DK152047B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamid eller salte deraf med baser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamid eller salte deraf med baser Download PDFInfo
- Publication number
- DK152047B DK152047B DK274279AA DK274279A DK152047B DK 152047 B DK152047 B DK 152047B DK 274279A A DK274279A A DK 274279AA DK 274279 A DK274279 A DK 274279A DK 152047 B DK152047 B DK 152047B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzo
- group
- thienyl
- Prior art date
Links
- 0 *C(N(*)C(S)=C=C=*)=O Chemical compound *C(N(*)C(S)=C=C=*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid med formlen
(I) som også kan foreligge på den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thio-phen-form, eller salte deraf med baser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter forbindelsen med formlen
(II) som også kan foreligge på den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thio-phen-form, med en forbindelse med formlen
(III)
hvori R betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe O O
eller en eventuelt substitueret aminogruppe, og R2 betyder hydrogen, eller hvori RQ og R° sammen danner en binding, eller, b) omsætter en forbindelse med formlen
(Ila) hvori betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe, med aminen med formlen
(V) eller c) ringslutter en forbindelse med formlen
(VI) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe eller en eventuelt substitueret aminogruppe, eller et salt deraf med en base eller d) i en forbindelse med formlen
(VIII)
som også kan foreligge på den tautomere form, og hvori R
z betyder en eventuelt substitueret iminogruppe, som hydro-lytisk kan omdannes til en oxogruppe, hydrolyserer R til oxo, og, om ønsket, omdanner den fremstillede fri forbindelse til et salt med en base eller omdanner et dannet salt med en base til en fri forbindelse eller til et andet salt med en base.
Salte af forbindelsen med formlen I er farmaceutisk anvendelige salte med baser, fremfor alt metal- eller ammoniumsalte. Metalsalte er især afledt af metaller fra grupperne la, Ib, Ila og Ilb i det periodiske system, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, zink- eller kobbersalte. Ammoniumsalte er fremfor alt salte med sekundære eller tertiære organiske baser, f.eks. med morpholin, thiomorpholin, piper-, idin, pyrrolidin, dimethyl- eller diethylamin eller triethyl-amin, i anden række dog også salte med ammoniak. Saltdannelsen med forbindelser med formlen I sker derved sandsynligvis ud fra den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thiophen-form.
De omhandlede forbindelser viser værdifulde farmakologiske egenskaber. I forgrunden af virkningsspektret står perifere analgetiske virkninger, der kan eftervises såvel på mus i pheny1-p-benzoquinon-writhing-testen, som på rotte? i eddike-syre-writhing-testen analogt med den af Krupp et al.,
Schweiz, med. Wsch., bd. 105, s. 646 (1975), beskrevne metode i doser på ca. 1 til ca. 10 mg/kg p.o. Desuden viser de antiinflammatoriske virkninger, som f.eks. kan eftervises i kaolinpoteødem-test på rotter? analogt med den af Menassé og Krupp, Toxicol, Appl. Pharmacol. bd. 29, s. 389 (1974), beskrevne metode i doser på ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o. Endvidere viser de urikosuriske virkninger, som f.eks. kan eftervises i phenolrødtudskillelsestest, analogt med den af Swingle et al., Arch. int. Pharmacodyn., bd. 189, s· 129 (1971), beskrevne metode i doser på ca. 30 til ca. 100 mg/kg p.o. Forbindelserne anvendes derfor som perifere analgetika, f.eks. til behandling af smertetilstande af den mest forskellige oprindelse, eller som antiflogistika, f.eks. til behandling af arthritiske betændelser, eller til påvirkning af traumatiske betændelses- og hævelsestilstande, samt som urikosurika, f.eks. til behandling af gigt.
De omhandlede forbindelser viser ligeledes antithrombotiske virkninger, som kan eftervises på kaniner ved eksperimentel lungeemboli analogt med de af Silver et al., Science, bind 183, side 1085 (1974), beskrevne metoder i doser på ca. 0,1 til ca.
3 mg/kg p.o. In vitro hæmmer disse forbindelser desuden påfaldende stærkt prostaglandin-synthetase-systemet i doser på 0,1-1 ug/ml (metodes White og Glassman, Prostaglandins, bind 7, nr. 2, side 123 (1974)).. De kan derfor også anvendes som thrombolytika.
Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.713.584 kendes 2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophencarboxamider med analgetisk, anti-inflammatorisk og urikosurisk virkning. Disse kendte forbindelser kan være N-substituerede med en heterocyclisk gruppe, men de her omhandlede forbindelser er ikke beskrévet i nævnte offentliggørelsesskrift med fysiske data. Det har vist sig, at forbindelsen med formlen I har en uventet nyttig antinociceptiv virkning i forhold til de kendte forbindelser, hvilket illustreres nærmere i det følgende.
Sammenligningsforsøg gennemføres med forbindelsen N-(2-thienyl)-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid (1) fremstillet ifølge eksempel 1 og sammenligningsforbindelsen N-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo[b]thiophen-carboxamid (2), jf. DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.713.584, eksempel 3, 5. forbindelse.
