440 (sönderdelning) avfiltreras.

Utgängsmaterialet kan framställas på följande sätt: I en sulfoneringskolv införes 3 g magnesiumspånor i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran och försättes för framställning av etylmagnesiumbromid med 13,5 g ctylbromíd. Sedan magncsiet löst sig tillsättes droppvis 6,1 g 2-aminotiofen löst i 60 ml absolut tetrahydrofuran, varpå omröres 1 h vid rumstemperatur och därpå upphettas ännu 15 min under âterflöde. Sedan tillsättes vid rums- temperatur droppvís 8 g 2-acetamido-benso[b]tíofen-3-karbonsyra- ester löst i 100 ml absolut tetrahydrofuran, varpå upphettas 15 min under återflöde, efteromröres 15 min vid rumstemperatur och reaktíonslösningen indunstas i vakuum. Indunstningsåterstoden försättes med utspädd saltsyra och extraheras två gånger med kloroform. Kloloformcxtrakten förenas, torkas över nuiriumsulfut och indunstas i vakuum till torrhet, varvid erhålles rå N-(2-tie- nyl)-2-acetamino-benso[h]tíofen-3-karboxamid som är användbar utan ytterligare rening.

Exempel 3. 11,4 g o-merkapto-fenylmalonsyra-N-(2-tienyl)-amid upphettas i 50 ml dimetylformamid och 1 ml koncentrerad saltsyra Z h vid 100°. Det hela får kallna, försattes med 100 ml vatten, avsuges och upptages i 100 ml dietyleter. Ur den organiska fasen erhålles efter tvättning, först med 1 n natronlut, därpå med vat- ten, torkning med natriumsulfat, indunstníng, kromatografering och kristallisering ur eter N-(2-tienyll-2-oxo-2,3-benso[h]tiofen- knrboxamid med smältpunkten 142-1440 (söndordolningl.

Utgängsmatorinlct kan exempelvis framställas pa följande sätt: '_11 790-5631-3 fi... (ienoni on lösning :iv 9,4 g o-iiicrkuptt)Pony]-íittiksyra i So ml n-nntronlut lvdcs S h under omröring on kraftig luftström. Reak- tionshlnndningcn indunstas medelst en rotationsindunstnre till torrhet. Aterstodcn försättes tva gånger med S0 ml tolucn och in- dunstns varje gäng äter till torrhet. Därpå torkas återstoden 90 min under högvnkuum vid S00, suspenderas i 180 ml dimetylform- amid och försättos med omröring under förloppet av 3 min med 7 g dimetylsulfat. Reaktionsblandningen upphettas 1 h med omröring till 1100, avkyles därpå och hälles på is. Den bildade suspensio- nen extraheras med etylacetat, de organiska faserna förenas och tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Återstoden (18 g) löses i 200 ml dimetylformamid och sättes dropp- vis till en suspension av 4,8 g 50-procentig natriumhydrid i 200 ml dímetylformamíd. Under lätt uppvärmning omröres tills väteut- vecklingen är slutförd. Därpå tillsättes vid 00 långsamt droppvis en lösning av 15 g Z-tíenylisocyanat i 100 ml dimetylformamid.

Lösningen omröres ännu 24 h vid rumstemperatur och försättes där- på med is och utspädd saltsyra. Den produkt som därvid avskiljes extraheras med etylacetat, tvättas med vatten, torkas över nat- riumsulfat och indunstas, varvid erhålles o,o'-bisfiz-metoxikarbo- nyl-N-(2-tienyl)-karbamylmetyll-difenylsulfud, som kan insättas utan rening. g rå o,o'-bis-[ä&metoxikarbonyl-N-(Z-tienyl)-karbamy1me- tylZ~dífeny1sulfid suspenderas i 300 ml etanol och försättes un- der omröring portíonsvis med 7 g natriumborhydríd. Blandningen omröres 4 h vid rumstemperatur, indunstas, försättes med vatten, surgöres med saltsyra till nätt och jämnt kongosur reaktion och extraheras med etylacetat. Genom indunstníng erhålles rå o-merkap- to-fenylmalonsyra-N-(2-tíenyl)-amid, som kan cykliseras utan yt- terligare rening.

