NL7905084A - Oxothiaverbindingen, werkwijzen voor de bereiding daar- van, farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten en de toepassing daarvan in farmaceutische preparaten als werkzame verbinding. - Google Patents

Description

* S* ' · -1 - ' - N.O. 27.891

Ciba-Geigy AG, te Bazel, Zwitserland.

Oxothiaverbindingen» werkwijzen Toor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten en de toepassing daarvan in farmaceutische preparaten als werkzame verbinding.

De uitvinding heeft betrekking op oxothiaverbindingen, in het bijzonder 2-oxo-2.3-dihydro-benzo£b]thiofeen-verbindingen met de formule 1, waarin Ph een eventueel gesubstitueerde 1.2-fenyleengroep, X een zuurstof- of zwavelatoom, een via een kool-stofatoom gebonden, eventueel gesubstitueerde heteroaromatische 5 rest en een waterstofatoom voorstellen, op de zouten daarvan met basen, alsmede op werkwijzen voor de bereiding daarvan en voorts op farmaceutische preparaten die verbindingen met de formule 1 of zouten daarvan bevatten, en ook op de toepassing van de verbindingen. 10

De bovengenoemde 2-oxo-2.3-dihydro-benzo[b]thiofeen-verbindingen kunnen ook in tautomere vorm aanwezig zijn, dat wil zeggen als 2-hydroxy-benzo[b]thiofeen-verbindingen. In verband met de onderhavige beschrijving bevatten de organische groepen «met een klein aantal koolstofatomen" en de "kleinmoleculige" ver- 13 bindingen ten hoogste 7 koolstofatomen, bij voorkeur ten hoogste b koolstofatomen.

Sen via een koolstofatoom gebonden, eventueel gesubstitueerde heteroaromatische rest is in het bijzonder een monocy-clische heteroaromatische rest met 5 of 6 'ringeenheden, waarbij 20 ten minste één ringeenheid een heteroatoom is, bijvoorbeeld een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom.

Substituenten van de bovengenoemde heteroaromatische resten R^ en ook van de 1,2-fenyleengroep Ph zijn onder andere alky lgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met 25 een klein aantal koolstofatomen, alkoxycarbonylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, carboxylgroepen, halogeenatomen, tri- 7905084 ' - 2 - .

V- 4 fluorine thylgroepen of nitrogroepen, waarbij twee naburige koolstofatomen, in het bijzonder van een heteroaromatische rest, _____ -ocik.jiop.r.,...in bet Mjz^Gnder een. ag^Qjttasbiscbe rest . . , " ge substitueerde 1,3-butadieen-1Λ-yleengroep gesubstitueerd kan zijn, dat wil zeggen onder aan-condensatie van een aromatische 5 rest en onder vorming van een bicyclische, in het bijzonder benzo-heteroaromatische rest.

Een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen is bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-of tert.butylgroep, terwijl een alkenylgroep met een klein aantal 10 koolstofatomen bijvoorbeeld een allyl- of methallylgroep en een alkynylgroep met een klein aantal koolstofatomen bijvoorbeeld een propargylgroep is.

Een heteroaromatische rest met een heteroatoom is onder andere een monocyclische monoaza-, monooxa- of monothia-aryl- 15 groep* bijvoorbeeld een pyridylgroep zoals de 2-, 3- of 4—pyri-dylgroep, een furylgroep, zoals de 2-furylgroep, eeir thiënylgroejr, zoals de 2-thiënylgroep. Een overeenkomstige rest- met~ twee hete-roatomen is onder andere een uit zes eenheden bestaande monocyclische diazaarylgroep, bijvoorbeeld een pyridazinylgroep, zoals 20 de 3- of pyridazinylgroep, een pyrimidinylgroep, zoals de 2-of ^-pyrimidinylgroep, of een pyrazinylgroep, zoals de 2-pyrazi-nylgroep of een uit' vijf eenheden bestaande monocyclische oxaza-arylgroep of thiaazaarylgroep, zoals een oxazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-oxazolylgroep, een isoxazolylgroep, bijvoorbeeld de 25 3-isoxazolylgroep, een thiazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-thiazo-lylgroep of een isothiazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-isothiazo-lylgroep. Geschikte heteroaromatische resten waarin twee naburige ringkoolstofatomen door 1,3-butadieen-1,4-yleen-groepen zijn gesubstitueerd, dat wil zeggen benzo-heteroaromatische resten, zijn 30 onder andere een bicyclische benzoazaarylgroep, bijvoorbeeld een chinolinylgroep, zoals de chinolinylgroep, of een isochinolinyl- groep, of een bicyclische benzooxaarylgroep of een benzothiaaza-arylgroep, bijvoorbeeld .een benzoxazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-benzoxazolylgroep of een benzthiazolylgroep, bijvoorbeeld 35 de 2-benzthiazolylgroep.

790 5 0 84 -- 3 * a κ

Een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen ia bijvoorbeeld een metboxy-, ethoxy-, n-propyloxy-, isopropyloxy-, n-butyloxy- of isobutyloxygroep·

Halogeen is in de eerste plaats een halogeen met een atoomnummer tot 35, dat wil zeggen een fluor-, chloor- of broom- 5 atoom.

Zouten van verbindingen met de formule 1 zijn in de eerste plaats farmaceutisch geschikte zouten met basen, in het bijzonder metaal- of ammoniumzouten. Baarbij zijn metaalzouten in het bijzonder zouten van metalen van de groepen Ia, Ib, Ila 10 enZIIb van het Periodiek Systeem, zoals alkalimetaal- of aardal-kalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, zink- of koperzouten. Ammoniumzouten zijn vooral zouten met secundaire of tertiaire organische basen, bijvoorbeeld met morfoline, thiomorfoline, piperidine, pyrrolidine, dimethyl- 15 of diithylamine of tristhylamine$ in de tweede plaats echter ook zouten met ammoniak. Baarbij vormen de verbindingen met de formule 1 waarschijnlijk in de tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thiofeen-vorm de zouten.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben waarde- 20 volle farmacologische eigenschappen. De verbindingen volgens de uitvinding hebben een breed werkingsspectrum, waarbij perifere analgetische werkingen op de voorgrond treden, die zowel aan de muis in de fenyl-p-benzochinon-Writhing-proef, als aan de rat in de azijnzuur-frithing-proef analoog aan de proef volgens de door 25

Krupp c.s., Schweiz, med. fsch., deel 105» bladz. 646 (1975) beschreven methode in doses van ongeveer 1-10 mg/kg p.o. kunnen worden aangetoond· Daarnaast hebben zij anti-inflammato.ire werkingen, die bijvoorbeeld in de kaolien-poten-oedeem-proef aan de rat analoog aan de proef volgens de door Henassl en Krupp in 30