Forsøgsforbindelsernes antinociceptive virkning bestemmes ved hjælp af phenyl-p-benzoquinon-vridnings-testen, jf.
L.C. Hendershot og J. Forsaith, J. Pharmacol. exp. Therap.
125, 237 (1959) : Albino-mus (MAG cf, 18-25 g, to grupper å fire dyr), som ikke er fodret om natten, injiceres intra-peritonealt med 0,25 ml frisk fremstillet O,03%'s suspension af phenyl-p-benzoquinon i tranganth 0,4% 55 minutter efter oral indgift af forsøgsforbindelsen. Kontroldyr indgives bærestoffet traganth 0,4% i stedet for det aktive stof.
5 minutter efter den intraperitoneale injektion af det irriterende stof bestemmes den antinociceptive reaktion ved optælling af strækkebevægelserne over en periode på 10 minutter.
Forsøgsforbindelsernes antinociceptive virkning (ED5Q-værdi) bestemmes som den dosis, som fremkalder en 50%'s reduktion af strækkebevægelserne i forhold til kontrolgruppen. Der opnås følgende resultater: N-(2-thienyl)-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen-3-carbox-amid (1) : ED^-værdi = 0,8 mg/kg, N-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen-3-carbox-amid (2): ED^-værdi = 100 mg/kg.
Det fremgår af ovenstående resultater, at forbindelsen fremstil-let ifølge opfindelsen har en ca. 125 gange kraftigere virkning end den kendte forbindelse.
Ved fremgangsmåde a) omsættes forbindelsen med formlen
(II) som også kan foreligge på den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thio-phen-form, med en forbindelse med formlen
(III) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe eller en eventuelt substitueret aminogruppe, og betyder hydrogen, eller hvori Rq og R° sammen danner en binding.
En forethret hydroxylgruppe Rq er fortrinsvis med en eventuelt substitueret carbonhydridgruppe, såsom lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl, eller halogenlavalkyl, f.eks. 2,2,2-tri-chlorethyl, og i første række med eventuelt substitueret, såsom lavalkyl-, lavalkoxy-, halogen- og/eller nitroholdigt phenyl, forethret hydroxy og er bl.a. lavalkoxy, såsom meth-oxy eller ethoxy, halogenlavalkoxy, f.eks. 2,2,2-trichlor-ethoxy, eller phenoxy, medens en forestret hydroxylgruppe fortrinsvis er forestret med en stærk mineralsyre og i første række betyder halogen, især chlor. En substitueret aminogruppe indeholder en eller fortrinsvis to eventuelt substituerede carbonhydridgrupper, såsom lavalkyl, og/eller eventuelt, f.eks. som ovenfor angivet, substitueret phenyl som substi-tuenter og er f.eks. lavalkylamino, såsom methylamino eller ethylamino, dilavalkylamino, såsom dimethylamino eller di-ethylamino, eller phenylamino og fortrinsvis diphenylamino, idet phenylgruppen eventuelt kan være substitueret, f.eks. med lavalkyl, såsom methyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, halogen, f.eks. fluor, chlor eller brom, og/eller nitro.
En substitueret aminogruppe Rq kan dog også stå for gruppen med formlen
Den ovenstående reaktion gennemføres sædvanligvis under tilstedeværelse af et uorganisk eller organisk basisk middel. På tale som uorganiske baser kommer i første række salt-, især alkalimetalsaltdannende midler, såsom alkalimetalhydrider eller -amider, samt alkalimetalorganiske forbindelser, såsom tilsvarende lavalkanolater, endvidere tilsvarende lavalkyl- eller phenylforbindelser, f.eks. natriummethylat, natriumethylat, kalium-tert-butylat, n-butyllithium eller phenyllithium. Egnede organiske baser er i første række aminer, såsom tertiære aminer, fortrinsvis trilavalkylaminer, f.eks. triethylamin, heterocycliske tertiære baser, især af pyridintypen, f.eks. pyridin, eller kvaternære baser, såsom tetralavalkylammonium-eller trilavalkyl-phenyllavalkyl-ammonium-hydroxider. Under tilstedeværelse af basen omsættes udgangsmaterialet med formlen II i anionisk form, dvs. i saltform, med udgangsmaterialet med formlen III.
Sidstnævnte er til formlen III svarende carbaminsyreestere, carbaminsyreanhydrider, eller -halogenider, -urinstoffer og -isocyanater.
Reaktionen gennemføres under tilstedeværelse eller fravær af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel, og om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca . -10 til ca- 120°C, i en lukket beholder og/eller i en inert gas, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Ved fremgangsmåde b) omsættes en forbindelse med formlen
(Ha) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe, med aminen med formlen
(V)
Udgangsmaterialet med formlen Ila kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen R^-C(=0)-R^ (IV), hvori og R^ uafhængigt af hinanden betyder en forethret eller forestret hydroxy1gruppe.
