NO151323B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt n-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo(b)tiofen-3-karboksamid - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analoqifremgangsmåter til fremstilling av et terapeutisk aktivt N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo/ o/tiofen-jcarboksamid med formel _

som også kan foreligge i den tautomere 2-hydroksy-benzo/ b/ tiofenform, samt dens salter med baser, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at

a) en forbindelse med formel

som også kan foreligge i den tautomere 2-hydroksy-benzo/~b/

tiofenform, omsettes med en forbindelse med formel

hvori RQ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe,

en eventuelt substituert aminogruppe, og R° betyr hydrogen eller hvori RQ og R° sammen danner en binding eller

b) en forbindelse med formel.

hvori R^ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe,

behandles med et amino med formel

eller

c) en forbindelse med formel

hvori Rq betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe, eller et salt herav,- ringluttes, eller

d) i en forbindelse med formel

som også kan foreligge i tautomere former, og hvori Rz betyr

en eventuelt substituert hydrolytisk oksogruppen overførbar iminogruppe, hydrolyseres Rz til okso,

og hvis ønsket overføres den dannede fri forbindelse til et salt, eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt.

Salter av forbindelser med formel I er i første rekke farma-søytisk anvendbare salter med baser," fremfor alt metall-

eller ammoniumsalter. Metallsalter er derved fremfor alt metallsalter avledet fra metaller fra det periodiske systems gruppe Ia, Ib, Ila og Ilb, som alkalimetall- eller jordalkali-metallsalter, f. eks..natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, sink- eller kobbersalter. Ammoniumsalter er fremfor alt salter med sekundære eller tertiære baser, f. eks. med morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, dimetyl- resp. dietylamin eller trietylamin, i annen rekke imidlertid også salter med ammoniakk. Saltdannelsen med forbindelse med formel I foregår derved sannsynligvis ut fra den tautomere 2-hydroksy-benzo/ bytiofenform.

I DE-OS nr. 2.713.584 omtales benzotiofen-2-on-3-karboksamid-forbindelsermed antiinflammatorisk, analgetisk, antitrombotisk, og uricosurisk virkning, under hvis omfang ny forbindelse med formel I og dens salter faller.

Den nye forbindelse viser i overraskende'.grad spesielt for-delaktig farmakologiske egenskaper. I forgrunnen av virknings-

spektret består perifere analgetiske virkninger som kan på-

vises såvel på mus i fenyl-p-benzochinon-Writhing-prøve,

som også på rotte i eddiksyre-Writhing-prøve, analogt den i Krupp et al., Schweitz. med. Wsch. bind 105, side 646 (1975) omtalte metoder i doser på ca. 1 til ca. 10 mg/kg p.o. I

tillegg har det antiinflammatorisk virkning som f. eks. kan påvises i kaolinpoteødemprøven på rotte analogt den av Menassé

Krupp Toxiol. Appl. Pharmacol. bind 29, side 389 (1974) om-

talte metoder i doser på ca. 10 mg/kg til ca. 100 mg/kg p.o. Videre har de uricosuriske virkninger som f. eks. påvises

i fenolrød-utskillelsesprøve analogt den av Swingle et al.,

Arch. int. Pharmsco-dyn. bind 189, side 129 (1971) omtalte metoder, i doser på ca. 30 til ca. 100 mg/kg p.o. Forbindelsen anvendes derfor som perifer analgetika, f. eks. til behandling av smertetilstander av forskjelligste genese, eller som antiflogistika, f. eks. til behandling av tryptiske betennel-

ser eller til påvirkning av traumatiske betennelses- og svelle-tilstander, såvel som uricosurika, f. eks. til behandling av gikt.

Den nye forbindelse viser likeledes antitrombotisk virkning

som kan påvises på kaniner i den eksperimentelle lungeemboli analogt den av silver et al., Science bind 183, side 1085

(1974) omtalte metoder i doser på ca. 0,1 til ca. 3 mg/kg p.o.

In vitro hemmer forbindelsen dessuten påfallende sterkt prosta-glandinsyntetase-systemet i doser på 0,1-1 pg/ml (metode: White og Glassmann, Prostaglandins, vol. 7. no. 2, side 123

(1974)). Den kan derfor anvendes også som trombolytika.