Exempel 4. Till en omrörd suspension av 2,32 g av en natrium- hydrídsuspension (50-procentig i mineralolja) i 60 ml tetrahydro- furan sättes droppvís 7,3 g 2,3-dihydro-2-oxo-bensojhztiofen í 50 ml tetrahydrofuran. Man låter efterröra i 30 minuter, försät- ter med 5 ml pyridin och tillsätter sedan droppvís 7,8 g N-(2- ticnyl)-karbamylklorid i 20 ml tetrahydrofuran, låter eíterröra i 1 timme vid rumstemperatur och 2 timmar vid 600, häller på 750 ml ísvatten, surgör med Zn-saltsyra, avsuger och omkristnlli- serar ur accton/hoxan. Man erhnller N-(3-tienyl)-2,3-dihydrn-2- oxo-henso[h]tiofon-3-karhoxamid med smñltpunktcn 142-1440 (sön- dordolningl. 40 7905631-3 . e L4' E§§mDgl_§. En suspension av 0,5 g nntriumhydridsuspcnsion (50-pro- contig i mincrnloljnl i 100 ml hcxnmvtylfosforsyrntrinmid för- sättos under kylning till 10” droppvis med en lösning av 20,2 g Z,3-dihydro-2-oxo-bcnso[h]-tiofen..Man ldter efterröra i 1 timme vid rumstemperatur och tillsätter sedan droppvis en lösning av 38,2 g N-(2~ticnyl)karbamid i 100 ml hexametylfosforsyratriamid.

Man omrör i 10 timmar vid rumstemperatur och i 22 timmar vid 600, häller på en blandning av 100 ml Zn-saltsyra och 1000 g is, extraherar tre gånger med var gång 250 ml dietyleter, torkar över natriumsulfat och indunstar till torrhet. Återstoden omkristalli- seras ur dietyleter. Man erhåller N-(Z-tienyl)-2,3-dihydro-Z-oxo- bensqjhj-tiofen-3-karboxamid med smältpunkten 142-144° (sönder- delning).

Exempel 6. Till en kyld suspension av 8,7 g 50-procentig natrium- hydridsuspensíon i paraffinolja i 250 ml hexametylfosforsyra-~ triamid sättes droppvís lösningen av 27,5 g 2,3-dihydro-Z-oxo- benso[hZtiofen i 100 ml hexametylfosforsyratriamid. Man låter efterröra i en timme vid rumstemperatur, avkyler på nytt till 0° och tillsätter droppvis 31,3 g N-(2-tienyl)-karbaminsyraetyl- ester, löst i 50 ml hexametylfosforsyratriamid. Man efterrör i timmar vid rumstemperatur och häller på en blandning av 1500 g is och 200 ml Zn-saltsyra. Blandningen urdrages två gånger med var gång 300 ml dietyleter, extraktet tvättas neutralt med vatten och índunstas till torrhet. Det kvarblír N-(2-tíenyl)- 2-oxo-Z,3-dihydro-benso[h]tiofen-3-karboxamid med smältpunkten 142-1440 (sönderdelning).

Exemgel 7. 16,9 g 2,3-dihydro-3-oxo-benso[h]tiofen löses i 200 ml hexametylfosforsyratriamid. Lösningen kyles till 00 och försättes under kväve droppvis med en lösning av 3,2 g butyl- litíum i 20 ml n-hexan. Man låter värma till rumstemperatur och tillsätter portionsvis 31 g N-(2-tienyl)-karbaminsyra~(2,2,2- triklor]-etylester, efterrör i 2 timmar vid 00 och i20timmu vid rumstemperatur, häller på 1000 g is, extraherar tre gånger med var gång 100 ml dietyleter, torkar över natriumsulfat, in- dunstar till torrhet och omkristallíserar ur hexan/dietyleter (125). Erhållen N-(Z-tienyl]-2,3-díhydro-2-oxo-benso[h7tiofen- s-karboxamid smält vid 14z-144° (sönaerdeining).

Exemgel 8. En lösning av 1 g N-(2-tienyl)-2-(formamino-henso- [hftiofen-3-karboxnmid i vardera 5 ml etanol och vntten för- sättes med 3 ml snltsyrn och upphettas i cirka 10 timmar under 40 7905631-3 45 átcrflöde. Efter avlägsnande av alkoholen tvättar mun nsterstoden med vnttcn, upptngcr utspüdd nntriumlut och nvnntschnr. Den vnt- tcnhnltign fasen surgöres och utfnllcr N-(l-ticny1)-2-oxo-2,3- dihydro-hcnso[hjtlofen-3-kurboxumid omkrlstnlliseras ur eter, smältpunkt 142-1440 (sönderdelnlngj.