3. b
Forethrede eller forestrede hydroxylgrupper Rq og Rq har f.eks. de ovenfor for den tilsvarende gruppe Rq angivne betydninger og er f.eks. lavalkoxy, såsom methoxy eller ethoxy, endvidere eventuelt substitueret phenoxy, eller halogen, f.eks. chlor. Egnede forbindelser med formlen IV er f.eks. dilavalkylcarbona-ter, f.eks. diethylcarbonat, eller diphenylcarbonat, phosgen eller halogenmyresyrelavalkylestere, f.eks. chlormyresyreiso-butylester. Omsætningen af forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen IV gennemføres sædvanligvis under tilstedeværelse af en base, såsom en af de ovennævnte, f.eks. et alkalimetalhydrid eller en trilavalkylamin. Sædvanligvis isoleres et mellemprodukt med formlen Ila ikke, men omsættes derimod direkte med aminen med formlen V.
De ovenstående fremgangsmådetrin gennemføres under fravær eller tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, og, om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10 til ca. 120°C, i en lukket beholder og/eller i en inert gas, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Udgangsstofferne er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Udgangsstoffet med formlen II kan eksempelvis opnås ved, at man acylerer en af cyclohexanon afledt enamin med en cyan-eddikesyreester, acylerer den opnåede 2-amino-4,5,6,7-tetra-hydro-benzothiophen-3-carboxylsyreester i aminogruppen, de-hydrogenerer reaktionsproduktet med svovl og behandler den opnåede 2-acylamino-benzothiophen-3-carboxylsvreester med natriumhydroxidopløsning eller overfører en tilsvarende benzo-thiophen med butyllithium til en 2-lithiumforbindelse og oxiderer med hydrogenperoxid.
Forbindelser med formlen III kan f.eks. fremstilles ved om- ]-) a sætning af forbindelser med formlerne Rq-C(=0)-Ro (IV) og
Ved fremgangsmåde c) ringsluttes en forbindelse med formlen
(VI) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe eller en eventuelt substitueret aminogruppe eller et salt deraf med en base.
Et salt af udgangsmaterialet med formlen VI er f.eks. et alkalimetalsalt.
En gruppe Rq kan f.eks. have den ovenfor angivne betydning og er f.eks. lavalkoxy, såsom methoxy eller ethoxy, halogen-lavalkoxy, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxy, eventuelt substitueret phenoxy eller halogen, f.eks. chlor, endvidere lav- alkylamino, f.eks. methylamino, dilavalkylamino, f.eks. dimethylami.no eller diethylamino, phenylamino eller diphenyl-amino eller også gruppen med formlen
Den ovenstående ringslutningsreaktion gennemføres på i og for sig kendt måde, om nødvendigt under tilstedeværelse af et almindeligt basisk kondensationmiddel, såsom et saltdannende middel, f.eks. alkalimetalsaltdannende middel, bl.a. også et alkalimetallavalkanolat, f.eks. natriummethylat, na-triumethylat eller kalium-tert-butylat. Omsætningen gennemføres under fravær eller tilstedeværelse af et opløsningseller fortyndingsmiddel, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. O til ca.
150°C, i en lukket beholder og/eller i en inert gas, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Udgangsstofferne med formlen VI' kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man i den benzyliske methylengruppe i en forbindelse med formlen
(VII)
hvori R er en gruppe med formlen
X
eller en gruppe med formlen -C(=0)-Ro, og R er hydrogen eller fortrinsvis'en mercaptobeskyttelsesgruppe, såsom hydrogenolytisk fraspalteligt α-phenyllavalkyl, f.eks. benzyl, indfører en gruppe
med formlen -C(=0)-R henholdsvis idet man omsæt- o ter en forbindelse med formlen VII med et derivat af kulsyre, såsom en tilsvarende ester, f.eks. dilavalkylcarbonat, såsom di-ethylcarbonat, eller diphenylcarbonat, dihalogenid, f.eks. phosger tilsvarende halogenester, f.eks, halogenmyresyrelavalkylester, eller tilsvarende urinstof, endvidere tilsvarende isocyanat, sæd-vanligvis under tilstedeværelse af et basisk middel, såsom et alkalimetalhydrid, -amid eller -lavalkanolat, eller en organisk base, f.eks. triethylamin. En mercaptobeskyttelsesgruppe kan derefter fraspaltes på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med katalytisk aktiveret hydrogen, og mercaptogruppen således frigøres.
Ved fremgangsmåde d) hydrolyseres R i en forbindelse med z formlen
(VIII)
som også kan foreligge på den tautomere form, og hvori R
z betyder en eventuelt substitueret iminogruppe, som hydro-lytisk kan omdannes til en oxogruppe, til oxo.