For søksrapport.

Det ble gjennomført sammenlignende farmakologiske studier mellom den ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelse

N-(2-tienyl)-2,3-dihydro-2-okso-2-benzo/~b7tiofen-karboksamid

I (sammenligningseksempel 1)

med den i eksempel 3, 5. forbindelse i DOS 2.713.584 karak-teriserte forbindelse

N- (2-tiazolyl)-2,3-dihydro-2-okso-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid

II.

Som prøvemodde1 for den antinociceptive virkning ble det valgt fenyl-p-benzo-chinon-Writhing-prøve.

Prøvemetode

Prøven ble. gjennomført analogt den av. L.C. Hendersot og J. Forsyte i J. Pharm. Exp. ■ ter.. 125 237 (1959) p bliserte metodikk

.med følgende modifikasjoner: . :>

Albino-mus (MAG cf<1> 18-25 g to grupper av 4 dyr) som ikke ble foret om natten ble intraperitonealt injisert med 0,25 ml av en frisk 0,03 %-ig suspensjon av fenyl-p-benzo-chinon i tragant 0,4 .% 55,minutter etter oral applikasjon av sammen-.ligningsstoffet. Kontrolldyr fikk i steden for det virksomme stoff bæreren tragant 0,4 %. 5 minutter etter den -intraperi-toneale injeksjon av irritanten ble det over en periode på 5 minutter bestemt den antinociceptive reaksjon ved telling av strekkebeyegelsene..

Den antinociceptive effekt (ED,.Q-verdien) av hver gang prøve-forbindelsen ble fastslått ved bestemmelse av den dose hvor det ble iakttatt en 50 %-ig reduksjon av strekkbevegelsene sammen-lignet til kontrolldyrene.