Utgängsmateríalet låter sig framställas på följande sätt: För framställning av den mctnllorgnniskn föreningen sättes droppvis 10,9 g etylbromid till en blandning av 4 g magnesium- spån och absolut tetrahydrofuran under kylning. Till reaktions- produkten sättes portionsvis en lösning av 9,9 g 2-aminotiofen i absolut tetrahydrofuran och lösningen upphettas kort under återflöde. Sedan tillsättes droppvis 7,5 g 2-formamino-benso- Ähjtiofen-3-karbonsyraetylester, löst i 100 ml absolut tetra- hydrofuran, vid rumstemperatur. Därefter upphettnr man i 15 minuter under återflöde och låter efterröra i l5 minuter vid rumstemperatur. Efter avdestíllering av lösningsmedlet hydroly- seras återstoden med utspädd saltsyra. Därefter extraherar man med små portioner metylenklorid, torkar den organiska fasen ur natriumsulfatet, avdcstillerar lösníngsmedlet och använder er- hållen N-(2-tienyl)-2-formamino-benso[h]tiofen-3-karboxamid direkt till en ytterligare reaktion. §§gmgel_2. 20 g N-(2-tienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benso[h7tiofen- -karboxamid suspenderas i 250 ml aceton och försättes med 66 ml n-natronlut, varpå lösning inträder. Man indunstar till torrhet, omrör indunstningsåterstoden först med toluen och sedan med di- etyleter, avsuger och torkar. Man erhåller natriumsaltet av N-(2-tienyl)-2-oxo-Z,3-dihydro-3-bensozhf-tiofenkarboxamid, smältpunkt <280°.

Exempel 10. 470 mg 2-oxo-2,3-dihydro-3-benso[BYtiofen-karbon- syraetylester (2,ll mM) och 218 mg 2-aminotiofen (2,22 mM) kokas i 5 ml xylen i 5 timmar under återflöde. Efter avkylning utfälles produkten genom tillsats av hexan (3 ml). Efter ytter- ligare spädning med 5 ml eter och omröring erhålles krístallin N-(2-tienyll-Z-oxo-Z,3-dihydro-3-bensolhftiofen-knrboxamid med smältpunkten 142-1440 (sönderdelning) och avsuges.

Exemgel ll. 4,0 g 0-merkaptofenylmalonsyra-fenylester-N-(2- tienyl)-amid suspenderas i 100 ml etanol, försättes med 0,2 ml Sn-natronlut och omrörcs under 2 timmar. Man indunstar till torrhet, upptngor i eter, tvüttnr tvâ gånger med vnttcn, in- dunstar till begynnande kristnllisntion, försätter med pnntnn, 'J1 Z0 40 7905631-3 6 1 nvkylcr till -15” och nvfiltrcrar kristullin N~(2-tienyll-oxo- 2,3-dihydro-3-hensojhjtiofcn-kurboxamid med smältpunkten 141-144°. _ Utgängsmaterinlet kan erhållas genom reaktion av o-merknpto- -feny1malonsyra-N-(2-tienyl)-amid med fenol i bensenhaltig lös- ning i närvaro av cirka ekvimolekulär mängd N,N-dicyk1ohexyl- karbodiimid.

Exempel 12. 30,0 g bis-o-[Iæmætoxikarbonyl)-N-(2-tienyl)-karbamyl- metylj-difenylsulfíd suspendcras i 300 ml etanol och försättes under omröring portionsvis med 7,0 g natriumborhydríd. Bland- ningen omröres i 4 timmar vid rumstemperatur och upphettas sedan ytterligare i 1 timme till återflöde. Sedan indunstas, försättes med vatten, surgöres med saltsyra tills en nätt ochjämnt kongo- sur reaktion och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över natríumsulfat och indunstas. Återstoden löses i eter och lösningen filtreras över kiselgel.

Filtratet indunstas ända till begynnande kristallisation, för- sättes med lika mängd petroleumeter och kristallisatet uppsamlas.

Man erhåller N-(2-tíenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benso[§ftiofen- -karboxamíd med smältpunkten 142-1440.

Utgångsmaterialet kan exempelvis framställas på följande sätt: Genom en lösning av 9,4 g o-merkaptofenylättiksyra i 56 ml n-natronlut ledes i 8 timmar under omröring en kraftig luftström.

Reaktíonsblandningen indunstas på rotatíonsindunstare till torr- het. Återstoden försättes två gånger med 50 ml toluen och in- dunstas vid varje tillfälle åter till torrhet. Därefter torkas återstoden i 90 minuter vid högvakuum vid 500, suspenderas i 180 ml dimetylformamid och försättes under omröring under loppet av 3 minuter med 7 g dimetylsulfat. Reaktionsblandníngen upphettas i 1 timme under omröring till 1100, avkyles sedan och hälles på is. Bildad suspension extraheras med etylacetat, de organiska faserna förenas och tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Återstoden (18 g) löses i Z00 ml dimetylformamid och sättes droppvis till en suspension av 4,8 g S0-procentig natriumhydrid i 200 ml dimetylformamíd. Under lätt uppvärmning vidareröres ända till slutet av väteutvecklingen.