I en substitueret iminogruppe R^ er en substituent f.eks. en eventuelt substitueret carbonhydridgruppe, såsom lav-alkyl, f.eks. methyl eller ethyl, eller phenyl, eller en af en carboxylsyre eller en halvester af kulsyre afledt acylgruppe, f.eks. lavalkanoyl, såsom acetyl, eller benzoyl eller lavalkoxycarbonyl, såsom methoxy- eller ethoxycarbonyl.
Udgangsmaterialet med formlen VIII omdannes ved hydrolyse, fortrinsvis ved behandling med vand under tilstedeværelse af et basisk eller surt middel, såsom en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid, eller en mineralsyre, f.eks. salteller svovlsyre, til den ønskede forbindelse med formlen I.
Reaktionen gennemføres under tilstedeværelse eller fravær af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel og, om nødvendigt, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10 til ca. 120°C, i en lukket beholder og/eller i en inert gas, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Udgangsmaterialet med formlen VIII kan fremstilles på i og for sig kendt måde, idet man f.eks. omsætter en forbindelse med formlen
(IX) hvori R fortrinsvis er en usubstitueret iminogruppe, og z gruppen -R -H derfor i første række er en primær aminogruppe, z f.eks. med phosgen eller en chlormyresyrelavalkylester, og omsætter en således opnået forbindelse med formlen
(X) eventuelt efter indførelse af en substituent i en hydrogen-holdig iminogruppe R , f.eks. ved behandling med et lav- Z;'
alkylhalogenid under tilstedeværelse af et alkalimetalfor-bindelse-dannende reagens, med aminen med formlen (V) og, om ønsket, i et udgangsmateriale med formlen VIII, hvori R
z er en usubstitueret iminogruppe, eller i en tautomer deraf, hvori -R -H er en usubstitueret aminogruppe, substituerer denne imino- eller aminogruppe, f.eks. ved lavalkylering eller acylering, sidstnævnte, f.eks. ved behandling med et egnet symmetrisk, blandet eller indre anhydrid af en carboxylsyre.
Forbindelsen med formlen I kan fortrinsvis anvendes i form af farmaceutiske præparater til enteral, såsom oral, rektal eller parenteral administrering eller til topisk eller lokal anvendelse til varmblodede dyr. Præparaterne indeholder det farmakologisk virksomme stof alene eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Doseringen af det virksomme stof afhænger af det varmblodede dyrs art, alder og individuelle tilstand samt af applikationsmåden.
De farmaceutiske præparater indeholder fra ca. 10 til ca. 95%, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 90%, af det virksomme stof. Farmaceutiske præparater er eksempelvis sådanne i eliksir-, aerosol- eller sprayform eller i dosisenhedsform, såsom dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller.
De farmaceutiske præparater fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blanding-, granulerings-, dragérings-, opløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåder.
Dagsdosis, som i første række afhænger af patientens tilstand og/eller af indikationen, udgør for et varmblodet dyr på ca.
70 kg fra ca. 300 mg til ca. 1 g.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel1.
Til en suspension af 2,4 g af en 50%'s natriumhydrid-mineral-olie-dispersion i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid sættes under afkøling dråbevis en opløsning af 7,5 g 2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen i 50 ml hexamethylphosphorsyretriamid, hvorved temperaturen holdes under 15°C. Efter en halv times omrøring ved stuetemperatur tilsættes dråbevis under udvendig afkøling 52 g N-(2-thienyl)-carbaminsyre-phenylester opløst i 50 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Man omrører i yderligere 16 timer ved stuetemperatur og hælder reaktionsblandingen i en blanding af 200 ml 2 N saltsyre og 1000 ml isvand. Der udskilles en olie, som krystalliserer efter ca. 2 timer. Det krystallinske produkt, som indeholder opløsningsmidlet, opløses i,2 N natriumhydroxidopløsning, og opløsningen vaskes fire gange med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, de vandige faser samles og indstilles til pH = 1, og råproduktet suges fra og omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/ether. Man får N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarb-oxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
0,8 g N-(2-thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen-3-carboxamid suspenderes i 5 ml ethanol, 2,5 ml vand og 2,5 ml koncentreret saltsyre og opvarmes i 7 1/2 time til tilbagesvaling, lian lader blandingen stå i 16 timer ved stuetemperatur og afdamper ethanolet under formindsket tryk. Inddampningsremanensen optages med vand, isoleres ved sugefiltrering og vaskes efter med vand. Remanensen optages i fortyndet natriumhydroxidopløsning, og de uopløselige bestanddele frafiltreres, hvorpå den vandige fase syrnes, og man frafiltrerer det udfældede N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: I en sulfoneringskolbe kommes 3 g magnesiumspåner og 3D ml vandfrit tetrahydrofuran, og til fremstilling af ethylmag-nesiumbromid tilsættes 13,5 g ethylbromid. Efter opløsning af magnesiumet tilsætter man dråbevis 6,1 g 2-aminothiophen opløst i 60 ml absolut tetrahydrofuran, omrører i 1 time ved stuetemperatur og opvarmer derefter i endnu 15 minuttesr til tilbagesvaling. Derefter tilsættes dråbevis 8 g 2-acetamido-benzo[b]thiophen-3-carboxylsyreester, opløst i 100 ml absolut tetrahydrofuran, ved stuetemperatur. Man opvarmer derefter i 15 minutter til tilbagesvaling, omrører i endnu 15 minutter ved stuetemperatur, inddamper reaktionsopløsningen i vakuum, sætter fortyndet saltsyre til inddampningsremanensen og ekstraherer to gange med chloroform. Chloroformudtrækkene samles, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Man får råt N-(2-thienyl)-2-acetamino-benzo[b]thiophen- 3-carboxamid, som kan anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 3.