Toxicol, Appl. Pharmacol., deel 29i bladz, 3^9 (1974) heschreven methode in doses van ongeveer 10 mg/kg tot ongeveer 100 mg/kg p.o. kunnen worden aangetoond. Voorts hebben zij uricosurische werkingen, die bijvoorbeeld in de fenolrood-uitvalproef analoog aan de proef volgens de door Swingle en medewerkers in Arch. Int. 35

Pharmacodyn., deel 189, bladz. 129 (1971) beschreven methode in 790 5 0 84 ? » / \ \ Λ - k ~ doses van ongeveer 30 - 100 mg/kg p.o. worden aangetoond· Se verbindingen worden derhalve als perifere analgetica, bijvoorbeeld ter behandeling van pijntoestanden van de meest verschillende genese of antiflogistica bijvoorbeeld ter behandeling van arthriti-sche ontstekingen of ter beïnvloeding van traumatische ontste- 3 kings- en zwellingstoestanden alsmede als uricosurica, bijvoorbeeld ter behandeling van jicht gebruikt.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben eveneens antitrombotische werkingen* die bij de konijn in de experimentele longenembolie analoog aan de proef volgens de door Silver en me- 10 dewerkers in Science, deel 183* bladz. 1085 (197*0» beschreven methoden in doses van ongeveer 0,1 tot ongeveer 3 mg/kg p.o. kunnen worden aangetoond. In vitro remmen deze verbindingen daarnaast opvallend sterk het prostaglandine-synthetase-systeem in doses van 0,1-1 ^ug/ml (methode: Vhite en Glassmani, Prosta- 15 glandins, deel 7t nr, 2, bladz. 123 (197*0. Zij kunnen derhalve ook als trombolytica worden gebruikt,

Se uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op de verbindingen met de formule 1 waarin Ph een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy— 20 groepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxycarbonylgroe-pen met een klein aantal koolstofatomen, carboxylgroepen, halo-geenatomen, trifluormethylgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde 1.2-fenyleengroep, X een zuurstofatoom, een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofato- 25 men, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy-carbonylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, carboxylgroepen, halogeenatomen^ trifluormethylgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde, uit zes eenheden bestaande mono- of diazaaryl-of uit vijf eenheden bestaande oxa-, thia-, oxaza- of thiaaza- 30 arylgroep, in het bijzonder een overeenkomstige pyridyl-, pyri-midinyl-, furyl-, thiënyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-of isothiazolylgroep en R^ oen waterstofatoom voorstellen,

Be uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op verbindingen met de formule 1 waarin Ph een eventueel door één 35 of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, bij- 7905084 -7 * " 5 voorbeeld methylgroepen, alkoxygroepeh met een klein aantal koolstof a tomen» bijvoorbeeld methoxygroepen» alkoxycarbonylgroepén met een klein aantal koolstofatomen» bijvoorbeeld methoxycarbo-nylgroepen, carboxylgroepen» halogeenatomen met een atoomnummer tot 35» dat wil zeggen fluor-, chloor- of broomatomen, of tri- 3 fluormethylgroepen gesubstitueerde 1.2-fenyleengroep, X een zuurstofatoom , S^.:.een eventueel door éérr of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methylgroepen, al-koxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methoxygroepen, alkoxycarbonylgroepen met een klein aantal kool- 10 stofatomen, bijvoorbeeld methoxycarbonylgroepen, carboxylgroepen, halogeenatomen met een atoomnummer tot 35, dat wil zeggen fluor-, chloor- of broomatomen, trifluormethylgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde pyridylgroep, bijvoorbeeld de 2- #f ^-pyridyl-groep, een furylgroep, bijvoorbeeld de 2-furylgroep, een thiênyl- 15 groep, bijvoorbeeld de 2-thiënylgroep, een oxazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-oxazolylgroep, een isoxazolylgroep, bijvoorbeeld de 3-isoxazolylgroep, een thiazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-thia-zolylgroep, of een isothiazolylgroep, bijvoorbeeld de 3-isothia-zolylgroep en een waterstofatoom voorstellen· 20

De uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op verbindingen met de formule 1, waarin Bh een 1.2-fenyleengroep, die eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methylgroepen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methoxygroepen, en/of 25 halogeenatomen met een atoomnummer tot 35, bijvoorbeeld fluor-of chlooratomen, gesubstitueerd kan zijn, waarbij deze substitu-enten in de eerste plaats op de plaats 5 en/of 6 van de 2,3-dihydro-benzo[b]-thiofeenring zijn gebonden, X een zuurstofatoom, B^ een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aan- 30 tal koolstofatomen, bijvoorbeeld methylgroepen, gesubstitueerde pyridylgroep, bijvoorbeeld de 2- of ^-pyridylgroep, een furylgroep, bijvoorbeeld de 2-furylgroep, een thiënylgroep, bijvoorbeeld de 2-thiënylgroep, een oxazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-oxazolylgroep, een isoxazolylgroep, bijvoorbeeld de 5-methyl-3- 35 isoxazolylgroep, een thiazolylgroep, bijvoorbeeld de 2-thiazolyl- 7905084 F \ ~ 6 - ' groep of een isothiazolylgroep, bijvoorbeeld de 3-isothiazolyl-groep en B2 een waterstofatoom voorstellen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid.

De verbindingen volgens de uitvinding worden bij voor- 5 keur bereid door in een verbinding met de formule 2 een groep met de formule -C(=X)vN(fi/j)(B2) in te voeren.

Het als uitgangsverbinding gebruikte 2-oxo-2.3-dihydro-benzo[b]thiofeen met de formule 2 kan ook in tautomere vorm aanwezig zijn» dat wil zeggen als 2-hydroxy-benzo[b]thiofeen-verbin- 10 ding,

De invoering van de groep met de formule -C(=X)-N(B^)-(B2) kan direkt of trapsgewijs worden uitgevoerd· Zo kan men deze groep direkt invoeren door omzetting met een verbinding met de formule 3» waarin Bq een veretherde of veresterde hydroxylgroep 15 of een eventueel gesubstitueerde aminogroep voorstelt en B° de betekenis van B2 heeft of waarin Bq en B° samen een binding vormen.

Een veretherde hydroxylgroep Bq is bij voorkeur een door een. eventueel gesubstitueerd^ koolwaterstofrest* zoals een 20 alkylgroep met een klein-aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld een methylgroep of een ethylgroepf of een halogeenalkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, bijvoorbeeld een 2.2.2- trichloorethylgroep, en in de eerste plaats een door een eventueel gesubstitueerde, zoals een alkylgroep met een klein 25 aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een halogeenatoom en/of een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep/veretherde hydroxylgroep en is bijvoorbeeld een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, zoals een meth-oxygroep of een ethoxygroep, een halogeenalkoxygroep met een 30 klein aantal koolstofatomen in de alkpxyrest, bijvoorbeeld een 2.2.2- trichloorethoxygroep of een fenyloxygroep, terwijl een ver esterde hydroxylgroep bij voorkeur een door een sterk mineraal zuur veresterde hydroxylgroep is/enXde eerste plaats een halogeenatoom, in het bijzonder een chlooratooi^Ü^en gesubstitueerde 35 aminogroep bevat als substituent één en bij voorkeur twee eventu- 7905084 φτ k -7 ~ eel gesubstitueerde koolwaterstofresten, zoals alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen en/of een eventueel, bijvoorbeeld zoals in het bovengenoemde is aangegeven, gesubstitueerde fenyl-groep en is bijvoorbeeld een alkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, zoals een methylaminogroep of een 5 ethylaainogroep, een dialkylaminógroep met een klein aantal kool» stofatomen in de alkylresten, zoals een dimethylaminogroep of een diêthylaminogroep, of een fenylaminogroep en bij voorkeur een di-fenylaminogroep, waarbij de fenylrest eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, zoals methyl- 10 groepen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methoxygroepen, halogeenatomen, bijvoorbeeld fluor-, chloor- of broomatomen en/of nitrogroepen gesubstitueerd kan zijn.

Een tweevoudig gesubstitueerde aminogroep Bq kan echter ook zijn vervangen door een groep met de formule -NO^KR^. 15

De bovengenoemde omzetting wordt zoals gebruikelijk bij aanwezigheid van een basische verbinding zoals een geschikte anorganische of organische basische verbinding uitgevoerd. Als anorganische basische verbindingen komen in de eerste plaats zouten vormende, in het bijzonder alkalimetaalzouten vormende verbin- 20 dingen zoals alkalimetaalhydriden of -amiden, alsmëde alkalime-taal-organische verbindingen zoals daarvoor geschikte alkanolaten van kleinmoleculige alkanolen, voorts geschikte alkylverbindin-gen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten of fe-nylverbindingen, bijvoorbeeld natriummethylaat» natriumethylaat, 25 kalium-tert.butylaat, n-butyllithium of fenyllithium in aanmerking. Geschikte organische basen zijn in de eerste plaats aminen zoals tertiaire aminen, bij voorkeur trialkylaminen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, bijvoorbeeld triethyl-amine, heterocyclische tertiaire basen, in het bijzonder van het 30 pyridine-type, bijvoorbeeld pyridine, of quaternaire basen zoals tetraalkylammoniumhydroxiden met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten of trialkyl-fenylalkyl-ammoniumhydroxiden met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten. Bij aanwezigheid van de base reageert de uitgangsverbinding met de formule 2 35 in anionische vorm, dat wil zeggen in zoutvorm met de uitgangs- 7905084 8 _ ' verbinding met de formule 3.

Se laatstgenoemde verbindingen zijn carbaminezuures-ters, carbaminezuurhalogeniden, urea en isocyanaten die in overeenstemming /met^e formule 3 alsmede de overeenkomstige zwavel-verbindingen. 5

De omzetting wordt al dan niet bij aanwezigheid van een oplosmiddel of verdunningsmiddel en indien vereist onder koelen of verwarmen, bijvoorbeeld in een temperatuurgebied van ongeveer -10°C tot ongeveer +120°Cjin een gesloten reactievat en/of onder de atmosfeer van een indifferent gas, bijvoorbeeld stik- 10 stof uitgevoerd·

De trapsgewijze invoering van een groep met de formule -C-(=X)-N(B,j )(82) in een uitgangsverbinding met de formule 2 kan worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule B^-C(=X)-Ba, waarin Ba en B^ onafhanke- 15 0000 lijk van elkaar een veretherde of veresterde hydroxylgroep voorstellen^ om te zetten en de als tussenprodukt verkregen verbinding met de formule k met een amine met de formule B^-Hïl·^ te behandelen· & 1)

Veretherde of veresterde hydroxylgroepen Bq en Bq heb- 20 ben bijvoorbeeld de in het bovengenoemde voor de groep Bq aangegeven betekenissen en zijn bijvoorbeeld alkóxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, zoals methoxygroepen of ethoxygroe-pen, voorts eventueel gesubstitueerde fenyloxygroepen of halo-geenatomen, bijvoorbeeld chlooratomen. Geschikte verbindingen met 25 de formule R -C(=S)-B_ zijn bijvoorbeeld dialkylearbonaten met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, bijvoorbeeld diethylcarbonaat of difenylcarbonaat, fosgeen of alkylesters met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest van halogeenmie-rezuur, bijvoorbeeld de isobutylester van chloormierezuur, alsmede 30 de overeenkomstige zwavelverbindingen. De omzetting van de uitgangsverbinding met de formule k met een verbinding met de formu-le Bq-C(=X)-B0 wordt zoals gebruikelijk bij aanwezigheid van een base zoals één van de bovengenoemde basen, bijvoorbeeld een al-kalimetaalhydride of een trialkylamine met een klein aantal kool- 35 stofatomen in de alkylrest uitgevoerd· In het algemeen wordt als 7905084 - 9 tussenprodukt een verbinding met de formule k verkregen, die niet wordt geïsoleerd, maar direkt met het amine met de formule wordt omgezet.

De bovengenoemde reactietrappen worden al dan niet bij aanwezigheid van een oplosmiddel of verdunningsmiddel en, indien 5 vereist, onder koelen of verwarmen, bijvoorbeeld in een tempera-tuurgebied van ongeveer -10°C tot ongeveer 120°C, in een gesloten reactievat al dan niet onder een indifferent gas, bijvoorbeeld onder stikstof, uitgevoerd.

De uitgangsverbindingen zijn bekend of kunnen op op 10 zichzelf bekende wijze worden bereid.

De uitgangsverbindingen met de formule 2 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door een van een eventueel zoals voor de groep Ph aangegeven wijze gesubstitueerd cyclohexanon afgeleid enamine met een cyaanazijnzuurester om te zetten, de verkre- 15 gen 2-amino-A-.5.6.7-tetrahydrobenzothiofeen-3-carbonzuurester aan de aminogroep te acyleren, het omzettingsprodukt met zwavel te dehydrogeneren en de verkregen 2-acylaminobenzothiofeen-3-carbon-zuurester met natronloog te behandelen, of door een overeenkomstig benzothiofeen met butyllithium in de 2-lithiumverbinding om 20 te zetten en met waterstofperoxide te oxyderen. Een in het bijzonder voor de bereiding van door één of meer halogeenatomen gesubstitueerde verbindingen met de formule 2 geschikte werkwijze is een overeenkomstige benzothiofeen-2-carbonzuurester met hydrazine in het zuurhydrazide om te zetten, het verkregen zuurhydra- 25 zide met salpeterig zuur in het azide om te zetten, het verkregen azide tot het isocyanaat om te leggen, het isocyanaat door alco-holyse in het urethan om te zetten, het urethan tot het carbami-nezuur te hydrolyseren, het carbaminezuur te decarboxyleren en het verkregen 2-iminobenzothiofeen te hydrolyseren. 30

De verbindingen met de formule 3 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van verbindingen met de formules Bh-C(=X)-B* en ÏL-NH-B-.

O 0 12

De verbindingen volgens de uitvinding worden eveneens bijzonder doelmatig verkregen door een verbinding met de formule 35 5 waarin B^ een veretherde of veresterde hydroxylgroep of een 790 5 0 84 “ 10- . ¢- % eventueel gesubstitueerde aminogroep voorstelt of een zout daarvan aan een ring sluiting te onderwerpen.

Een zout van de uitgangsvertihding met de formule 5 is bijvoorbeeld een alkalimetaalzout.

«

Een groep BQkan bijvoorbeeld de in het bovengenoemde 5 aangegeven betekenis hebben en is bijvoorbeeld een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, zoals een methoxygroep of een ethoxygroep, een halogeenalkoxygroep met een klein aantal kool-stofatomen, bijvoorbeeld een 2.2.2-trichloorethoxygroep, eventueel een gesubstitueerde fenyloxygroep, of een halogeenatoom, bij- 10 voorbeeld een chlooratoom, voorts een alkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld een methylaminogroep, een dialkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, bijvoorbeeld een dipethylaminogroep of een diethyl-aminogroep, een fenylaminogroep of een difenylaminogroep, of een 15 groep met de formule -E) (Bg) ·

De bovengenoemde reactie van de ringsluiting kan op op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd, indien vereist, bij aanwezigheid van een gebruikelijk basisch condensatiemiddel, zoals een zout vormende verbinding, bijvoorbeeld een alkalimetaal- 20 zout vormende verbinding, onder andere ook een alkalimetaalalka-nolaat van een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld natriummethylaat, natriumethylaat of kalium-tert.buty-laat, worden uitgevoerd. De reactie van de ringsluiting wordt al 'dan niet bij aanwezigheid van een oplosmiddel of verdunningsmid- 25 del, indien vereist* onder koelen of verwarmen, bijvoorbeeld in een temperatuurgebied van ongeveer 0°S. tot ongeveer 150°C, in een gesloten reactievat al dan niet onder de atmosfeer van een indifferent gas, bijvoorbeeld stikstof, uitgevoerd.

De uitgangsverbindingen met de formule 5 kunnen op op 30 zichzelf bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld door in de aan de benzylrest gebonden methyleengroep van een verbinding met de-formule fi -STPh-CHg-B^ waarin Βχ een groep met de formule -CisX^ïKB^KB^ of een groep met de formule -C(=0)-Rq en By een waterstofatoom of bij voorkeur een mercapto-maskerende groep, zo- 35 als een hydrogenolytisch afsplitsbare a-fenylalkylgroep met een 790 5 0 84 - 11 klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, bijvoorbeeld een benzylgroep, voorstellen* een groep met de formule -C(=X)-N(R^) (B2) in te voeren door een verbinding met de formule R^-S-Ph-CH^-Βχ met een geschikt derivaat van koolzuur of thiokoolzuur* zoals een gesehikte ester daarvan* bijvoorbeeld een dialkylcarbonaat 5 met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten* zoals di-ethylcarbonaat of difenylcarbonaat* een dihalogenide, bijvoorbeeld fosgeen of thiofosgeen» een halogeenester* bijvoorbeeld een alkyl-ester met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest van een halogeenmierezuur* ureum of thioureum* voorts een isocyanaat of 10 een isothiocyanaat» gewoonlijk bij aanwezigheid van een basische verbinding* zoals een alkalimetaalhydride* -amide of -alkanolaat van een alkanol met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest of van een organische base» bijvoorbeeld triethylamine* om te zetten. Een mercaptogroep maskerende groep kan vervolgens op 15 gebruikelijke wijze bijvoorbeeld door behandelen met katalytisch geactiveerde waterstof* worden afgesplitst* waardoor de mercaptogroep wordt vrijgemaakt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens bijzonder doelmatig worden verkregen door in een verbinding met 20 de formule 6* waarin Bz een eventueel gesubstitueerde* hydroly- tisch in de oxogroep om te zetten iminogroep voorstelt* de groep R tot een oxogroep te hydrolyseren. z

In een gesubstitueerde iminogroep is een substituent bijvoorbeeld een eventueel gesubstitueerde koolwaterstofrest* 25 zoals een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen* bijvoorbeeld een methylgroep of een ethylgroep,of een fenylgroep of een van een carbonzuur of een half-ester van koolzuur afgeleide acyl-groep* bijvoorbeeld een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen, zoals een acetylgroep,of een benzoylgroep of een al- 30 koxycarbonylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de al-koxyrest, zoals een methoxy- of ethoxycarbonylgroep.

De uitgangsverbinding met de formule 6* die ook in de tautomere vorm van een overeenkomstige 2-(H-B )-benzo[b]thiofeen- z verbinding aanwezig kan zijn* waarin de groep -B -H een·eventu- 35 z eel enkelvoudig gesubstitueerde aminogroep voorstelt, wordt door 7905084 r % _ ’ -12 - hydrolyse, bij voorkeur door behandelen met water bij aanwezigheid van een basische of zure verbinding, zoals een anorganische base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxide, of een mineraal zuur, bijvoorbeeld zoutzuur of zwavelzuur, in de gewenste verbinding met de forpule 1 omgezet. 5

De omzetting wordt al dan niet bij aanwezigheid van een oplosmiddel of verdunningsmiddel en indien vereist onder koelen of verwarmen, bijvoorbeeld in een temperatuurgebied van ongeveer -10°C tot ongeveer +120°C, in een gesloten reactievat al dan niet onder de atmosfeer van een indifferent gas, bijvoorbeeld 10 stikstof, uitgevoerd.

De uitgangsverbinding met de formule 6 kan op op zichzelf bekende wijze worden bereid door bijvoorbeeld een verbinding met de formule 7 waarin B een ongesubstitueerde iminogroep voor-

Z

stelt en de groep -Bz-H derhalve in de eerste plaats een primaire 15 aminogroep voorstelt, bijvoorbeeld met fosgeen of een alkylester met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest van chloor-mierezuur om te zetten en de verkregen verbinding met de formule 8 eventueel na invoeren van een substituent in een waterstof bevattende iminogroep Bz, bijvoorbeeld door behandelen met een al- 20 kylhalogenide met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest bij aanwezigheid van een reagens, dat een alkalimetaalverbin- ding vormt, met een amine met de formule B^HN-B te behandelen ' I z en indien gewenst in de verkregen verbinding met de formule 6 waarin Bz een ongesubstitueerde iminogroep voorstelt of in een 25 tautomere vorm daarvan waarin de groep -Hz-H een ongesubstitueerde aminogroep voorstelt, deze iminogroep of aminogroep bijvoorbeeld door een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of /in te voeren een acylgroep/ hetllaatstgenoemde bijvoorbeeld door behandelen met een geschikt symmetrisch, gemengd of inwendig anhydride van 30 een carbonzuur, te substitueren.

De uitvinding heeft ook betrekking op uitvoeringsvormen van de werkwijze waarbij men van een volgens een willekeurige reactietrap als tussenprodukt verkregen verbinding uitgaat en de ontbrekende reactietrappen uitvoert of waarbij een uitgangsver- 35 binding onder de reactie-omstandigheden wordt gevormd of waarbij 7905084 * % 13 een uitgangsverbinding in de vorm ran een derivaat daarvan* eventueel een zout* wordt gebruikt.

Volgens de werkwijze van de uitvinding worden bij voorkeur uitgangsverbindingen gebruikt die de verbindingen opleveren die in het bovengenoemde als bijzonder waardevol gelden. 5

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die verbindingen met de formule 1 bevatten» alsmede op de toepassing van deze verbindingen* bij voorkeur in de vorm van farmaceutische preparaten. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn in het bijzonder farmaceutische pre- 10 paraten voor de enterale , zoals orale * rectale of parenterale» toediening of voor de topische of lokale toepassing bij^warmbfoe-dige dieren* die de farmacologisch werkzame verbinding al dan niet gecombineerd met een farmaceutisch geschikte drager bevatten. De dosering van de werkzame verbinding is afhankelijk van de species* 15 mens of de ouderdom en de individuele toestand van het/warmbloedige dier* alsmede van de toepassingswijze.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten ongeveer 10 gew.$ tot ongeveer 95 gew.$ werkzame verbinding, bij voorkeur ongeveer 20 gew.# tot ongeveer 90 gewFar- 20 maceutische preparaten volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld farmaceutische preparaten in de vorm van elixers, aerosolen of "spray'’-preparaten of in de vorm van dosiseenheden* zoals dragees, tabletten» capsules, suppositoriën of ampullen.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding wor- 25 den op op zichzelf bekende wijze bereid, bijvoorbeeld volgens conventionele meng_, granuleer-, drageer-, oplos- of lyofiliserings-werkwijzen.

Preparaten voor de orale toepassing kan men bijvoorbeeld verkrijgen door de werkzame verbinding met vaste dragers te 30 combineren, het verkregen mengsel eventueel te granuleren en het verkregen mengsel of het granulaat indien gewenst of indien vereist na toevoeging van geschikte hulpstoffen, tot tabletten of drageee-kernen te verwerken. Geschikte dragers zijn in het bijzonder vulstoffen, zoals suikers, bijvoorbeeld lactose, saccha- 35 rose, mannitol of sorbitol, cellulosepreparaten en/of calciumfos- 7905084 x . /- - 1V- faten, bijvoorbeeld tricalciumfosfaat of calciumwaterstoffosfaat, voorts bindmiddelen, zoals zetmeelstijfsel onder toepassing bijvoorbeeld van maïs-, tarwe-, rijst- of aardappelzetmeel, gelatine, tragant, methyleellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose en/of polyvinylpyrrolidon en/of, indien ' 5 gewenst, breekmiddelen, zoals de bovengenoemde soorten zetmeel, voorts carboxymethylzetmeel, dwars verknoopt polyvinylpyrrolidon, agar, alginezuur of een zout daarvan zoals natriumalginaat. Hulpmiddelen zijn in de eerste plaats het vloeien regulerende middelen en smeermiddelen, bijvoorbeeld kiezelzuur, talk, stearinezuur 10 of zouten daarvan zoals magnesium- of calciumstearaat, en/of po-lyethyleenglycol. Dragee-kernen worden van geschikte bekledingen voorzien die eventueel tegen maag.sap bestand zijn, waarbij men onder andere geconcentreerde suikeroplossingen, die eventueel ara-bische gom, talk, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol en/of 15 titaandioxide bevatten, lakoplossingen in geschikte organische oplosmiddelen of mengsels van oplosmiddelen of, ter verkrijging van bekledingen die tegen maagsap bestand zijn, oplossingen van geschikte cellulosepreparaten, zoals acetylcelluloseftalaat of hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, gebruikt. Aan de tabletten 20 of aan de dragee-bekledingen kunnen kleurstoffen of pigmenten worden toegevoegd, bijvoorbeeld ter identificatie of ter karakterisering van verschillende doses van de werkzame verbindingen.

Andere oraal toe te dienen farmaceutische preparaten zijn steekeapsules van gelatine, alsmede zachte, gesloten capsu- 25 les van gelatine en een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol.

De steekeapsules kunnen de werkzame verbinding in de vorm van een granulaat, bijvoorbeeld gemengd met vulstoffen, zoals lactose, bindmiddelen, zoals zetmelen, en/of glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat, en eventueel stabilisatoren bevatten. In zach- 30 te capsules is de werkzame verbinding bij voorkeur in geschikte vloeistoffen zoals vette oliën, paraffineolie of vloeibare poly-ethyleenglycolen opgelost of gesuspendeerd, waarbij eveneens stabilisatoren kunnen worden toegevoegd.

Als rectaal toe te dienen farmaceutische preparaten ko- 35 men bijvoorbeeld suppositoriën in aamerking die uit een combinatie 790 5 0 84 ' ' 15 t ran de werkzame verbinding met een voor suppositoriën bestemde basismassa bestaan. Daarvoor zijn bijvoorbeeld natuurlijke of synthetische triglyceriden» paraffinekoolwaterstoffen, polyethy-leenglycolen of hogere alkanolen geschikt. Voorts kunnen ook ge-latine-ïêapsufes worden gebruikt* die uit een combinatie van de 5 werkzame verbinding met een basismassa bestaan; als basismassa komen bijvoorbeeld vloeibare triglyceriden, polyethyleenglycolen of paraffinekoolwaterstoffen in aanmerking.

Voor de parenterale toediening zijn in de eerste plaats oplossingen in water van een werkzame verbinding in in wa- 10 ter oplosbare vorm* bijvoorbeeld in de vorm van een in water oplosbaar zout* geschikt* voorts suspensies van de werkzame verbinding* zoals olie bevattende suspensies voor het injekteren, waarbij men geschikte lypofiele oplosmiddelen of als dragers te gebruiken oplosmiddelen zoals vette oliën* bijvoorbeeld sesamolie* 15 of synthetische vetzuuresters, bijvoorbeeld ethyloleaat of triglyceriden* gebruikt, of water bevattende suspensies voor het in-jekteren* die de viscositeit vergrotende stoffen* bijvoorbeeld natriumcarboxymethylcellulose* sorbitol en/of dextran en eventueel stabilisatoren bevatten. 20

Farmaceutische preparaten voor topische of lokale toepassing zijn bijvoorbeeld lotions en crèmes voor de behandeling van de huid, die een vloeibare of gedeeltelijk vaste olie-in-water-emulsie of water-in-olie-emulsie bevatten en zalven (waarbij de zalven bij voorkeur een conserveringsmiddel bevatten), oog- 25 druppels voor de behandeling van ogen, die de actieve verbinding opgelost in water of een olie bevatten en oogzalven die bij voorkeur in steriele vorm worden bereid, ter behandeling van de neus poeders* aerosolen en spray's (soortgelijk aan de bovengenoemde preparaten ter behandeling van de ademwegen), alsmede grove poe- 30 ders die door snel inhaleren door de neusgaten worden toegediend en neusdruppels die de actieve verbinding opgelost in water of in een olie bevatten of voor de lokale behandeling van de mond zuig-bonbons die de actieve verbinding in een in het algemeen uit suiker en arabische gom of tragant verkregen massa bevatten* waaraan 35 smaakstoffen kunnen zijn toegevoegd, alsmede pastilles die de ac- 790 5 0 84 . :. . ; tieve verbinding in een., indifferente massabevatten» bijvoorbeeld van gelatine en glycerol of suiker en arabische gom.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van de nieuve verbindingen als farmacologisch werkzame verbindingen» in het bijzonder als anti-inflammatorica» analgetics» 5 uricosurica» anti-allergica en/of trombolytica» bij voorkeur in de vorm van farmaceutische preparaten· De dagelijkse dosis» die in de eerste plaats van de toestand van het te behandelen orga- mens of nisme en/of van de indicatie afhankelijk is» is voor een/warm- bloedig dier met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg ongeveer 10 300 mg tot ongeveer 1 g,

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.

Voorbeeld I.

Aan een suspensie van 3 g 6-chloor-2.3-dihydro-2-oxo-benao[b]thiofeen en 3*85 g N-(2-thiazolyl)-carbaminezuurfenyles- 15 ter in 30 ml hexamethylfosforzuurtriamide werden bij 10°0 olie-vrij gemaakt natriumhydride» verkregen door olievrij maken van 0,82 g van een 50-gew.procents suspensie in minerale olie, toegevoegd . Na enige minuten werd het koelbad verwijderd, waarna het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Het ge- 20 roerde mengsel werd aan een mengsel van 1 liter ijswater en 20 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, het verkregen neerslag werd door afzuigen afgefiltreerd en achtereenvolgens met ijswater, di-ethylether en hexaan gewassen, in 50 ml aceton opgenomen, onder terugvloeikoeling gekookt, waarna men het mengsel liet afkoelen. 25

Vervolgens werd het mengsel met 100 ml diëthylether verdund, enige tijd in een ijsbad gekoeld en door afzuigen afgefiltreerd. Men verkreeg het N-(2-thiazolyl)-6-chloor-2-oxo-2.3-dihydro-benzo- [b]thiofeen-3-carboxamide met een smeltpunt van 276 - 2δ9°0.

Voorbeeld II. - 30

Aan een suspensie van 3 g 6-chloor-2.3~dihydro-2-oxo-benzo[b]thiofeen en 3»75 g N-[3-(5-methylisoxazolyl)]-carbamine-zuurfenylester in 30 ml hexamethylfosforzuurtriamide·werd bij 10°C olie-vrij gemaakt natriumhydride, verkregen door olie-vrij-maken van 0,82 g van een 50-gew.procents suspensie in minerale 35 olie, toegevoegd. Na enige minuten werd het koelbad verwijderd, 790 5 0 84 . ,- waarna het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Het geroerde mengsel werd aan een mengsel ran 1 liter ijswater en 20 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, waarna het verkregen neerslag door afzuigen werd afgefiltreerd. Het afgefiltreerde produkt werd achtereenvolgens met ijswater, diëthylether en hex- 5 aan gewassen, in 50 ml aceton opgenoaen, onder terugvloeikoeling gekookt, waarna men het mengsel liet afkoelen. Het mengsel werd aet 100 ml diëthylether verdund, enige tijd in een ijsbad gekoeld, waarna het verkregen neerslag door afzuigen werd afgefiltreerd.

Men verkreeg het N-[3-(5-methylisoxazolyl)]-6-chloor-2-oxo-2.3- 10 dihydrobenzo[b]thiofeen-3-carboxamide met een smeltpunt van 220 -222°C.

Voorbeeld III.

Aan een suspensie van 3 g 6-chloor-2.3-dihydro-2-oxo-benzofbjthiofeen en 3,75 g N-(2-pyridyl)-carbaminezuurfenylester 15 in 30 ml hexamethylfosforzuurtriamide werd bij 10°C olie-vrij gemaakt natriumhydride, verkregen door olie-vrijmaken van 0,82 g van 50-gew.procents suspensie in minerale olie, toegevoegd. Na enige minuten werd het&oelbad verwijderd, waarna het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Het geroerde mengsel werd 20 aan een mengsel van 1 liter ijswater en 30 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, waarna het verkregen neerslag door afzuigen werd afgefiltreerd. Het afgefiltreerde produkt werd in 50 ml water gesuspendeerd, aan de suspensie werden 15 ml 1 N natronloog toegevoegd, waarna het mengsel uren werd geroerd. Het neerslag werd 25 vervolgens door afzuigen afgefiltreerd, met water gewassen en droog gezogen. Het onzuivere produkt was door oplossen in aceton, behandelen van de oplossing met actieve kool en indampen van het filtraat, waarbij kristallisatie plaatsvond, te zuiveren. Men verkreeg het N-(2-pyridyl)-6-chloor-2.3-dihydro-2-oxo-benzo[b]- 30 thiofeen-3-carboxamide in de vorm van het natriumzout met een· smeltpunt van hoger dan 300°C.

Voorbeeld IV.

Aan een suspensie van 2,4 g van een 50-gew.procents dispersie van natriumhydride in minerale olie in 100 ml hexa- 35 methylfosforzuurtriamide werd onder koelen druppelsgewijs een op- 790 5 0 84 ·' „ lossing van 7*5 g 2.3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiofeen in 50 »1 hexamethylfosforzuurtriamide toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden. Na een half uur roeren bij kamertemperatuur werden aan het mengsel onder koelen van buiten druppelsgewijs 52 g N-(2-thiënyl)-carbaminezuurfenylester, opgeiest-in 5 50 ml hexamethylfosforzuurtriamide toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 16 uren geroerd en daarna aan een mengsel van 200 ml 2 N zoutzuur en 1000 ml ijswater toegevoegd. Er scheidde zich een olie af, die na ongeveer 2 uren kristalliseerde. Het kristallijne produkt, dat daarin ingesloten een hoeveelheid van 10 het oplosmiddel bevatte, werd in 2 N natronloog opgelost, waarna de oplossing vier keren met ethyïacetaat werd gewassen. De organische fase werd met water gewassen, de waterbevattende fasen werden samengevoegd, door aanzuren op pH 1 gebracht en het onzuivere produkt werd door afzuigen afgefiltreerd en uit een mengsel 15 van tetrahydrofuran en ether herkristalliseerd. Men verkreeg N-(2-thiënyl)-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo[b]thiofeencarboxamide met een smeltpunt onder ontleding van 1^2 -·lMf°C.

Voorbeeld V.

0,8 g N-(2-thiënyl)-2-aceetamino-benzo[b]thiofeen-3- 20 carboxamide werden in 5 ml ethanol, 2,5 ml water en· 2,5 ml geconcentreerd zoutzuur gesuspendeerd en 7*5 uren onder terugvloeikoe— ling gekookt. Het reactiemengsel liet men vervolgens bij kamertemperatuur tot de volgende dag staan, waarna heir methanol onderverminderde druk werd verdampt. De indamprest werd in water op- 25 genomen, door afzuigen afgefiltreerd en met water gewassen. Het produkt werd in verdunde natronloog opgenomen en het onoplosbare gedeelte werd afgefiltreerd. De waterbevattende fase werd aangezuurd en het neergeslagen N-(2-thiënyl)-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo[b]thiofeen-carboxamide met een smeltpunt onder ontleding 30 van ιΑ·2· - ^kk0C werd afgefiltreerd.

Het uitgangsmateriaal kan op de volgende wijze worden bereid:

In een sulfeerkolf werden 3 g magnesiumspaanders en 30 ml watervrij tetrahydrofuran gebracht, waarna 1 daaraan ter be- 35 reiding van ethylmagnesiumbromide 13,5 g ethylbromide werden toe- 790 50 84 gevoegd. Na oplossen van het magnesium werden druppelsgewijs 6,1 g 2-aminothiofeen, opgelost in 60 ml absoluut tetrahydrofu-ran, toegevoegd, waarna het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Vervolgens werd het mengsel nog 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt. Aan het reactiemengsel werden drup- 5 pelsgewijs bij kamertemperatuur 8 g 2-aeeetamido-benzo[b]thiofeen- 3-carbonzuurester, opgelost in 100 ml absoluut tetrahydrofuran toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel 15 minuten onder terugvloeikoeling gekookt, waarna het reactiemengsel 15 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. De reactie-oplossing werd on- 10 der verminderde druk drooggédampt, waarna aan de verkregen rest verdund zoutzuur werd toegevoegd. Het mengsel werd twee keren met chloroform geëxtraheerd! De chloroformextrakten werden samengevoegd, met natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk drooggédampt. Men verkreeg onzuiver N-(2-thienyl)-2-aceetamino- 15 benzo[b]thiofeen-3-carboxamide, dat zonder verder zuiveren kon worden gebruikt.

Voorbeeld VI.

11,b g o-Mercapto-fenylmalonzuur-N-(2-thiënyl)-amide werden in 50 ml dimethylformamide en 1 ml geconcentreerd zoutzuur 20 2 uren op 100°C verhit. Het mengsel liet men afkoelen, waarna daaraan 100 ml water werden toegevoegd. Het verkregen neerslag werd door afzuigen afgefiltreerd en in 100 ml diëthylether opgenomen. Uit de organische fasen verkreeg men na wassen, eerst met 1 N'.natronloog, daarna met water, drogen met natriumsulfaat, in- 25 dampen, chromatograferen en kristalleren uit ether het N-(2-thi-enyl)-2-oxo-2.3-benzo[b]thiofeen-carboxamide met een smeltpunt onder ontleding van 142·- l¥f°C.

Het uitgangsmateriaal kan bijvoorbeeld op de volgende wijze worden bereid;: 30

Door een oplossing van 9,4· g o-mercaptofenylazijnzuur in 56 ml 1 N natronloog werd 8 uren onder roeren een krachtige stroom lucht geleid. Het reactiemengsel werd in een rotatiever-damper drooggédampt. Aan de verkregen rest werd twee keren 50 ml tolueen toegevoegd en telkens drooggédampt. Vervolgens werd de 35

verkregen rest 90 minuten onder sterk verminderde druk bij 50°C

7905084 \ ~ 20 ~ gedroogd, waarna het gedroogde produkt in 180 al dimethylformami-de werd gesuspendeerd. Aan de suspensie werden onder roeren binnen 3 minuten 7 g dimethylsulfaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd één uur onder roeren op 110°C verhit, daarna afgekoeld en * op ijs gegoten. De verkregen suspensie werd met ethylacetaat ge- 5 extraheerd, de organische fasen werden samengevoegd en met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en ingedampt· De verkregen rest 08 g) werd in 200 ml dimethylformamide opgelost, waarna de oplossing druppelsgewijs aan een suspensie van ^,8 g 50-gew.pro-cents natriumhydride in 200 ml dimethylformamide werd toegevoegd·. 10

Het mengsel werd onder zwak verwarmen geroerd totdat de waterstof ontwikkeling was beëindigd. Daarna werd daaraan bij 0°C druppelsgewijs langzaam een oplossing van 15 g 2-thiënylisocyanaat in 100 ml dimethylformamide toegevoegd. De verkregen oplossing - werd uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna daaraan ijs en 15 verduhd zoutzuur werden teegevoegd. Het daarbij afgescheiden produkt werd met ethylacetaat geëxtraheerd, de ethylacetaatfase werd met water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt.

Men verkreeg het o.o'-bis-[a-methoxycarbonyl-N-(2-thiënyl)-carbamylmethyl]-difenyldisulfide, dat zonder zuiveren was te ge- 20 bruiken. · 20,0 g Onzuiver o.o'-bis-[a-methoxycarbonyl-N-(2-thi- . enyl)-carbamylmethyl]-difenyldxsulfide warden in 300 ml ethanol gesuspendeerd, waarna aan de suspensia onder roeren portiegewijs 7 g natriumboorhydride werden toegevoegd. Het mengsel werd k uren 25 bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens drooggedampt. Aan de verkregen rest werd water toegevoegd, met zoutzuur zodanig aangezuurd dat met kongorood als indikator juist een zjure reactie werd · verkregen, waarna het verkregen mengsel met ethylacetaat werd geëxtraheerd. Door indampen verkreeg men onzuiver o-mercapto-fenyl- 30 malonzuur-N-(2-thiënyl)-amide, dat zonder verder zuiveren kon worden gecycliseerd.

Voorbeeld VII.

Tabletten die 0,1 g N-(2-thiënyl)-2-oxo-2.3-dihydro- 3-benzo[b]thiofeencarboxamide bevatten, werden als volgt vervaar- 35 digd: 790 5 0 84 * * “21 -

Sameastailing (toor 1000 tabletten)i N-(2-thienyl)-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo[b]- 100t00 g fchiofeencarboxamide lactose 50»00 g tarwezetmeel 73»00 g 5 colloidaal kiezelzuur 13*00 g magnesiumstearaat 2,00 g talk 12,00 g water q.s.

Het N-(2-thienyl)-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo[b]thiofeen- 10 carboxamide werd met een gedeelte van bet tarwezetmeel, met de lactose en bet colloidaal kiezelzuur gemengd, waarna bet mengsel door een zeef werd gewreven. Een ander gedeelte van bet zetmeel werd op een waterbad met de vijfvoudige hoeveelheid water tot stijfsel verwerkt, waarmede het bovengenoemde poedermengsel werd 15 gekneed, totdat een zwak plastische massa was verkregen. De plastische massa werd door een zeef met een maaswijdte van ongeveer 3 mm gedrukt, gedroogd en het gedroogde granulaat werd opnieuw door een zeef gedreven. Vervolgens werd de resterende hoeveelheid tarwezetmeel, de talk en het magnesiumstearaat toegevoegd en het 20 verkregen mengeel werd door persen tot tabletten van 0,25 g verwerkt.

Op analoge wijze kunnen tabletten worden vervaardigd die elk 0,1 g N-(2-pyridyl) -6-chloor-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo-[bjthiofeen-carboxamide, 25 N-[3-(5-methylisdxazolyl)]-6-chloor-2-oxo-2.3-dihydro- 3-benzo[b]thiofeen-carboxamide en • N-(2-thiazolyl)-6-chloor-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo[b]- cï.3eL2?Trsm thiofeen-carboxamide of het natrium-, zink- of morfolinezout/bevatten. 30 790 50 84

Claims (9)

1. Werkwijze voor de bereiding van oxothiaverbindingen» met het kenmerk* dat men op op zichzelf bekende wijze oxothiaverbindingen met de formule 1 en de zouten daarvan met basen bereidt waarin Ph.een eventueel gesubstitueerde 1.2-feny- .5 leengroep, X een zuurstof- of zwavelatoom, een via een kool-stofatoom gebonden, eventueel gesubstitueerde heteroarylgroep en 52 een waterstofatoom of een eventueel gesubstitueerde alifati-sche koolwaterstofrest voorstellen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t h e t 10 kenmerk, dat men oxothiaverbindingen met de formule 1 bereidt waarin Ph een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, halogeenatomen, trifluormethylgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde 1.2-fenyleengroep, X een zuurstof- 15 atoom, 5^ een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, halogeenatomen, trifluormethylgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde mono- of diazaarylgroep met zes ringeen-heden of oxa-, thia-, oxaza- of thiaazaarylgroep met vijf ring- 20 eenheden en R2 een waterstofatoom voorstellen en de farmaceutisch geschikte zouten daarvan met basen.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men oxothiaverbindingen met de formule 1 bereidt, waarin Ph een eventueel door één of meer alkylgroepen met 25 een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, halogeenatomen met een atoomnummer tot 35, of trifluormethylgroepen gesubstitueerde 1.2-fenyleengroep, X een zuurstofatoom, een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein 30 aantal koolstofatomen, halogeenatomen met een atoomnummer tot 35* trJ/ine'Öiyïgroepen en/of nitrogroepen gesubstitueerde pyridyl-, furyl-, thiënyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl- of isothia-zolylgroep en B2 een waterstofatoom voorstellen en de farmaceutisch geschikte zouten daarvan met basen. 35 ^f. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 790 50 84 • · ' -25- . kenmerk, dat men oxothiaverbindingen met de formule 1 bereidt, waarin Ph een 1.2-fenyleengroep die eventueel op de plaatsen respectievelijk 4 en 5 door een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroep met een klein aantal koolstofato-men of halogeenatoom met een atoomnummer tot 35 gesubstitueerd 5 kan zijn, X een zuurstofatoom, een eventueel door één of meer alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen en/of halogeenatomen met een atoomnummer tot 35 gesubstitueerde pyridyl-, furyl-, thiënyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl- of isothiazolylgroep en 10 een waterstofatoom voorstellen en de farmaceutisch, geschikte zouten daarvan met basen.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat men E-(2-thiënyl)-2-oxo-2.3-dihydro-3-benzo- [b]thiofeencarboxyamide of een farmaceutisch geschikt zout daar- 15 van met een base bereikt.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men N-(2-pyridyl)-6-chloor-2-oxo-2.3-cLihydro-3-benzo [b]thiofeencarboxamide of een farmaceutisch geschikt zout daarvan met een base bereidt. 20

7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men H-(2-thiazolyl)-6-chloor-2-oxo-2.3-dibydro--3-benzo[b]thiofeencarboxamide of een famaceutisch geschikt zout daarvan met een base bereidt.

8. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische pre- 25 paraten, met het kenmerk, dat men oxothiaverbindin- gen met de formule 1 waarin de substituenten de in conclusies 1 -4 aangegeven betekenissen hebben met dragers en/of andere toevoegsels in een daartoe geschikte vorm brengt.

9. Gevormde farmaceutische preparaten, bereidbaar vol- 30 gens de werkwijze van conclusie 8.

10 Werkwijze voor de bereiding van oxothiaverbindingen, met het kenmerk, dat men oxathiaverb indingen met de formule 1 bereidt, waarin Ph een eventueel gesubstitueerde 1.2-feny-leengroep, X een zuurstof- of zwavelatoom, een via een kool- ^ stofatoom gebonden, eventueel gesubstitueerde heteroarylgroep en 79050 84 Ά * ’ * Λ 24 - Sg een waterstofatoom of een eventueel gesubstitueerde alifati-sohe koolwaterstofrest voorstellen, doordat men in een verbinding met de formule-2 een groep met de formule -C(=X)~N(R^ KRg) invoert door een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3, waarin Rq een veretherde of veresterde hydroxylgroep of 5 een eventueel gesubstitueerde aminogroep voorstelt en Rg0 de betekenis van R„ heeft of waarin R en R° tezamen een binding vormen, ά o ά of een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de for-*b / / 3» 3, b mule Ro-C(=XC-Rq, waarin Rq en Rq onafhankelijk van elkaar een veretherde of veresterde hydroxyügpoep voorstellen, om te zetten 10 en de als tussenprodukt verkregen verbinding met de formule 4 niet een amine met de formule R^-RH-Rg te behandelen of door een verbinding met de formule 5» waarin R^ een veretherde of veresterde hydroxylgroep of een eventueel gesubstitueerde aminogroep voorstelt of een zout daarvan aan een ringsluiting te onderwerpen of 15 door in een verbinding met de formule 6 waarin R een eventueel z gesubstitueerde, hydrolytisoh in de oxogroep om te zetten imino- groep voorstelt, R tot een oxogroep te hydrolyseren en desge- z wenst een verkregen vrije verbinding in een zout of een verkregen zout in de vrije verbinding of in een andere zout om te zetten. 20 790 5 0 84 -L L· I /», Ph-CH-C-N Ph-0H« \ I x«* \ il„ \ ^/C==0 S ^ 4 i. — — x v c_w Ph CH C R* I \ \ I 0 Ro R? \y^~0 5. £· Ï /*,. Ï /V Ph-CH-C-N Ph CH Ö N \ C=0 ^R? \^Cs=sRz R2 SH I 5 *0 2_ x X I II /c\ Ph — c—a oh Ph—t x0 \ -R Η \ ΰ C = 0 5 ' / \ / S' XR^ 7905084