Sedan tillsättes droppvis vid 00 långsamt lösningen av 15 g 2-tienylísocyannt i 100 ml dimetylformamid. Lösningen vidare- röres i 24 timmar vid rumstemperatur och försättes sodnn med is 7905631-3 wfl I och utspädd saltsyra. Därvid avskild his-o-[Én-mctoxikarhonylJ- N-(Z-tienyl)~karhamy1metyLY-dlfcnyldisulfid extraheras med etylacetnt, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Den kan användas utan ytterligare rening.

Exemgel 13. 1 g N-(Z-tíenyl)-2-bensoy1amino-benso[fi]tiofen-3- karboxamíd löses i 10 ml etanol och försattes med 2,5 ml vatten i 3 ml koncentrerad saltsyra och upphettas därefter under åter- flöde. Lösningen indunstas och upptages med utspädd natronlut.

Den filtrerade vattenhaltiga lösningen surgöres och man erhåller på så sätt utfallen N-(2-tienyl)-2-oxo-Z,3-dihydro-benso[§]ï tiofen~3-karboxamid, smältpunkt 142-1440.

Utgångsmaterialet framställes analogt med exempel 2.

Exempel 14- Tabletter innehållande 0,1 g N-(2-tienyl)-2~oxo-2,3- dihydro-3-bensolhjtiofenkarboxamíd framställes på följande sätt: Sammansättníng (för 1000 tabeltter): N-(2-tienyl)-2-oxo-2,3-díhydro~3-benso[b]- tiofenkarboxamíd 100,00 g Laktos 50,00 g Vetestärkelsc 73,00 g Kolloídal kíselsyra 13,00 g Magnesiumstearat 2,00 g Talk 12,00 g Vatten q.s.

N-(2-tienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benso/bjtiofenkarboxamiden blandas med en del av vetestärkelsen, med laktosen och den kollo- idala kiselsyran och blandningen drives genom en sikt. En ytter- ligare del av vetestärkelsen förklistras med femfaldig mängd av vattnet och den ovan anförda pulverblandningen knådas med klist- ret tills en svagt plastisk massa erhållits. Den plastiska massan pressas genom en sikt med ca 3 mm maskvidd varpå torkas och det torra granulatet drives ännu en gång genom en sikt. Därefter till- blandas återstoden av vetestärkelsen, talken och magnesíumsteara- tet och den erhållna blandningen pressas till tabletter.

Claims (5)

7905631-3 m Qntentkrav

1. Analogiförfurnndc för framställning av den nyn, till användning sasom verksamt läkemedelsämne, bestämda föreningen N-(2~tíeny1)-2-oxo-2,3-dihydro-benso/b/tíofen-3-karboxamid med formeln 5 (I), -som även kan föreligga i taunmær 2-hydroxi-benso/b/tíofenform, och salter därav med baser, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) bríngar föreningen med formeln \ fi'_'ï o o\ II ./ \s/ \O ( ) I g-u // \\ som även kan föreligga i tautomer 2-hydroxi-benso/b/-tiofen- form, att reagera med en förening med formeln . O=$-N-o a (III) I vari RO betecknar en företrad eller förestrad hydroxígrupp eller en eventuell substítuerad amínogrupp och RÉ betecknar väte, eller vari Ro och R; tillsammans bildar en bindning, eller b) behandlar en förening med formeln “R , __ a %\ /C Ro I Q g 1\ /U\ /1\ (Ira). \- s \o vari R: betecknar en företrad eller förestrad hydroxigrupp, med amlnen med formeln fi”“'fi (V) , H 'N_' o eller 2 \5/ c) ríngsluter en förening med formeln 7905631-3 ° ' ç=O (VI), vari Ro betecknar en företrad eller förestrad hydroxigrupp, eller ett salt därav, eller d) 1 en förening med formel o u ° ' ' - c-NH-'Å L' _/ \_ _/ \S/ - ¿ |_| i i (VIII). \_/ \S/ \Rz som även kan föreligga i tautomer form och vari RZ betecknar en eventuelltt substituerad, hydrolytískt till oxogruppen över- förbar iminogrupp, hydrolyserar RZ till oxo, och eventuellt överför den erhållna fria föreningen till ett salt eller ett erliållet salt 'till den fria' - föreningen 61161” till ett annat salt. I

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man såsom föreningar med formel III enligt variant a) använder en karbamínsyraester, en karbaminsyrahalogenid eller isocyanatet.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t 'därav, att man genomför reaktionen enligt variant a) respektive b) i närvaro av ett basiskt medel.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man genomför cykliseringen enligt variant c) i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel.

5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln (IIa) bildas genom reak- tion av föreningen med formeln (II) med en förening med formeln R2-C(= o)-R: (IV) och bringar att reagera vidare utan isolering.