11,.4 g o-mercapto-phenylmalonsyre-N-(2-thienyl)-amid opvarmes i 50 ml dimethylformamid og 1 ml koncentreret saltsyre i 2 timer til 100°C. Blandingen henstår til afkøling, hvorpå der tilsættes 100 ml vand, bundfaldet suges fra og optages i 100 ml diethylether. Fra de organiske faser får man efter vask, først med 1 N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørring med natriumsulfat, inddampning, kromatografe-ring og krystallisation fra ether N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde:
Gennem en opløsning af 9,4 g o-mercaptophenyleddikesyre i 56 ml 1 N natriumhydroxidopløsning ledes i 8 timer under omrøring en kraftig luftstrøm. Reaktionsblandingen inddampes på rotationsfordamper til tørhed. Til remanensen sættes to gange 50 ml toluen, og der inddampes hver gang igen til tørhed. Remanensen tørres derefter i 90 minutter i højvakuum ved 50°C og suspenderes i 180 ml dimethylformamid, og der tilsættes under omrøring i løbet af 3 minutter 7 g dimethyl-sulfat. Reaktionsblandingen opvarmes til 110°C i 1 time under omrøring, afkøles derefter og hældes på is. Den dannede suspension ekstraheres med ethylacetat, og de organiske faser samles og vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (18 g) opløses i 200 ml dimethylform-amid og dryppes til en suspension af 4,8 g 50%'s natrium-hydrid i 200 ml dimethylformamid. Under let opvarmning omrøres fortsat til endt hydrogenudvikling. Derefter tilsættes dråbevis ved 0°C langsomt en opløsning af 15 g 2-thienyl-isocyanat i 100 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres i yderligere 24 timer ved stuetemperatur, og der tilsættes ; derefter is og fortyndet saltsyre. Det udskilte produkt ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man opnår o,o'-bis-[a-methoxycarb-onyl-N-(2-thienyl)-carbamylmethyl]-diphenyldisulfid, som kan anvendes uden rensning.
20/0 g råt o,o1-bis-[a-methoxycarbonyl-N-(2-thienyl)-carb-amylmethyl]-diphenyldisulfid -suspenderes i 300 ml ethanolf og der tilsættes linder omrøring portionsvis 7 g natrinm-borhydrid. Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og inddampes, og der tilsættes vand og derefter saltsyre til netop kongosur reaktion og ekstraheres med ethylacetat. Ved inddampning får man råt o-mercapto-phenylmalonsyre-N-(2-thienyl)-amid, som kan cycliseres uden yderligere rensning.
Eksempel 4.
Til en omrørt suspension af -2,32 g natriumhydridsnspension (50%'s i mineralolie) i 60 .ml tetrahydrofuran sættes dråbe-vis 7,3 g 2,3-dihydro-2-oxo-*benzo[b]thiophen i 50 ml 'tetrahydrofuran·. Blandingen efterrøres i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 5 ml pyridin, og der tilsættes derpå dråbevis 7,8 g N-(2-thienyl)-carbamylchlorid i 20 ml tetrahydrofuran, hvorefter blandingen efterrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer ved 60°C. Blandingen hældes derpå i 750 ml isvand, hvorefter der syrnes med 2 N saltsyre,, og bundfaldet frasuges og omkrystalliseres fra acetone/hexan.
Man får N-(2-thienyl)-2,3-dihydro-2-oxo-benzo [b]thiophein-3-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 5.
Til en suspension af 6,5 g natriumhydridsuspension (5©%'s i mineralolie) i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid sættes dråbevis under afkøling til 10°C en opløsning af 20,2 g 2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen. Blandingen efterrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der dråbevis tilsættes en opløsning af 38,2 g N-(2-thienyl)-urinstof i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Blandingen omrøres i 10 timer ved stuetemperatur og derefter i 22 timer ved 60°C, hvorpå den sættes til en blanding af 100 ml 2 N saltsyre og 1000 g is. Den fremkomne blanding ekstraheres med tre gange 250 ml diethylether, etherfaserne tørres over matriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra diethylether, hvorved man t' får N-(2-thienyl)-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen-3-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 6.