Prøveresultater

N- (2-tienyl) -2 , 3-dihydro*-2-okso-benzo/~b7tiofen-3-karboksamid (I) : ED5() (mgA<g>) : 0,8, N— (2-tiazolyl)-2,3-dihydro-2-okso-benzo^~b7tiofen-3-karboksamid (II) ED50 (mg/kg): 100. ;Sluttresultat ;Disse sammenligningsforsøk viser at den effektive dose som fører til en 50 %-ig reduksjon av strekkbevegelsene ved forbindelse II i DOS 2.713.584 ligger med en faktor på 125 høyere enn for forbindelse I ifølge oppfinnelsen. Følgelig er forbindelse I med hensyn til antinociceptiv virkning 125 ganger mere aktiv enn sammenligningsstoffet II. ;Fremgangsmåtevariant a) ;En foretret hydroksygruppe RQ er fortrinnsvis hydroksy foretret med en eventuelt substituert hydrokarbonrest som laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, eller halogenlaverealkyl, ;f. eks. 2,2,2-trikloretyl, og i første rekke med eventuelt substituert som laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitroholdig fenyl, og betyr f. eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, halogenlaverealkoksy, f. eks. 2,2,2-trikloretoksy eller fenyloksy, men en forestret hydroksygruppe fortrinnsvis er forestret med en sterk mineralsyre i første rekke halogen, spesielt klor. En substituert aminogruppe inneholder en og fortrinnsvis to eventuelt substituerte hydrokarbonrester som laverealkyl og/eller eventuelt f. eks. som nevnt ovenfor substituert fenyl som substituent, og betyr f. eks. lavere-alkylamino som metylamino, eller etylamino, dilaverealkylamino som dimetylamino, eller dietylamino, eller fenylamino, og fortrinnsvis difenylamino, idet fenylresten eventuelt f. eks. kan være substituert med laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, f. eks. metoksy, halogen, f. eks. fluor, klor, eller brom, og/eller nitro. En disubstituert aminogruppe R kan imidlertid ;også bety resten med formel ;;Overnevnte reaksjon foretas vanligvis i nærvær av et basisk middel, som et tilsvarende uorganisk eller organisk middel. ;Som uorganiske basen kommer det i første rekke på tale salt-, spesielt alkalimetallsaltdannende middel, som alkalimetall-hydrider eller -amider, samt alkalimetallorganiske forbindelser som tilsvarende laverealkanolater, videre tilsvarende laverealkyl- eller fenylforbindelser, f. eks. natrium-metylat, natrium-etylat, kalium-tert.-butylat, n-butyl-litium eller fenyl-litium. Egnede organiske baserer i første rekke aminer som tertiære aminer, fortrinnsvis trilaverealkylaminer, f. eks. trietylamin,heterocykliske tertiære baser, spesielt av pyridin-typen, f. eks. pyridin eller kvaternære baser, som tetralavere-alkylammonium- eller trilaverealkylfenyl-laverealkylammonium-hydroksyder. I nærvær av basene kommer utgangsmaterialet med formel II til omsetning i anionisk, dvs. saltform med utgangs- ;materialene med formel III. ;Sistnevnte er til formel III svarende karbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider, urinstoffer, isocyanater. ;Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av et oppløs-nings- eller fortynningsmiddel, og hvis nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, f. eks. i temperaturområde på ca. -10°C til ca. 120°C i et lukket kar, og/eller i en inertgass-f. eks. nitrogenatmosfære. ;Fremgangsmåtevariant b ;Den trinnvise dannelsen av forbindelsen med formel I idet det gåes ut fra utgangsmateriale med formel II, kan gjennom-føres således at en forbindelse med formel II omsettes med en forbindelse med formel ;hvori R<Q> og R<q> uavhengig av hverandre betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe, og behandles en som mellomprodukt oppnådd forbindelse med formel I et amin med formel ;Foretret eller forestret hydroksygruppe) R^, R^ har f. eks. de ovenfor for den tilsvarende rest RQ angitte betydning og er f.eks. laverealkoksy som metoksy eller etoksy, videre eventuelt substituert fenyloksy eller halogen, f. eks. klor. Egnede forbindelser med formel IV er f. eks. dilaverealkylkarbonatomer, f. eks. dietyl- eller difenylkarbonat, fosgen eller halogen-maursyrelaverealkylester, f.eks. klormaursyreisobutylester. Reaksjonen av utgangsmaterialet med formel Ila med en forbindelse med formel IV, gjennomføres vanligvis i nærvær av en base som en av de overnevnte, f. eks. et alkalimetallhydrid eller et trilaverealkylamin. Vanligvis isoleres ikke et mellomprodukt med formel Ila men omsettes direkte med aminer med formel V. ;De overnevnte fremgangsmåtetrinn gjennomføres i fravær eller nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. 120°C, i et lukket kar, og/ eller i en inertgass- f, eks. nitrogenatmosfære. ;Utgangsstoffene er kjent, og kan fremstilles på i og for ;seg kjent måte. ;Utgangsstoffene med formel II kan eksempelvis fåes idet man omsetter et fra et eventuelt som for Ph angitt substituert cykloheksanon avledet enamin, i nærvær av svovel med et cyan-eddiksyreester acylerer den dannede 2-amin6-4,5,6,7-tetrahydro-benzotiofen-3-karboksylsyreester ved aminogrupper, dehydro-generer reaksjonsproduktet med svovel, og behandler den dannede 2~acylamino-benzotiofen-3-karboksylsyreester med natron- ;lut, eller idet man overfører et tilsvarende benzotiofen med butyllitium til 2-litiumforbindelsen, oksyderer med hydrogen-peroksyd. ;Forbindelse med formel III kan f. eks. fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel ;;Utgangsmaterial med formel Ila kan fremstilles, idet man omsetter forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel R^-C (=0)-R j1 (IV), hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe. ;Fremgangsmåtevariant C; ;At salt av utgangsmateriale med formel VI er f. eks. et alkali- ;metallsalt. ;En gruppe RQ kan f. eks. ha overnevnte betydning, og bety ;f. eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, halogen, laverealkoksy, f. eks. 2,2,2-trikloretoksy, eventuelt substituert fenyloksy, eller halogen, f. eks. klor, videre la-verealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, eller dietylamino, fenylamino eller difenyl- ;amino, eller også grupper med formel ;;Overnevnte ringslutningsreaksjon kan foretas på i og for ;seg kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av et vanligvis basisk kondensasjonsmiddel, som et salt-, f.eks. alkalimetallsaltdannende midler, blant annet også et alkalimetall-laverealkanolat, f. eks. natrium-metylat, natriumetylat, eller kalium-tert.-butylat. Derved arbeider man i fravær eller nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til 15 0°C i et lukket kar, og/eller i inert gass-, ;f. eks. nitrogenatmosfære. ;Utgangsstoffene med formel VI kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. idet man i den benzyliske metylengruppe av en forbindelse med formel ;hvori betyr resten med formel Ia eller resten med formel -C(=0)-Rq, og Ry betyr hydrogen eller fortrinnsvis en merkaptobeskyttelsesgruppe, som hydrogenolytisk, avspaltbar a-fenyl-laverealkyl, f. eks. benzyl, innfører en gruppe med formel ;idet man omsetter en forbindelse med formel VII med et egnet ;derivat av karbonsyren som et tilsvarende ester, f. eks. dilaverealkylkarbonat som dietylkarbonat, eller difenylkarbonat, dihalogenid, f.eks. fosgen, halogenester, f. eks. halo-genmaursyrelaverealkylester, urinstoff, videre isocyanat, vanligvis i nærvær av et basisk middel som et alkalimetallhydrid, -amid eller -laverealkanolat eller en organisk base, ;f. eks. trietylamin. En merkaptobeskyttelsesgruppe kan da vanligvis avspaltes f. eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, og således frigjøres merkaptogruppen. ;Fremgangsmåtevariant d ;I en substituert iminogruppe Rz er en substituent f. eks. en eventuelt substituert hydrokarbonrest som lavere alkyl, ;f. eks. metyl eller etyl eller fenyl, eller fra en karboksyl-syre eller en halvester av karbonsyre avledet acylgruppe, f. eks. laverealkanoyl, som acetyl eller benzoyl eller laverealkoksy-karbonyl, som metoksy, eller etoksykarbonyl. ;Utgangsmaterialet med formel VIII som også kan foreligge i den tautomere form av en tilsvarende 2-(H-R )-benzo/~b7tiofen-forbindelse hvori gruppen -RZ-H betyr en eventuelt monosubsti-tuert aminogruppe, overføres ved hjelp av hydrolyse, fortrinnsvis ved behandling med vann i nærvær av et basisk eller surt middel, som en uorganisk base, f. eks. et alkalimetall-hydroksyd eller en mineralsyre, f.eks. salt- eller svovelsyre, til den ønskede forbindelse med formel I. ;Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av et oppløs-nings- eller fortynningsmiddel, og hvis nødvendig under av-kjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. 120°C i et lukket kar, og/eller i en inertgass-, f. eks. nitrogenatmosfære. ;Utgangsmaterialer med formel VIII kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet f. eks. en forbindelse med formel ;hvori Rz fortrinnsvis betyr en usubstituert iminogruppe, og gruppen -Rz-H derfor i første rekke betyr en primær aminogruppe, omsettes f. eks. med fosgen eller med en klormaursyre-laverealkylester, og en således oppnådd forbindelse med formel eventuelt etter innføring av en substituent i en hydrogenholdig iminogruppe Rz, behandles f. eks. ved behandling med et lavere-alkylhalogenid under nærvær av en alkalimetallforbindelses-dannende reagens med et amin med formel ;og hvis ønsket i et utgangsmaterial med formel VIII hvori Rz betyr en usubstituert iminogruppe, eller en tautomer herav, hvori -R -H betyr en usubstituert aminogruppe, substitueres deres imino- resp. aminogruppe, f. eks. med laverealkylering eller acylering, sistnevnte f. eks. ved behandling med et egnet symmetrisk blandet eller indre anhydrid av en karboksyl-syre. ;Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader. ;Eksempel 1 ;En suspensjon av 2,4 g av en 50 %-ig natriumhydrid-mineralolje-dispersjon i 100 ml heksametylfosforsyretriamid blandes dråpvis under avkjøling med en oppløsning av 7,5 g 2,3-di-hydro-2-okso-benzo(/<*>"b7tiofen i 50 ml heksametylfosforsyretriamid idet temperaturen holdes under 15°C. Etter en halv times omrøring ved værelsestemperatur, tildryppes under ytre avkjøling 52 g N-(2-tienyl)-karbaminsyrefenylester opp-løst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid. Man etteromrører ved værelsestemperatur i 16 timer og heller reaksjonsblandingen på en blanding av 200 ml 2-N saltsyre og 1000 ml isvann. Det utskiller seg en olje som krystalliserer etter ca. 2 timer. Det krystallinske produkt som inneslutter oppløsningsmidlet, oppløses i 2-N natronlut, oppløsningen vaskes 4 ganger med eddikester. Den organiske fase vaskes med vann, de vandige faser forenes, surgjøres til pH = 1, og råproduktet frasuges og omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/eter. Man får N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofenkarboksamid av sm.p. 142-144°C (under spaltning).

Eksempel 2

0,8 g N-(2-tienyl)-2-acetamino-benzo/~b7tiofen-3-karboksamid suspenderes i 5 ml etanol, 2,5 ml vann og 2,5 ml kons. saltsyre, og oppvarmes 7,5 time under tilbakeløp. Man lar det stå natten over ved værelsestemperatur, og fjerner metanolen under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet opptas med vann, frasuges og ettervaskes med vann. Man opptar i fortynnet natron-

lut, og frafiltrerer uoppløselige surgjør den vandige fase,

og filtrerer det utfelte N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ bytiofen-karboksamid av sm.p. 142-144°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

I en sulferingskolbe haes 3 g magnesiumspon med 30 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandes for fremstilling av etylmagnesium-bromid med 13,5 g etylbromid. Etter oppløsningen av magnesium-et tildrypper man 6,1 g 2-amino-tiofen oppløst i 60 ml abs. tetrahydrofuran, omrører i 1 time ved værelsestemperatur, og oppvarmer deretter ennå 5 minutter under tilbakeløp. Deretter tildryppes 8 g 2-acetamido-benzo^ b7tiofen-3-karboksylsyre-ester oppløst i 100 ml abs. tetrahydrofuran véd værelsestemperatur. Deretter oppvarmer 15 minutter til tilbakeløp,

og etteromrører 15 minutter ved værelsestemperatur, inn-

damper reaksjonsoppløsningen i vakuum, blander inndampningsresiduet med fortynnet saltsyre, og ekstraherer to ganger med kloroform. Kloroformuttrekkene forenes, tørkes over natriumsulfat, og inndampes til tørrhet i vakuum. Man får rått N-(2-tienyl)-2-acetamino-benzo/~b7tiofen-3-karboksamid som kan anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 3

11,4 g o-merkapto-fenylmalonsyre-N-(2-tienyl)-amid oppvarmes i 50 ml dimetylformamid og 1 ml kons. saltsyre i 2 timer ved 100°C. Man lar det avkjøle, blander med 100 ml vann, frasuger og opptar i 100 ml dietyleter. Fra de organiske faser får man etter vasking først med n-natronlut, og deretter med vann, tørkning med natriumsulfat, inndampning, kromatografering og krystallisering fra eter N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-benzo(b) tiofen-karboksamid av sm.p. 142-144°C under spaltning.

Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: Gjennom en oppløsning av 9,4 g o-merkaptofenyleddiksyre i 56 ml n-natronlut, føres i 8 timer under omrøring en kraftig luft-strøm. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet på rotasjons-fordamper. Residuet blandes to ganger med 50 ml toluen, og inndampes hver gang igjen til tørrhet. Deretter tørkes residuet 90 minutter under høyvakuum ved 50°C, suspenderes i 180 ml dimetylformamid, og blandes under omrøring i løpet av 3 minutter med 7 g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes 1 time under omrøring ved 110°C, avkjøles deretter og helles på is. Den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat, den organiske fase forenes, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet (18 g) oppløses i 200 ml dimetylformamid, og dryppes til en suspensjon av 4,8 g 5 0 %-ig natriumhydrid i 2 00 ml dimetylformamid. Under svak oppvarming videreomrøres til avslutning av hydrogenutviklingen. Deretter tildryppes ved 0°C langsomt oppløsningen av 15 g 2-tienylisocyanat i 100 ml dimetylformamid. Oppløsningen videreomrøres 24 timer ved værelsestemperatur, og blandes deretter med is og fortynnet saltsyre. Produktet som utskiller seg da, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over natrumsulfat, og inndampes. Således får man o,o'-bis/ a-metoksykarbonyl-N- (2-tienyl)-karbamylmetyl7-difenyldisulfid som kan anvendes uten rensning.

20,0 g rått o,o ' -/"a-metoksykarbonyl-N-(2-tienyl)-IkarbamyImetyl/- difenyldisulfid suspenderes i 300 ml etanol og blandes under omrøring porsjonsvis med 7 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres 4 timer ved værelsestemperatur, inndampes, blandes med vann, surgjøres ved saltsyre til nettopp kongosur reaksjon, og ekstraheres med etylacetat. Ved inndampning får man rått o-merkapto-fenylmalonsyre-N-(2-tienyl)-amid, som kan cykliseres uten videre rensning.

Eksempel 4

Til en omrørt suspensjon av 2,32 g av en natriumhydridsuspensjon

(50 %-ig mineralolje) i 60 ml tetrahydrofuran tildryppes 7,3 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/~b7tiofen i 50 ml tetrahydrofuran.

Man lar det etteromrøre i 30 minutter, blander med 5 ml pyri-

din, og tilsetter deretter dråpevis 7,8 g N-(2-tienyl)-karba-mylklorid i 20 ml tetrahydrofuran, lar det etteromrøre i 1 time ved værelsestemperatur, og 2 timer ved 60°C, heller på 750 ml isvann, surgjør med 2-n saltsyre, frasuger, og omkrystalliserer fra aceton/heksan. Man får N-(2-tienyl)-2,3-dihydro-2-okso-benzo / b7tiofen-3-karboksamid av sm.p. 142-144°C, under spaltning.

Eksempel 5

Suspensjon av 6,5 g natriumhydridsuspensjon (50 %-ig mineralolje)

i 100 ml heksametylfosforsyretriamid blandes under avkjøling til 10°C dråpevis med en oppløsning av 20,2 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo/ b7-tio£en. Man lar det etteromrøre 1 time ved værelsestemperatur, og tildrypper deretter en oppløsning av 38,2 g N-(2-tienyl)-urinstoff i 100 ml heksametylfosforsyretri-

amid. Man omrører 10 timer ved værelsestemperatur, og 22 timer

ved 60°C, heller på en blanding av 100 ml 2-n saltsyre, og 1000 g is, ekstraherer 3 ganger med hver gang 250 ml dietyleter, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Residuet omkrystalliseres av dietyleter. Man får N-(2-tienyl)-2,3-dihydro-2-okso-benzo/ b/tiofen-3-karboksamid av sm.p. 142-144°C under spaltning.

Eksempel 6

Til en avkjølt suspensjon av 8,7 g 50 %-ig natriumhydridsuspensjon i parafinolje i 250 ml heksametylfosforsyretriamid, dryppes oppløsningen av 27,5 g 2,3-dihydro-2-okso-benzo1/ b/ tiofen i 100 ml heksametylfosforsyretriamid. Man lar det etter-omrøre 1 time ved værelsestemperatur, avkjøler på nytt til 0°C, og drypper 31,3 g N-(2-tienyl)-karbaminsyreetylester, oppløst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid. Mari etteromrører 2 0 timer ved værelsestemperatur, og heller på en blanding av 15 00 g is og 200 ml 2-n saltsyre. Blandingen uttrekkes 2 ganger med hver gang 300 ml dietyleter, uttrekket nøytralvaskes med vann,

og inndampes til tørrhet. Det blir tilbake N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo/~b/tiofen-3-karboksamid av sm.p. 142-144°C under spaltning.

Eksempel 7

16,9 g 2,3-dihydro-3-okso-benzo/~b/tiofen oppløses i 200 ml heksametylfosforsyretriamid. Oppløsningen avkjøles til 0°C

og blandes under nitrogen dråpevis med en oppløsning av 3,2 g butyllitium i 20 ml N-heksan. Man lar det oppvarme til værelsestemperatur og tilsetter porsjonsvis 31 g N-(2-tienyl)-karbamin-syre-(2,2,2-triklor)-etylester, omrører 2 timer ved 0° og 20 timer ved værelsestemperatur, heller på 1000 g is, ekstraherer 3 ganger med hver gang 100 ml dietyleter, tørker over natriumsulfat, inndamper til tørrhet og omkrystalliserer fra heksan/ dietyleter (1:5). Det dannede N-(2-tienyl)-2,3-dihydro-2-okso-benso/~b/tiofen-3-karboksamid smelter ved 142-144°C under spaltning.

Eksempel 8

En oppløsning av 1 g N-(2-tienyl)-2-formamino-benzo/ bytiofen-3-karboksamid i hver 5 ml etanol og vann, blandes med 3 ml saltsyre, og oppvarmes ca. 10 timer ved tilbakeløp. Etter fjerning av alkoholen vasker man residuet med vann, opptar i fortynnet natronlut og frasuger. Den vandige fase surgjøres og det utfelte N- (2-tienyl) -2-okso-2, 3-dihydro-benzo(/-b7tiof en-3-karboksamid omkrystalliseres fra eter, snu p. 142-144°C under spaltning.

Utgangsmaterialet lar seg fremstille som følger:

Til fremstilling av den metallorganiske forbindelse ble dryppet 10,9 g etylbromid til en blanding av 4 g magnesiumspon og abs. tetrahydrofuran under avkjøling. Til reaksjonsproduktet haes porsjonsvis en oppløsning av 10,9 g 2-aminotiofen i abs. tetrahydrofuran, og oppløsningen oppvarmes kort under tilbake-løp. Deretter tildryppes ved værelsestemperatur 7,5 g 2-formamino-benzo/ b7tiofen-3-karboksylsyreetylester, oppløst i 100 ml abs. tetrahydrofuran. Deretter oppvarmer man 15 minutter under tilbakeløp, og lar det etteromrøre 15 minutter ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av oppløsnings-midlet, hydrolyseres residuet med fortynnet saltsyre. Deretter ekstraherer man med små porsjoner metylenklorid, tørker den organiske fase over natriumsulfat, avdestillerer oppløs-ningsmiddelet og anvender det dannede N-(2-tienyl)-2-formamino-benzo/ b/tiofen-3-karboksamid direkte til den videre omsetning.

Eksempel 9

20 g N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid suspenderes i 250 ml aceton og blandes med 66 ml n-natronlut hvorpå det inntrer oppløsning. Man inndamper til tørrhet, utrører inndampningsresiduet i første rekke med toluen og deretter med dietyleter, frasuger og tørker. Man får natrium-saltét av N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7—tiofen-karboksamid, sm.p. < 280°C.

Eksempel 10

47 0 mg 2-okso-2,3-dihydro-3-benso/ b/tiofen-karboksylsyreetyl-ester (2,11 mM) og 218 mg 2-aminotiofen (2,22 mM) kokes i 3 ml xylen i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utfelles produktet ved tilsetning av heksan (3 ml). Etter ytterligere fortynning med 5 ml eter og omrøring, fåes krystallinsk N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/~b7tiofen-karboksamid av sm.p. 142-144°C under spaltning.

Eksempel 11

4,0 g o-merkaptofenylmalonsyre-fenylester-N-(2-tienyl)-amid suspenderes i 100 ml etanol, blandes med 0,2 ml 5-normal natronlut og omrøres 2 timer. Man inndamper til tørrhet, opptar i eter, vasker 2 ganger med vann, inndamper til begynnende krystallisering, blander med pentan, avkjøler til -15°, og fra-fUtrerer det krystallinske N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-3-benzo/ b/tiofen-karboksamid av sm.p. 142-144°C.

Utgangsmaterialet fåes ved omsetning av o-merkapto-fenylmalon-syre-N-(2-tienyl)-amid med fenyl i benzenisk oppløsning i nærvær av den omtrent ekvimolare mengde N,N-dicykloheksylkarbo-diimid.

Eksempel 12

3 0,0 g bis-o-/~(a-metoksykarbonyl)-N-(2-tienyl)-karbamylmetyl/- difenylsulfid suspenderes i 300 ml etanol, blandes under om-røring porsjonsvis med 7,0 g natriumborhydrid. Blandingen om-røres 4 timer ved værelsestemperatur, og oppvarmes deretter ennå 1 time under tilbakeløp. Deretter inndampes, blandes med vann, surgjøres med saltsyre til nettopp kongosur reaksjon, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i eter og oppløsningen filtreres over kiselgel. Filtratet inndampes til begynnende krystallisering, blandes med den samme mengde petroleter, og krystallisatet samlet. Man får N-(2-tienyl)-2-okso-2, 3-dihydro-'3-benzo/~b7tiofen-karboksamid av sm.p. 142-144°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

Gjennom en oppløsning.av 9,4 g o-merkaptofenyleddiksyre i 56 ml n-natronlut føres i 8 timer under omrøring en kraftig luftstrøm. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet på rotasjonsfor-damper. Residuet blandes 2 ganger med 50 ml toluen, og inndampes hver gang igjen til tørrhet. Deretter tørkes residuet

90 minutter under høyvakuum ved 50oC,-suspenderes i 180 ml dimetylformamid, og blandes under omrøring i løpet av 3 minutter med 7 g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 110°C i 1 time under omrøring, avkjøles deretter og helles på is." Den dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat, de organiske faser forenes og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat

og inndampes. Residuet (18 g) oppløses i 200 ml dimetylformamid og dryppes til en suspensjon av 4,8 g 50 %-ig natriumhydrid i 200 ml dimetylformamid. Under svak oppvarming inntil avslutning av hydrogenutviklingen, videreomrøres. Deretter tildryppes ved 0°C langsomt oppløsningen av 15 g 2-tienyl-isocyanat i 100 ml dimetylformamid. Oppløsningen videreomrøres 24 timer ved værelsestemperatur, og blandes deretter med- is, og fortynnet saltsyre. Bis-o-/~ (a-metoks ykarbonyl)-N-(2-tienyl)-karbamylmetyl/-difenyldisulfid som utskiller seg ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes, over natriumsulfat og inndampes. Det kan anvendes uten ytterligere rensning.

Eksempel 13

1 g N-(2-tienyl)-2-benzoylamino-benzo/~b7tio'f en .-3-karboksamid oppløses i 10 ml etanol og blandes med 2,5 ml vann og 3 ml kons. saltsyre og oppvarmes deretter i tilbakeløp. Oppløsningen inndampes, og opptas med fortynnet natronlut. Den filtrerte vandige oppløsning surgjøres, og man får således det utfelte N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo/~b7-tiofen-3-karboksamid, sm.p. 142-144°C.

Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 2.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av det nye

terapeutisk aktive N-(2-tienyl)-2-okso-2,3-dihydro-benzo/~b7tiofen-3-karboksamid med formel _

som også kan foreligge i den tautomere 2-hydroksy-benzo/ b/

tiofenform, og dens salter med baser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel

som også kan foreligge i den tautomere 2-hydroksy-benzo/ b7 tiofenform, omsettes med en forbindelse med formel

hvori RQ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe,

eller en eventuelt substituert aminogruppe, og R° betyr hydrogen, eller hvori Rq og R° sammen danner en binding eller b) en forbindelse med formel

hvori R^ betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe,

behandles med aminet med formel eller c) en forbindelse med formel

hvori Rq betyr en foretret eller forestret hydroksygruppe eller et salt herav, ringsluttes eller d) i en forbindelse med formel

som også kan foreligge i den tautomere form, og hvori Rz betyr en eventuelt substituert, hydrolytisk til oksogruppen overførbar iminogruppe, hydrolyseres Rz til okso,

og hvis ønsket overføres den dannede fri forbindelse til et

salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller til et annet salt.