HU181663B - Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof - Google Patents

Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU181663B
HU181663B HU79CI1943A HUCI001943A HU181663B HU 181663 B HU181663 B HU 181663B HU 79CI1943 A HU79CI1943 A HU 79CI1943A HU CI001943 A HUCI001943 A HU CI001943A HU 181663 B HU181663 B HU 181663B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thienyl
thiophene
compound
oxo
Prior art date
Application number
HU79CI1943A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Bernasconi
Pier G Ferrini
Richard Goeschke
Jacques Gosteli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU181663B publication Critical patent/HU181663B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén-alakban is előfordulhat és bázisokkal alkotott sóinak az előállítására. 5
A leírásban előforduló, „rövidszénláncú” kifejezéssel jellemzett szerves gyökök és vegyületek legfeljebb 7-szénatomosak, előnyösen 4-szénatomosak.
A rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport. io
A rövidszénláncú alkoxiesoport például metoxi-, ΐ etoxi-, η-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi- vagy izobutiloxicsoport.
'1 A halogénatom elsősorban legfeljebb 39 atom- 15 számú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom.
Az (I) képletű vegyület sói elsősorban bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elviselhető sók, mindenek előtt fém- és ammóniumsók. A fémsók mindenek- 20 előtt a periódusos rendszer la, Ib, Ha és Ilb csoportjaiba tartó fémekből levezetett fémsók, így alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- cink- vagy rézsók. Az ammóniumsók mindenekelőtt szekunder vagy tér- 25 dér szerves bázisokkal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, dimetil-, illetve dietilaminnal vagy trietilaminnal alkotott sók, másodsorban ammóniával alkotott sók is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sóképzése ekkor va- 30 lószínűleg a tautomer 2-hidroxi-benzo [b]-tiofén-alakkal játszódik le.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A hatásspektrum előterében perifériás analgetikus hatások állnak, ezeket mind egéren a fenil-p-benzokinon Writhing-tesztben, mind patkányon az ecetsav Writhing-tesztben bizonyítjuk a Krupp és munkatársai által leírt módszenei (Schweiz. med. Wsch., 105. kötet, 646. oldal (1975)], körülbelül 1 és körülbelül 10 mg/kg közötti orális adagok esetében. Ezenkívül a vegyületek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ez például patkányon mutatható ki kaolinödéma teszttel Menassé és Krupp módszere szerint [Toxicol., Appl. Pharmacol., 29. kötet, 389. oldal (1974.)] körülbelül 10 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg orális adagok esetén. Ezen túlmenően a vegyületek uricosuriás hatást is mutatnak, ezt például a fenolvörös kiválás vizsgálattal mutathatjuk ki Swingle és munkatársainak módszere szerint (Arch. int. Pharmacodyn., 189. kötet, 129. oldal (1971.)] körülbelül 30 és körülbelül 100 mg/kg orális adagokban. A vegyületek ezért perifériás analgetikumokként, például a legkülönbözőbb okokból fellépő fájdalmak kezelésére, gyulladásgátlószerekként, például arthritises gyulladások kezelésére vagy pedig traumás gyulladásos állapotok és duzzanatok befolyásolására, valamint uricosuricumként köszvény kezelésére használhatók.
Az új vegyületek antithrombotikus hatást is mutatnak, ezt nyúlon kísérleti úton előidézett tüdő181663
-1181663 embólián bizonyíthatjuk Silver és munkatársainak módszerével, (Science, 183. kötet, 1085. oldal (1974).] körülbelül 0,1 és körülbelül 3 mg/kg orális adagok esetében. Ezenkívül a vegyületek in vitro 0,1-1 pg/ml adagokban kifejezetten erősen gátolják a prosztaglandin szintetáz rendszert [White és Glassman módszere, Prostaglandins, 7. kötet, 2. szám, 123. oldal (1974.)]. így ezek a vegyületek thrombolitikumokként is használhatók.
Az (I) képletü vegyületeket önmagában ismert io módon álltjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy (II) képletü vegyületet (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol fenoxi-, halogén-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogén- (1-4 szénatomos alkoxi)-, di-(l— 4 szénatomos alkil)-amino-, difenil- 15 -amino- vagy aminocsoportot és R2 halogénatomot jelent vagy és R2 együttesen kötést alkot.
A (II) képletü 2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén kiindulási anyag tautomer alakban is előfordulhat mint 2-hidroxi-benzo[b]tiofén-vegyület. 20
R<> előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-, halogénül—4 szénatomos alkoxi)-, például 2,2,2-triklór-etoxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy pedig halogénatom, különö- 25 sen klóratom.
A fenti reakciót a szokásos módon, bázikus szer, így valamely megfelelő szervetlen vagy szerves szer jelenlétében valósítjuk meg. Szervetlen bázisként elsősorban sóképző, különösen alkálifémsóképző sze- 30 rek, így alkálifémhidridek vagy -amidok, valamint szerves alkálifémvegyületek így megfelelő rövidszénláncú alkanolátok, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy fenil-vegyületek, például nátriummetilát, nátriummetilát, kálium-terc-butilát, n-butillítium 35 vagy fenillítium jön szóba. Alkalmas szerves bázisok elsősorban az aminok, így tercier aminok, előnyösen tri-rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, heterociklusos tercier bázisok, különösen piridin típusú bázisok, például piridin vagy kvaterner 40 bázisok, így tetra-rövidszénláncú alkilammóniumvagy tri-rövidszénláncú alkil-fenil-rövidszénláncú alkil-ammóniumhidroxidok. Bzis jelenlétében a (Π) képletü kiindulási anyag anionos, azaz só alakban reagál a (III) általános képletü kiindulási anyaggal. 45
Ez utóbbiak a (III) általános képletnek megfelelő karbaminsavészterek, karbaminsavhalogenidek, karbamidok és izocianátok, valamint a megfelelő kénvegyületek. 50
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös 55 gáz, például nitrogén atmoszférában.
A (II) képletü vegyületbe több lépésben úgy vihetjük be az (la) képletü csoportot, hogy egy (II) képletü vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel - ahol R£ és R{] egymástól függetlenül éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent reagáltatunk, és a közbenső termékként képződő (Ha) általános képletü vegyületet - ahol Rj 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxicsoportot vagy halogénatomot jelent - (V) képletü aminnal kezeljük.
Az éterezett vagy észterezett RJ és R^'hidroxilcsoportok például a fentiekben az R^ csoport esetére megadott jelentésűek, így például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxicsoportok, továbbá adott esetben helyettesített fenoxicsoportok vagy halogén-, például klóratomok. Alkalmas (IV) általános képletü vegyületek például a di- rövidszénláncú alkilkarbonátok, például a dietilkarbonát vagy a fenilkarbonát, foszgén vagy a halogénhangyasav rövidszénláncú alkilészterei, például klórhangyasavizobutilészter. A (Ha) képletü kiindulási anyag és (IV) általános képletü vegyületek reakcióját a szokásos módon, valamely bázis, így valamely fentiekben megnevezett bázis, például egy alkálifémhidrid vagy egy tri-rövidszénláncú alkilamin jelenlétében valósíthatjuk meg. A (Ha) általános képletü közbenső terméket a szokásos módon nem különítjük el, hanem közvetlenül az (V) képletü aminnal reagáltatjuk.
A fenti eljáráslépéseket valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogénatmoszférában.
A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatok.
A (II) képletü kiindulási anyagokat például úgy állíthaljuk elő, hogy egy ciklohexanonból levezetett enamint egy ciánecetsavészterrel reagáltatunk, a kapott 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofén-3-karbonsavészter aminocsoportját acilezzük, a reakcióterméket kénnel dehidrogénezzük, és a kapott 2-acilamino-benzotiofén-3-karbonsavésztert nátriumhidroxiddal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő benzotiofént butillítiummal 2-lítium-vegyületté alakítunk, majd hidrogénperoxiddal oxidáljuk.
A (III) általános képletü vegyületeket például a (IV) általános képletü és (V) képletü vegyületek reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletü vegyületen — ahol Rö hidroxil-, N-(2-tienil)-amino-, fenoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent — vagy annak valamilyen sóján gyűrűzárást végzünk.
A (VI) általános képletü kiindulási anyag sója például egy alkálifémsó lehet.
Az Ró csoport például 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, fenoxicsoportvagy halogén-, példáid klóratom továbbá hidroxücsoport vagy N-(2-tienil)-amino-csoport.
A fenti gyűrűzárást önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, szükség esetén valamely szokásos bázikus kondenzálószer, így egy sóképző, például alkálifémsóképző szer, egyebek között valamely alkálifém-rövidszénláncú alkanolát, például nátriummetilát, nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát jelen60 létében. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0°C és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, 65 például nitrogén atmoszférában.
-2181663
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület benziles metiléncsoportjába — ahol a képletben Rx (la) képletű vagy -C(=0)-Ro. általános képletű cső- 5 portot jelent és Ry hidrogénatomot vagy előnyösen egy merkaptovédőcsoportot, így hidrogenolízissel lehasítható α-fenil-rövidszénláncú alkilcsoportot, például benzilcsoportot jelent - egy (la) képletű csoportot viszünk be oly módon, hogy egy (VII) 10 általános képletű vegyületet valamely alkalmas szénsav-származékkal, így valamely megfelelő észterrel, például di-rövidszénláncú alkilkarbonáttal, így dietilkarbonáttal vagy difenilkarbonáttal, dihalogeniddel, például foszfénnel, halogénezett észténél, 15 például halogénhangyasav-rövidszénláncú alkilészterrel vagy karbamiddal, továbbá izocianáttal reagáltatunk, a szokásos módon, valamely bázikus szer, például valamely alkálifémhidrid vagy -amid vagy -rövidszénláncú alkanolát vagy valamely szerves bá- 20 zis, például trietilamin jelenlétében. A merkapto védőcsoportot a szokásos módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett kezeléssel lehasítjuk, és így felszabadítjuk a merkaptocsoportot.
Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, 25 hogy egy (Vla) általános képletű vegyületben
- ahol Rz 2—5 szénatomos alkanoil-, formil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, egy — adott esetben nitrocsoporttal helyettesített — benzoil-amino- vagy aminocsoportot jelent — az Rz cső- 30 portot oxocsoporttá hidrolizáljuk.
A (Vla) általános képletű kiindulási anyagot, amely egy megfelelő 2-(H-Rz)-benzo[b]tiofén-vegyület tautomer alakjában is előfordulhat, ahol az —Rz—H csoport adott esetben monoszubsztituált 35 aminocsoportot jelent, hidrolízissel, előnyösen vízzel valamely bázikus vagy savas szer, így egy szervetlen bázis, például egy alkálifémhidroxid vagy egy ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében végzett kezeléssel alakítjuk át a kívánt(I)általános 40 képletű vegyületté.
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklet- 45 tartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogén atmoszférában.
A (Vla) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például 50 úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet
- ahol Rz előnyösen egy szubsztituálatlan iminocsoportot jelent és így az -Rz-H általános képletű csoport elsősorban primer aminocsoport - például foszgénnel vagy egy klórhangyasav-rövidszénláncú al- 55 kilészterrel reagáltatunk, és a kapott, (IX) általános képletű vegyületet - adott esetben azután, hogy a hidrogénatomot tartalmazó Rz iminocsoportba egy szubsztituenst vittünk be, például egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel végzett kezeléssel, egy alká- 60 lifém-vegyületet képező reagens jelenlétében - egy (X), általános képletű aminnal kezeljük, és kívánt esetben egy (Vla) általános képletű kiindulási anyagban — ahol Rz helyettesítetlen iminocsoportot jelent — vagy annak egy tautomerjében - ahol 65
- Rz—H helyettesítetlen aminocsoportot kepvse’ — ezt az imino-, illetve aminocsoportot például alkilezéssel vagy acilezéssel helyettesítjük, ahc’ az zést például valamely karbonsav alkalmas, szimmetrikus, vegyes vagy belső anhidridjével való kezeséi végezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá az elvár, gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek (I) képletű vegyületeket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterális, így orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas vagy pedig helyileg alkalmazható olyan készítmények, amelyek a farmakológiai hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a melegvérű fajtájától, korától és állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.
Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10% és körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 90% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például elixírek, aeroszolok vagy adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullákba kiszerelt injekciós készítmények lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal.
Orális adagolásra alkalmas készítményeket például, úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot szüárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a szacharóz, laktóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így a például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből előállított keményítőcsiriz, zselatin, tragant mézga, metilceliulóz,, hidroxipropilmetilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fentiekben megadott keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy valamely sója, így nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban az elfolyósodást szabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, így magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomörnedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, erre a célra egyebek között olyan cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy — gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítása céljából — alkalmas cellulóz-származékok, igy acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket is adhatunk, amelyek
-3181663 például a különböző hatóanyagdózisokat jelölhetik vagy azonosításra szolgálhatnak.
További orálisan adagolható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból készített lágy, lezárt kapszulák, ahol a lágyító glicerin vagy szorbit lehet. A kemény kapszulák a hatóanyagot szemcse alakjában, például töltőanyagokkal, így lakt ózzál, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztató anyagokkal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverék alakjában tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szuszpendálva, amelyhez szintén adhatunk stabilizátorokat.
Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek szóba, amelyek a hatóanyag és kúp-alapmassza kombinációjából állnak az alapmasszához például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffinszénhidrogéneket, polietilénglikolokat vagy hosszabb szénláncú alkanolokat használhatunk. Alkalmazhatunk továbbá zselatinos rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációjából állnak; alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek szóba.
Parenterális adagoláshoz elsősorban a hatóanyag vízoldható formáinak, például vízoldható sójának a vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók felelnek meg, ahol alkalmas Iipofil oldószereket vagy vehiculumokat használunk, így zsíros olajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket, megfelelnek továbbá a vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriunikarboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.
A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére használható oldatok és krémek lehetnek, amelyek egy folyékony vagy féligszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, lehetnek továbbá kenőcsök (ezek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), szem kezelésére szolgáló szemcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák vagy pedig szemkenőcsök, amelyeket előnyösen steril alakban állítunk elő, az orr kezelésére szolgáló porok, aeroszolok és permetek (hasonlóan a légutak kezelésére használható, fentiekben leírt készítményekhez), valamint durva porok, amelyek gyors inhalálással, orrlyukon keresztül adagolhatok és orrcsöppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a szájüreg helyi kezelésére szolgáló bonbonok, amelyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragant mézgából készített masszában tartalmazzák, amely masszához ízesítőanyagokat is adhatunk, valamint a pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák.
A készítményeket — amint a fentiekben már említettük — különösen gyulladásgátlókként, fájdalom4 csillapítókként, uricosuricumokként, antiallergiás szerekként és/vagy thrombolytikumokként alkalmazhatjuk. A napi adag, amely elsősorban a kezelendő szervezet állapotától és/vagy az indikációtól függ, körülbelül 70 kg-os melegvérűek esetén körülbelül 300 mg és körülbelül 1 g közötti.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
2,4 g, 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj diszperzió 100 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 7,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 52 g N-(2-tienil)-karbaminsavfenilészter 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml 2n sósav-oldat és 1000 ml jeges víz elegyébe öntjük. Olaj szerű anyag válik ki, amely körülbelül 2 óra múlva kikristályosodik. A kristályos terméket az oldószer eltávolítása után 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az oldatot etilacetáttal négy alkalommal mossuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, 1-es pH-érték eléréséig megsavanyítjuk, a nyersterméket feszüljük, és tetrahidrofurán-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzofb] tiofénkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás).
2. példa
0,8 g N-(2-tienil)-2-acetamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot 5 ml etanol, 2,5 ml víz és 2,5 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk, majd
7,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, leszűrjük és vízzel utánamossuk. Ezután híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot leszűrjük; olvadáspont: 142-144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő.
Szulfonáló lombikba bemérünk 3 g magnéziumforgácsot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és etilmagnéziumbromid előállítása céljából 13,5 g etilbromidot adunk hozzá. A magnézium feloldódása után becsöpögtetjük 6,1 g 2-amino-tiofén 60 ml abszolút tetraiüdrofuránnal készített oldatát, az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd to: vábbi 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután szobahőmérsékleten becsöpögtetjük 8 g 2-acetamido-benzo [b]tiofén-3-karbonsavészter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített
-4181663 oldatát. Az elegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavval összekeverjük, és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon nyers N-(2-tienil)-2-acetamido-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk, ezt további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
3. példa
11.4 g o-merkapto-fenilmalonsav-N-(2-tienil)-amidot 2 órán át melegítünk 100 °C hőmérsékleten 50 ml dimetilformamid és 1 ml tömény sósav elegyében. Ezután lehűlni hagyjuk, 100 ml vízzel összekeverjük, leszűrjük és 100 ml dietiléterben felvesszük. A szerves fázisokból n nátriumhidroxid-oldattal, ihajd vízzel való mosás, nátriumszulfáttal való szárítás, bepárlás, kromatografálás és éterből való átkristályosítás után N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [bjtiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő.
9.4 g o-merkaptofenilecetsav 56 ml n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatán 8 órán át, keverés közben, erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer, 50—50 ml toluollal keveijük össze, és közben minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át nagy vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és keverés közben, 3 perc alatt összekeverjük 7 g dimetilszulfáttal. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 110 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk, á szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g ) 200 ml dimetilformamidban feloldjuk, és hozzácsöpögtetjük 4,8 g, 50%-os nátriumhidrid 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet enyhe melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jéggel és híg sósavval keverjük össze. Az ekkor kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon o,o’-bisz-[a-metoxikarbonil-N-(2-tienil)-karbamilmetilj-difenüdiszulfidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakcióhoz.
20,0 g nyers o,o’-bisz-[a-metoxikarbonil-N-(2-tienil)-karbamilmetil]-difenildiszulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és keverés közben részletekben összekeverjük Ί g nátriumbórhidriddel. Az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen a kongósavas reakcióig megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Bepárlással nyers o-merkapto-fenilma lonsav-N-(2-tienil)-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül ciklizálhatunk.
4. példa
0,1 g N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon.
összetétel (1000 tablettához):
N-(2-Tienil)-2oxo-2,3-dihidro-3-
-benzo[b]tiofénkarboxamid 100,00 g
laktóz 50,00 g
búzakeményítő 73,00 g
kolloidális kovasav 13,00 g
magnéziumsztearát 2,00 g
talkum 12,00 g
víz q.s.
Az N-(2-tienil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloidális kovasavval, és a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük, és a fenti porkeveréket addig gyúrjuk ezzel a csirizzel, amíg gyengén plasztikus masszát nem kapunk. Ezt a plasztikus masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át, megszárítjuk és a száraz szemcséket szitán újra átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket 0,25 g súlyú tablettákká sajtoljuk.
5. példa
2,32 g 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid-szuszpenzió és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben hozzácsöpögtetünk 7,3 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént 50 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd összekeverjük 5 ml piridinnel, ezután cseppenként hozzáadunk 7,8 g N-(2-tienil')-karbamil-kloridot 20 ml tetrahidrofuránban, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten és két órán át 60 °C-on tovább keverjük, majd 750 ml jeges vízre öntjük, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, leszívatjuk és aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk; olvadáspont: 142—144 °C (bomlás).
6. példa
6,5 g 50%os ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenzió és 100 ml hexametil-foszforsavtriamid szuszpenzióját hűtés közben, 10 °C hőmérsékleten cseppenként összekeverjük 20,2 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén oldatával. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 38,2 g N-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametü-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten és 22 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd
-5181663
100 ml 2 n sósav-oldat és 1000 g jég elegyére öntjük, háromszor 250—250 ml dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofén-3-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
7. példa
8,7 g 50%-os, paraffinolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenzió és 250 ml hexametil-foszforsav-triamid lehűtött szuszpenziójához hozzácsöpögtetjük
27,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 100 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, 0°C-ra újra lehűtjük és hozzácsöpögtetünk
31,3 g 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban feloldott N-(2-tienil)-karbaminsav-etilésztert. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 1500 g jég és 200 ml 2n sósav-oldat elegyére öntjük. Az elegyet kétszer, 300—300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo(b) tiofén-3-karboxamid marad vissza, olvadáspontja: 142—144 °C (bomlás).
8. példa
16,9 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént feloldunk 200 ml hexametil-foszforsav-triamidban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és nitrogén atmoszférában cseppenként összekeveijük 3,2 g butil-lítium 20 ml n-hexánnal készített oldatával. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, részletekben hozzáadunk 31 g N-(2-tienil)-karbaminsav- (2,2,2-triklór)-etilésztert, majd 2 órán át 0 °C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, ezután 1000 g jégre öntjük, háromszor, 100—100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szárazra pároljuk és hexán és dietil-éter 1 :5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo- benzo[b]tiofén-3-karboxamid 142—144 °C-on olvad (bomlás).
9. példa g N-(2-tienil)-2-formamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamid 5 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatát összekeveijük 3 ml sósavval és körülbelül 10 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazásával. Az alkohol eltávolítása után a maradékot vízzel mossuk, híg nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és leszívatjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és a kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-karboxamidot éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 142-144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő.
A fémorganikus vegyület előállítása céljából
10.9 g etil-bromidot hűtés közben becsöpögtetünk 4g magnézium forgács és abszolút tetrahidrofurán elegyébe. A termékhez részletekben hozzáadjuk
9.9 g 2-amino-tiofén abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát és az oldatot rövid időn át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 7,5 g 100 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott 2-formamino-benzo[b] tiofén-3-karbonsav-etilésztert. Az elegyet ezt követően 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot híg sósav-oldattal hidrolizáljuk, majd kis térfogatú inetilén-klorid részletekkel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott N-(2-tienil)-2-formamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz.
10. példa g N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]-tiofén-karboxamidot 250 ml acetonban szuszpendálunk és összekeveijük 66 ml n nátrium-hidroxid-oldattal, ekkor oldat keletkezik. Ezt szárazra pároljuk, a maradékot először toluollal, majd dietil-éterrel elkeverjük, leszívatjuk és megszárítjuk. így az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro- 3-benzo[b]tiofén-karboxamid nátriumsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 280 °C feletti.
11. példa
470 mg (2,1 i mmól) 2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtiofén-karbonsav-etilésztert és 218 mg (2,22 mmól) 2-amino-tiofént 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 ml xilolban. Lehűlés után a terméket 3 ml hexán beadagolásával kicsapjuk. További 5 ml éterrel való felhígítással és keveréssel kristályos N<2-tienil)-2-oxo-2,3- dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk, amelyet leszívatunk. Olvadáspont: 142-144 C (bomlás). Hasonlóképpen reagáltatunk 2-oxo-2,3-dihidro-benzo[bJtiofén-3-karbonsav-fenilésztert, illetve 2-oxo-2,3-dihidro- benzo[b]tiofén-3-karbonsav-fenilésztert, illetve 2-oxo- 2,3 - dihidro-benzo[b]tiofén-3-karbonsav-kloridot 2-amino-tiofénnel N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamiddá.
12. példa
18,6 g 2-(o-merkapto-fenil)-malonsav-N ,N’-di-(2-tienil)-diamidot 150 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, összekeveijük 1,5 g tömény kénsavval és éjszakán át 50 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel összekeveijük, a csapadékot leszívatjuk, 200 ml dietil-éterben felvesszük és először híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és éterből kristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás).
13. példa
9,4 g o-merkapto-fenil-ecetsav 56 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatán keverés közben 8 órán át erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer, 50—50 ml toluollal összekeverjük és minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át nagy vákuumban 50°C-on szárítjuk, 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és keverés közben 3 perc alatt 7 g dimetil-szulfáttal összekeveijük. A reakcióelegyet egy órán át keverés közben 110°C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A 18 g maradékot 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához csöpögtetjük. Az elegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C-on lassan hózzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, majd jéggel és híg sósavval összekeveijük. Az ennek során kiváló terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml etanolban szuszpendáljuk, és keverés közben részletekben hozzáadunk 7 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, vízzel összekeveijük, sósavval éppen kongóvörös reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokból vízzel való mosás, nátrium-szulfáttal végzett szárítás, bepárlás, kromatografálás és éterből való kristályosítás után N-(2-tie nil) - 2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [bjtiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
14. példa
10,8 g 50%-os nátrium-hidrid diszperzió 300 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenzióját hűtés közben összekeveijük 3,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]-tiofén 150 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatával. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hűtés közben 30 perc alatt hózzácsöpögtetjük 74 g N,N-difenil-N’-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keveijük, ezután 200 ml 2 n sósav-oldat és 2000 g jég elegyére öntjük, 2 órán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk. A kristályokat dietil-éterben feloldjuk, az oldatot vízzel alaposan kimossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-ben zo[b]tiofén-karboxamidot dietil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 142-144 °C.
15. példa g 50%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához keverés és 0 °C-ia való hűtés közben hózzácsöpögtetjük 15 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]-tiofén 75 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd keverés közben hózzácsöpögtetjük 17,5 g N,N-dimetil-N’-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Eközben a becsöpögtetés sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet a 30°C-t meg ne haladja. A reakcióelegyet 28 órán át keverjük, ezután 0 C-ra lehűtjük, leszívatjuk és vízzel alaposan utánmossuk. így N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]-tiofén-karboxamidot kapunk, amelyet kevés dietil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 142—144 °C.
16. példa
3,7 g nyers a-klór-karbonil-o-merkapto-fenil-ecetsav-(2-tienil)-amid és 1,5 g trietil-ammónium-hidroklorid elegyét 25 ml benzolban szuszpendáljuk, és aszuszpenziót 12 órán át 23 °C-on keveijük. Ezután etil-acetátban feloldjuk, 2n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, vízzel négyszer és telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot meleg éterben feloldjuk, a kristályosodás megkezdődéséig hexánnal keveijük, majd lassan —15 °C-ra lehűtjük. A kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofén-karboxamid kristályokat leszívatjuk. Az anyalúg bepárlásával további, 142-144 °C olvadáspontú kristályfrakciót kapunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott, a-klór-karbonil-o-merkapto-fenil-ecetsav-(2-tienil)-amidból és trietil-ammónium-hidrokloridból álló elegyet például úgy állíthatjuk elő, hogy 1 g trietil-amin és 3,0 g finoman elporított o-merkapto-fenil-malonsav-mono-(2-tienil)-amid elegyéhez, 1,2 g ldór-hangyasav-etilésztert keverünk. Az elegyet 30 perc állás után felhasználhatjuk.
17. példa
4,0 g o-merkapto-fenil-malonsav-fenil-észter-N-(2-tienil)-amidot 100 ml etanolban szuszpendálunk, összekeveijük 0,2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 órán át keveijük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel kétszer mossuk, a kristályosodás megindulásáig bepároljuk, ezután pentánnal összekeverjük, —15°C-ra lehűtjük és a kristályos N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bJtiofén-karboxamidot leszűrjük. Olvadáspont: 142-144 °C.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy o-merkapto-fenil-malonsav-N-(2-tienil)-amidot_ benzolos ol7
-7181663 datban, körülbelül ekvimoláris mennyiségű N,N-didklohexil-karbodiimid jelenlétében fenollal reagáltatunk.
18. példa
30,0 g bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)-N-(2-tienil)-karbamil-metilj-difenil-szulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és részletekben összekeverjük 7,0 g nátrium-bór-hidriddel. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen kongóvörös reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot kovasavgélen átszűrjük. A szűrletet kezdődő kristályosodásig bepároljuk, azonos mennyiségű petroléterrel összekeverjük és a kristályokat összegyűjtjük. így N-(2-tienü)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 142—144 °C.
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő.
9,4 g o-merkapto-fenil-ecetsav 56 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatán keverés közben, 8 órán át erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer 50 ml toluollal elkeverjük és minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezt követően a maradékot 90 percen át nagy vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és 3 perc alatt 7 g dimetil-szulfáttal összekeverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben 110 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g) 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetíl-formamiddal készített szuszpenziójához csöpöghetjük. A reakcióelegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C-on lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát lÓOml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább kevegük, majd jéggel és híg sósav-oldattal összekeverjük. Az eközben kiváló bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)- N-(2-tienil)-karbamil-metil]-difenil-szulfidot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. További tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
19. példa g N-(2-tienil)-2-benzoil-amino-benzo[b ]tiofén-3 -karboxamidot 10 ml etanolban feloldunk, összekeverjük 2,5 ml vízzel és 3 ml tömény sósavval, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot bépároljuk, és a maradékot híg nátrium-hidroxid-ol- datban felvesszük. A leszűrt vizes oldatot megsavanyítjuk, így az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3- dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid kiválik. Olvadáspont: 142-144 °C.
A kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítjuk elő.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot N-(2-tienil)-2-etoxi-karbonil-amino-benzo[b]tiofén -3-karboxamidból, N-(2-tienil)-2-(p-nitro-benzoil-amino)-benzo[b]tiofén-3-karboxamidból és N-(2-tienil)-2-amino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidból kiindulva.
A fenti példákban a kitermelés körülbelül 30% és 80% közötti, ez tovább optimalizálható.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) képletü N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat és bázisokkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (II) képletü vegyületet, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat; egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Ro fenoxicsoportot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogén-/1-4 szénatomos alkoxi)-csoportot, di-(l-4 szálatomos alkil)-amino-csoportot, difenil-amino-csoportot vagy aminocsoportot és
    R° hidrogénatomot képvisel vagy
    Ro és R° együttesen kötést alkot, vagy
    b) egy (Ha) általános képletü vegyületet - ahol
    R’ 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, fenoxicsoportot, vagy halogénatomot jelent — egy (V) képletü aminnal reagáltatunk, vagy
    c) egy (VI) általános képletü vegyületet — ahol Ró hidroxilcsoportot, N-/2-tienil)-amino-cso- portot, halogénatomot, fenoxicsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent vagy annak sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy
    d) egy (Vla) általános képletü vegyületben — ahol
    Rz 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, formil-amino-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoportot, egy - adott esetben nitrocsoporttal helyettesített — benzoil-amino-csoportot vagy aminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével kapott (I) képletü vegyületet vagy
    -8181663 sóját önmagában vagy a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítő anyagokkal vagy más segédanya gokkal gyógyászati készítmények, így tabletták, pilulák, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók, in· jekciós oldatok alakjában elkészítjük.
HU79CI1943A 1978-06-29 1979-06-28 Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof HU181663B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH710378A CH634840A5 (de) 1978-06-29 1978-06-29 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181663B true HU181663B (en) 1983-10-28

Family

ID=4320005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79CI1943A HU181663B (en) 1978-06-29 1979-06-28 Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS559075A (hu)
AR (1) AR231540A1 (hu)
AT (3) AT374199B (hu)
AU (1) AU531535B2 (hu)
BE (1) BE877339R (hu)
CA (1) CA1125761A (hu)
CH (1) CH634840A5 (hu)
CY (1) CY1288A (hu)
DD (1) DD144544A6 (hu)
DE (1) DE2924496A1 (hu)
DK (1) DK152047C (hu)
ES (1) ES481936A2 (hu)
FI (1) FI792011A (hu)
FR (1) FR2429792A2 (hu)
GB (1) GB2024220B (hu)
GR (1) GR82335B (hu)
HK (1) HK42585A (hu)
HU (1) HU181663B (hu)
IE (1) IE48767B1 (hu)
MY (1) MY8500212A (hu)
NL (1) NL7905084A (hu)
NO (1) NO151323C (hu)
PL (3) PL216376A3 (hu)
SE (1) SE445737B (hu)
SG (1) SG15985G (hu)
ZA (1) ZA793230B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
AU2001268051A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2713584C2 (de) * 1976-04-09 1986-09-04 Ciba-Geigy Ag, Basel Benzo[b]thiophencarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS6218556A (ja) * 1985-07-18 1987-01-27 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料

Also Published As

Publication number Publication date
NO151323C (no) 1985-03-20
NO792178L (no) 1980-01-03
GR82335B (hu) 1984-12-13
SE445737B (sv) 1986-07-14
AT373598B (de) 1984-02-10
ZA793230B (en) 1980-06-25
PL216376A3 (hu) 1980-03-24
CH634840A5 (de) 1983-02-28
CA1125761A (en) 1982-06-15
ATA451679A (de) 1983-06-15
DK274279A (da) 1979-12-30
ATA451779A (de) 1983-06-15
FR2429792B2 (hu) 1983-02-04
FR2429792A2 (fr) 1980-01-25
GB2024220B (en) 1982-12-01
DD144544A6 (de) 1980-10-22
FI792011A (fi) 1979-12-30
HK42585A (en) 1985-06-07
ES481936A2 (es) 1980-06-16
BE877339R (fr) 1979-12-28
DK152047B (da) 1988-01-25
DK152047C (da) 1988-08-08
NO151323B (no) 1984-12-10
AU531535B2 (en) 1983-08-25
JPH0215549B2 (hu) 1990-04-12
DE2924496C2 (hu) 1989-12-21
PL216377A3 (hu) 1980-03-24
SE7905631L (sv) 1979-12-30
CY1288A (en) 1985-07-05
NL7905084A (nl) 1980-01-03
AT373597B (de) 1984-02-10
PL216378A3 (hu) 1980-03-24
DE2924496A1 (de) 1980-01-17
JPS559075A (en) 1980-01-22
GB2024220A (en) 1980-01-09
ATA451579A (de) 1983-08-15
MY8500212A (en) 1985-12-31
IE791205L (en) 1979-12-29
AR231540A1 (es) 1984-12-28
AU4850979A (en) 1980-02-07
IE48767B1 (en) 1985-05-15
SG15985G (en) 1985-08-16
AT374199B (de) 1984-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5464863A (en) N-heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
US4929636A (en) Positive inotrophic benzothiazole and benzothiophene compositions and method of use therefor
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
US6069166A (en) Fused heterocyclic benzenecarboxamide derivatives and PGD2 antagonists comprising them
US3787444A (en) Dibenzo(b,f)thiepin-10-carboxylic acids
US4082771A (en) Acylamino derivatives
US5464855A (en) Thiophene-2-carboxamidotetrazoles and pharmaceutical use thereof
US3755593A (en) Treatment of peptic ulceration with xanthene derivatives
PL145230B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
US4320133A (en) Penicillins and their antibacterial use
HU207061B (en) Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU181663B (en) Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
US3646009A (en) Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
US4396621A (en) Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
FI69461B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider
US4187232A (en) Acylamino derivatives
WO1994014762A1 (en) Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
GB1598900A (en) Heterocyclic amino derivatives
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
IE902836A1 (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
JPH0789953A (ja) 製薬化合物
HU196214B (en) Novel process for preparing piroxicam-propharmakon
US3597448A (en) 2-arylbenzo(b) thiophen - 3(2h) - one - 1,1 - dioxides and 2 - arylnaphtho(2,3-b)thiophen-3(2h)-one-1,1-dioxides