Til en afkølet suspension af 8,7 g 50%'s natriumhydridsuspen-sion i paraffinolie i 250 ml hexamethylphosphorsyretriamid sættes dråbevis en opløsning af 27,5 g 2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Blandingen efterrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den på ny afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis 31,3 g N-(2-thienyl)-carbaminsyreethylester opløst i 50 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Blandingen efterrøres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorpå den hældes i en blanding af 1500 g is og 200 ml 2 N saltsyre. Blandingen udtrækkes med to gange 300 ml diethylether, og etherekstrakterne vaskes med vand til neutral reaktion og inddampes til tørhed. Som remanens fås N-(2-thienyl)- 2- oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 7♦ 16,9 g 2,3-dihydro-3-oxo-benzo[b]thiophen opløses i 200 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Opløsningen afkøles til 0°C, hvorpå der under nitrogen dråbevis tilsættes en opløsning af 3,2 g butyllithium i 20 ml n-hexan. Blandingen henstår til opvarmning ved stuetemperatur, hvorpå der portionsvis tilsættes 31 g N-(2-thienyl) —carbaminsyre- (2,2,2-trichlor) -ethylester, hvorefter blandingen efterrøres i 2 timer ved 0°C og derpå i 20 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes i 1000 g is, og der ekstraheres med tre gange 100 ml diethylether, hvorpå etherfaserne tørres over natriumsulfat, inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra hexan/diethylether (1:5). Man får N-(2-thienyl)-2,3-dihydro-2-oxo-benzo[b]thiophen- 3- carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 8.
Til en opløsning af 1 g N-(2-thienyl)-2-formamino-benzo[b]thiophen- 3-carboxamid i 5 ml ethanol og 5 ml vand sættes 3 ml salt syre, og blandingen opvarmes i ca. 10 timer med tilbagesva-ling. Efter fjernelse af alkoholen vaskes remanensen med vand, optages i fortyndet natriumhydroxidopløsning og isoleres ved sugefiltrering. Den vandige fase syrnes, og det udfældede N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen=3" carboxamid omkrystalliseres fra ether, smp. 142-144°C (søn-derdeling).
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til fremstilling af organometalforbindelsen sættes 10,9 g ethylbromid dråbevis til en blanding af 4 g magnesiumspåner og absolut tetrahydrofuran under afkøling. Til reaktionsproduktet sættes portionsvis en opløsning af 9,9 g 2-amino-thiophen i absolut tetrahydrofuran, og opløsningen opvarmes kortvarigt under tilbagesvaling. Derpå tilsættes dråbevis 7,5 g 2-formamino-benzo[b]thiophen-3-carboxylsyreethyLester, opløst i 100 ml absolut tetrahydrofuran, ved stuetemperatur. Derefter opvarmes blandingen i 15 minutter under tilbagesvaling, hvorefter blandingen efterrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen hydrolyseres med fortyndet saltsyre. Derefter foretages ekstraktion med små portioner methylenchlorid, den organiske fase tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, og det dannede N-(2-thienyl)-2-formamino-benzo[b]thio-phen-3-carboxamid anvendes direkte ved den videre omsætning.
Eksempel 9.
20 g N-(2-thienyl)-2-OXO-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid suspenderes i 250 ml acetone, og der tilsættes 66 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, hvorpå der dannes en opløsning. Opløsningen inddampes til tørhed, remanensen udrøres først med toluen og derpå med diethylether, isoleres ved sugefiltrering og tørres. Man får natriumsaltet af N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxamid med smp. >280°C.
/'
Eksempel 10.
470 mg 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophencarboxylsyreethyl-ester (2,11 mmol) og 218 mg 2-aminothiophen (2,22 mmol) koges i 3 ml xylen i 5 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling udfældes produktet ved tilsætning af 3 ml hexan. Efter yderligere forynding med 5 ml ether og omrøring isoleres og fra-suges det krystallinske N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid med smp. 142-144°C (sønderdeling).
Eksempel 11.
4.0 g o-mercaptophenylmalonsyre-phenylester-N-(2-thienyl)-amid suspenderes i 100 ml ethanol, hvorpå der tilsættes 0,2 ml 5 N natriumhydroxidopløsning og omrøres i 2 timer. Blandingen inddampes til tørhed, remanensen optages i ether, vaskes to gange med vand, opløsningen inddampes til begyndende krystallisation, hvorpå der tilsættes pentan og afkøles til -15°C
og filtreres. Man får krystallinsk N-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid med smp. 142-144°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles ved omsætning af o-mercapto-phenylmalonsyre-N-(2-thienyl)-amid med phenol i benzenopløsning i nærværelse af den ca. ækvimolære mængde N,N-dicyclo-hexylcarbodiimid.
Eksempel 12.
30.0 g bis-o-[(α-methoxycarbonyl)-N-(2-thienyl)-carbamylmethyl]-diphenylsulfid suspenderes i 300 ml ethanol, hvorpå der under omrøring portionsvis tilsættes 7,0 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter den opvarmes i yderligere 1 time med tilbagesvaling. Derefter inddampes blandingen, der tilsættes vand, syrnes med saltsyre til netop kongosur reaktion og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i ether, og opløsningen filtreres over kiselgel. Filtratet inddampes til begyndende krystallisation, tilsættes en lige så stor mængde petroleumsether, og det krystallinske produkt isoleres. Man får N-(2-thienyl)- 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzo[b]thiophen-carboxamid med smp. 142-144°C.
Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde:
Gennem en opløsning af 9,4 g o-mercaptophenyleddikesyre i 56 ml 1 N natriumhydroxidopløsning ledes en kraftig luftstrøm i 8 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed på en rotationsfordamper. Til remanensen sættes 50 ml toluen, hvorpå der inddampes til tørhed. Dette gentages. Derefter tørres remanensen i 90 minutter i højvakuum ved 50°C, hvorpå den suspenderes i 180 ml dimethylformamid, hvorefter der linder omrøring i løbet af 3 minutter tilsættes 7 g di-methylsulfat. Reaktionsblandingen opvarmes i 1 time under omrøring til 110°C, hvorefter den afkøles og hældes på is=
Den dannede suspension ekstraheres med ethylacetat, de organiske faser hældes sammen og vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (18 g) opløses i 200 ml dimethylformamid og sættes dråbevis til en suspension af 4,8 g 50%'s natriumhydrid i 200 ml dimethylformamid. Omrøringen fortsættes under forsigtig opvarmning,til hydrogen-udviklingen er ophørt. Derpå tilsættes langsomt ved 0°C dråbevis en opløsning af 15 g 2-thienylisocyanat i 100 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres i yderligere 24 timer ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes is og fortyndet saltsyre. Det udskilte bis-o-[(α-methoxycarbonyl)-N-(2-thienyl)-carbamylmethyl]- diphenyldisulfid ekstraheres med ethylacetat, opløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Udgangsmaterialet kan anvendes direkte uden yderligere rensning.
Eksempel 13.
1 g N-(2-thienyl)-2-benzoylamino-benzo[b]thiophen-3-carbox-amid opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes 2,5 ml vand i 3 ml koncentreret saltsyre, hvorpå opløsningen opvarmes un= dep tilbagesvaling o Opløsningen inddampes,, og remanensen op- /1
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-thienyl) -2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-3-carboxamid med formlen
(I) som også kan foreligge på den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thio-phen-form, eller salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man a) omsætter forbindelsen med formlen
(II) som også kan foreligge på den tautomere 2-hydroxy-benzo[b]thio-phen-form, med en forbindelse med formlen
(III) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe eller en eventuelt substitueret aminogruppe, og R° betyder hydrogen, eller hvori Rq og R^ sammen danner en binding, eller b) omsætter en forbindelse med formlen
(Ila) hvori betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe, med aminen med formlen
eller c) ringslutter en forbindelse med formlen
(VI) hvori Rq betyder en forethret eller forestret hydroxygruppe eller en eventuelt substitueret aminogruppe, eller et salt deraf med er base eller d) i en forbindelse med formlen
(VIII) som også kan foreligge på den tautomere form, og hvori R betyder en eventuelt substitueret iminogruppe, som hydro-lytisk kan omdannes til en oxogruppe, hydrolyserer R til oxor og, om ønsket,omdanner den fremstillede fri forbindelse til et salt med en base eller omdanner et dannet salt med en base til en fri forbindelse eller til et andet salt med en base o t' i
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som forbindelser med formlen III anvender en carbaminsyreester, et carbaminsyrehalogenid eller isocyanatet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rq i formlerne III eller VI betyder halogen eller C1_4~alkoxy.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen III gennemføres i nærværelse af en base.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man som base anvender et alkalimetalhydrid, -amid, -C^_4-alkanolat, en tri-C^_4-alkylamin, pyridin, et tetra- j C^-^-alkylammonium- eller et tri-C^_4-alkylphenyl-C^_4-al- : kylammoniumhydroxid.
6. s Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rq i formlen Ila betyder halogen eller C^_4~alkoxy.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 3, kendetegnet ved, at cycliseringen gennemføres i nærværelse af en base.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rz i fomlen VIII betyder Cj^-alkanoyl-, C2_5-alkoxy-carbonyl-eller benzoylimino.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH710378 | 1978-06-29 | ||
| CH710378A CH634840A5 (de) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274279A DK274279A (da) | 1979-12-30 |
| DK152047B true DK152047B (da) | 1988-01-25 |
| DK152047C DK152047C (da) | 1988-08-08 |
Family
ID=4320005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274279A DK152047C (da) | 1978-06-29 | 1979-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamid eller salte deraf med baser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS559075A (da) |
| AR (1) | AR231540A1 (da) |
| AT (3) | AT374199B (da) |
| AU (1) | AU531535B2 (da) |
| BE (1) | BE877339R (da) |
| CA (1) | CA1125761A (da) |
| CH (1) | CH634840A5 (da) |
| CY (1) | CY1288A (da) |
| DD (1) | DD144544A6 (da) |
| DE (1) | DE2924496A1 (da) |
| DK (1) | DK152047C (da) |
| ES (1) | ES481936A2 (da) |
| FI (1) | FI792011A (da) |
| FR (1) | FR2429792A2 (da) |
| GB (1) | GB2024220B (da) |
| GR (1) | GR82335B (da) |
| HK (1) | HK42585A (da) |
| HU (1) | HU181663B (da) |
| IE (1) | IE48767B1 (da) |
| MY (1) | MY8500212A (da) |
| NL (1) | NL7905084A (da) |
| NO (1) | NO151323C (da) |
| PL (3) | PL216376A3 (da) |
| SE (1) | SE445737B (da) |
| SG (1) | SG15985G (da) |
| ZA (1) | ZA793230B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800211A (en) * | 1986-08-18 | 1989-01-24 | Merck & Co., Inc. | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
| AU2001268051A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Eli Lilly And Company | Spla2 inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK158777A (da) * | 1976-04-09 | 1977-10-10 | Ciba Geigy Ag | Oxothiaforbindelser salte deraf samt fremgangsmade til fremstilling deraf |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6218556A (ja) * | 1985-07-18 | 1987-01-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
-
1978
- 1978-06-29 CH CH710378A patent/CH634840A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-16 PL PL21637679A patent/PL216376A3/xx unknown
- 1979-06-16 PL PL21637779A patent/PL216377A3/xx unknown
- 1979-06-16 PL PL21637879A patent/PL216378A3/xx unknown
- 1979-06-18 DE DE19792924496 patent/DE2924496A1/de active Granted
- 1979-06-22 CY CY1288A patent/CY1288A/xx unknown
- 1979-06-22 GB GB7921851A patent/GB2024220B/en not_active Expired
- 1979-06-25 FI FI792011A patent/FI792011A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 ES ES481936A patent/ES481936A2/es not_active Expired
- 1979-06-27 DD DD79213935A patent/DD144544A6/de unknown
- 1979-06-27 GR GR59451A patent/GR82335B/el unknown
- 1979-06-27 SE SE7905631A patent/SE445737B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 FR FR7916603A patent/FR2429792A2/fr active Granted
- 1979-06-27 CA CA330,705A patent/CA1125761A/en not_active Expired
- 1979-06-28 AT AT0451579A patent/AT374199B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0451779A patent/AT373598B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 HU HU79CI1943A patent/HU181663B/hu unknown
- 1979-06-28 AU AU48509/79A patent/AU531535B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 BE BE0/196017A patent/BE877339R/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 ZA ZA793230A patent/ZA793230B/xx unknown
- 1979-06-28 NO NO792178A patent/NO151323C/no unknown
- 1979-06-28 DK DK274279A patent/DK152047C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0451679A patent/AT373597B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-29 NL NL7905084A patent/NL7905084A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-29 JP JP8154679A patent/JPS559075A/ja active Granted
- 1979-06-29 AR AR277124A patent/AR231540A1/es active
- 1979-08-08 IE IE1205/79A patent/IE48767B1/en unknown
-
1985
- 1985-03-01 SG SG159/85A patent/SG15985G/en unknown
- 1985-05-30 HK HK425/85A patent/HK42585A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY212/85A patent/MY8500212A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK158777A (da) * | 1976-04-09 | 1977-10-10 | Ciba Geigy Ag | Oxothiaforbindelser salte deraf samt fremgangsmade til fremstilling deraf |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0183191B1 (en) | Thienylthiazole compounds | |
| IE840563L (en) | 1,4-disubstituted piperidines | |
| PL91562B1 (da) | ||
| US5183818A (en) | Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity | |
| CA1055032A (en) | Process for the preparation of thieno (3,2-c) pyridine and thieno (2,3-c) pyridine | |
| DK152047B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-thienyl)-2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-3-carboxamid eller salte deraf med baser | |
| JPH0378854B2 (da) | ||
| US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DK156066B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser | |
| US4180670A (en) | Amino pyridine derivatives | |
| FI69461B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider | |
| US4396621A (en) | Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| US4260779A (en) | Oxothia compounds | |
| US3696122A (en) | Thiophene derivatives | |
| US3301874A (en) | Thienocyclopentanone antibacterial agents | |
| IE902836A1 (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
| DE2758613C2 (de) | Sulfoximide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4983744A (en) | Substituted thienylethylamines and process for their production | |
| US3597448A (en) | 2-arylbenzo(b) thiophen - 3(2h) - one - 1,1 - dioxides and 2 - arylnaphtho(2,3-b)thiophen-3(2h)-one-1,1-dioxides | |
| GB1565581A (en) | Pyridine derivatives | |
| NO780473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater | |
| DK141121B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-1-benzothiepin-4-carboxylsyreamider eller terapeutisk anvendelige salte deraf med baser. | |
| PL81112B1 (en) | Sulphonyl-ureas [gb1313539a] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |