HU181663B - Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof - Google Patents
Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU181663B HU181663B HU79CI1943A HUCI001943A HU181663B HU 181663 B HU181663 B HU 181663B HU 79CI1943 A HU79CI1943 A HU 79CI1943A HU CI001943 A HUCI001943 A HU CI001943A HU 181663 B HU181663 B HU 181663B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- thiophene
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- -1 amino, diphenylamino Chemical group 0.000 claims description 25
- JMHWGALERUDWIC-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-thiophen-2-yl-3h-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound O=C1SC2=CC=CC=C2C1C(=O)NC1=CC=CS1 JMHWGALERUDWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical group C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 15
- ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzothiophen-2-one Chemical class C1=CC=C2SC(=O)CC2=C1 ARTAFUJPRUWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 abstract description 2
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical class C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[1-[2-(dimethylamino)acetyl]-6-methoxy-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-7-yl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]thiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C(CCN2C(=O)CN(C)C)(C)C)=C2C=C1NC(N=C1NC=CC1=1)=NC=1NC=1C=CSC=1C(N)=O YNSCKPCDFIDINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1S QUCMZSJETXEAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVLWPBIUVXZGRK-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatothiophene Chemical compound O=C=NC1=CC=CS1 QVLWPBIUVXZGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQDOLOJIINLIET-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-(2-sulfanylphenyl)-3-(thiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1C(C(=O)O)C(=O)NC1=CC=CS1 VQDOLOJIINLIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWCAGVPQJOBBQN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-thiophen-2-yl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC=1SC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC1=CC=CS1 NWCAGVPQJOBBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJDOADTRZGPJZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CSC2=C1 QXJDOADTRZGPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHVWGHVUAZTQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylphenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1S UDHVWGHVUAZTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQIVTQJBJNQBS-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(NC(=O)C)SC2=C1 VSQIVTQJBJNQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(O)=O WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNAJYJNGSQNAOE-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-N-thiophen-2-yl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(=CC=C1)NC(=O)C=1C2=C(SC=1NC(C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 NNAJYJNGSQNAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000830217 Raneya brasiliensis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- IHBCFWWEZXPPLG-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Zn] Chemical compound [Ca].[Zn] IHBCFWWEZXPPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanoacetic acid Natural products OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RRMXNBZSHDZAJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-thiophen-2-ylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CS1 RRMXNBZSHDZAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DCJDPSFBYWGXMU-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-2-ylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)NC1=CC=CS1 DCJDPSFBYWGXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMCTUHZAVTWCQR-UHFFFAOYSA-N phenyl n-thiophen-2-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CS1 NMCTUHZAVTWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJJQORBOZKLCC-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CS1 YOJJQORBOZKLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M thiophene-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Eljárás N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid és sóinak az előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén-alakban is előfordulhat és bázisokkal alkotott sóinak az előállítására. 5
A leírásban előforduló, „rövidszénláncú” kifejezéssel jellemzett szerves gyökök és vegyületek legfeljebb 7-szénatomosak, előnyösen 4-szénatomosak.
A rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport. io
A rövidszénláncú alkoxiesoport például metoxi-, ΐ etoxi-, η-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi- vagy izobutiloxicsoport.
'1 A halogénatom elsősorban legfeljebb 39 atom- 15 számú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom.
Az (I) képletű vegyület sói elsősorban bázisokkal alkotott, gyógyászatilag elviselhető sók, mindenek előtt fém- és ammóniumsók. A fémsók mindenek- 20 előtt a periódusos rendszer la, Ib, Ha és Ilb csoportjaiba tartó fémekből levezetett fémsók, így alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- cink- vagy rézsók. Az ammóniumsók mindenekelőtt szekunder vagy tér- 25 dér szerves bázisokkal, például morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, dimetil-, illetve dietilaminnal vagy trietilaminnal alkotott sók, másodsorban ammóniával alkotott sók is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sóképzése ekkor va- 30 lószínűleg a tautomer 2-hidroxi-benzo [b]-tiofén-alakkal játszódik le.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A hatásspektrum előterében perifériás analgetikus hatások állnak, ezeket mind egéren a fenil-p-benzokinon Writhing-tesztben, mind patkányon az ecetsav Writhing-tesztben bizonyítjuk a Krupp és munkatársai által leírt módszenei (Schweiz. med. Wsch., 105. kötet, 646. oldal (1975)], körülbelül 1 és körülbelül 10 mg/kg közötti orális adagok esetében. Ezenkívül a vegyületek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ez például patkányon mutatható ki kaolinödéma teszttel Menassé és Krupp módszere szerint [Toxicol., Appl. Pharmacol., 29. kötet, 389. oldal (1974.)] körülbelül 10 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg orális adagok esetén. Ezen túlmenően a vegyületek uricosuriás hatást is mutatnak, ezt például a fenolvörös kiválás vizsgálattal mutathatjuk ki Swingle és munkatársainak módszere szerint (Arch. int. Pharmacodyn., 189. kötet, 129. oldal (1971.)] körülbelül 30 és körülbelül 100 mg/kg orális adagokban. A vegyületek ezért perifériás analgetikumokként, például a legkülönbözőbb okokból fellépő fájdalmak kezelésére, gyulladásgátlószerekként, például arthritises gyulladások kezelésére vagy pedig traumás gyulladásos állapotok és duzzanatok befolyásolására, valamint uricosuricumként köszvény kezelésére használhatók.
Az új vegyületek antithrombotikus hatást is mutatnak, ezt nyúlon kísérleti úton előidézett tüdő181663
-1181663 embólián bizonyíthatjuk Silver és munkatársainak módszerével, (Science, 183. kötet, 1085. oldal (1974).] körülbelül 0,1 és körülbelül 3 mg/kg orális adagok esetében. Ezenkívül a vegyületek in vitro 0,1-1 pg/ml adagokban kifejezetten erősen gátolják a prosztaglandin szintetáz rendszert [White és Glassman módszere, Prostaglandins, 7. kötet, 2. szám, 123. oldal (1974.)]. így ezek a vegyületek thrombolitikumokként is használhatók.
Az (I) képletü vegyületeket önmagában ismert io módon álltjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy (II) képletü vegyületet (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol fenoxi-, halogén-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogén- (1-4 szénatomos alkoxi)-, di-(l— 4 szénatomos alkil)-amino-, difenil- 15 -amino- vagy aminocsoportot és R2 halogénatomot jelent vagy és R2 együttesen kötést alkot.
A (II) képletü 2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén kiindulási anyag tautomer alakban is előfordulhat mint 2-hidroxi-benzo[b]tiofén-vegyület. 20
R<> előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-, halogénül—4 szénatomos alkoxi)-, például 2,2,2-triklór-etoxi-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport vagy pedig halogénatom, különö- 25 sen klóratom.
A fenti reakciót a szokásos módon, bázikus szer, így valamely megfelelő szervetlen vagy szerves szer jelenlétében valósítjuk meg. Szervetlen bázisként elsősorban sóképző, különösen alkálifémsóképző sze- 30 rek, így alkálifémhidridek vagy -amidok, valamint szerves alkálifémvegyületek így megfelelő rövidszénláncú alkanolátok, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy fenil-vegyületek, például nátriummetilát, nátriummetilát, kálium-terc-butilát, n-butillítium 35 vagy fenillítium jön szóba. Alkalmas szerves bázisok elsősorban az aminok, így tercier aminok, előnyösen tri-rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, heterociklusos tercier bázisok, különösen piridin típusú bázisok, például piridin vagy kvaterner 40 bázisok, így tetra-rövidszénláncú alkilammóniumvagy tri-rövidszénláncú alkil-fenil-rövidszénláncú alkil-ammóniumhidroxidok. Bzis jelenlétében a (Π) képletü kiindulási anyag anionos, azaz só alakban reagál a (III) általános képletü kiindulási anyaggal. 45
Ez utóbbiak a (III) általános képletnek megfelelő karbaminsavészterek, karbaminsavhalogenidek, karbamidok és izocianátok, valamint a megfelelő kénvegyületek. 50
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös 55 gáz, például nitrogén atmoszférában.
A (II) képletü vegyületbe több lépésben úgy vihetjük be az (la) képletü csoportot, hogy egy (II) képletü vegyületet egy (IV) általános képletü vegyülettel - ahol R£ és R{] egymástól függetlenül éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent reagáltatunk, és a közbenső termékként képződő (Ha) általános képletü vegyületet - ahol Rj 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxicsoportot vagy halogénatomot jelent - (V) képletü aminnal kezeljük.
Az éterezett vagy észterezett RJ és R^'hidroxilcsoportok például a fentiekben az R^ csoport esetére megadott jelentésűek, így például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxicsoportok, továbbá adott esetben helyettesített fenoxicsoportok vagy halogén-, például klóratomok. Alkalmas (IV) általános képletü vegyületek például a di- rövidszénláncú alkilkarbonátok, például a dietilkarbonát vagy a fenilkarbonát, foszgén vagy a halogénhangyasav rövidszénláncú alkilészterei, például klórhangyasavizobutilészter. A (Ha) képletü kiindulási anyag és (IV) általános képletü vegyületek reakcióját a szokásos módon, valamely bázis, így valamely fentiekben megnevezett bázis, például egy alkálifémhidrid vagy egy tri-rövidszénláncú alkilamin jelenlétében valósíthatjuk meg. A (Ha) általános képletü közbenső terméket a szokásos módon nem különítjük el, hanem közvetlenül az (V) képletü aminnal reagáltatjuk.
A fenti eljáráslépéseket valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklettartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogénatmoszférában.
A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatok.
A (II) képletü kiindulási anyagokat például úgy állíthaljuk elő, hogy egy ciklohexanonból levezetett enamint egy ciánecetsavészterrel reagáltatunk, a kapott 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofén-3-karbonsavészter aminocsoportját acilezzük, a reakcióterméket kénnel dehidrogénezzük, és a kapott 2-acilamino-benzotiofén-3-karbonsavésztert nátriumhidroxiddal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy egy megfelelő benzotiofént butillítiummal 2-lítium-vegyületté alakítunk, majd hidrogénperoxiddal oxidáljuk.
A (III) általános képletü vegyületeket például a (IV) általános képletü és (V) képletü vegyületek reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletü vegyületen — ahol Rö hidroxil-, N-(2-tienil)-amino-, fenoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent — vagy annak valamilyen sóján gyűrűzárást végzünk.
A (VI) általános képletü kiindulási anyag sója például egy alkálifémsó lehet.
Az Ró csoport például 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoport, fenoxicsoportvagy halogén-, példáid klóratom továbbá hidroxücsoport vagy N-(2-tienil)-amino-csoport.
A fenti gyűrűzárást önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, szükség esetén valamely szokásos bázikus kondenzálószer, így egy sóképző, például alkálifémsóképző szer, egyebek között valamely alkálifém-rövidszénláncú alkanolát, például nátriummetilát, nátriumetilát vagy kálium-terc-butilát jelen60 létében. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0°C és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, 65 például nitrogén atmoszférában.
-2181663
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület benziles metiléncsoportjába — ahol a képletben Rx (la) képletű vagy -C(=0)-Ro. általános képletű cső- 5 portot jelent és Ry hidrogénatomot vagy előnyösen egy merkaptovédőcsoportot, így hidrogenolízissel lehasítható α-fenil-rövidszénláncú alkilcsoportot, például benzilcsoportot jelent - egy (la) képletű csoportot viszünk be oly módon, hogy egy (VII) 10 általános képletű vegyületet valamely alkalmas szénsav-származékkal, így valamely megfelelő észterrel, például di-rövidszénláncú alkilkarbonáttal, így dietilkarbonáttal vagy difenilkarbonáttal, dihalogeniddel, például foszfénnel, halogénezett észténél, 15 például halogénhangyasav-rövidszénláncú alkilészterrel vagy karbamiddal, továbbá izocianáttal reagáltatunk, a szokásos módon, valamely bázikus szer, például valamely alkálifémhidrid vagy -amid vagy -rövidszénláncú alkanolát vagy valamely szerves bá- 20 zis, például trietilamin jelenlétében. A merkapto védőcsoportot a szokásos módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett kezeléssel lehasítjuk, és így felszabadítjuk a merkaptocsoportot.
Az új vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, 25 hogy egy (Vla) általános képletű vegyületben
- ahol Rz 2—5 szénatomos alkanoil-, formil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, egy — adott esetben nitrocsoporttal helyettesített — benzoil-amino- vagy aminocsoportot jelent — az Rz cső- 30 portot oxocsoporttá hidrolizáljuk.
A (Vla) általános képletű kiindulási anyagot, amely egy megfelelő 2-(H-Rz)-benzo[b]tiofén-vegyület tautomer alakjában is előfordulhat, ahol az —Rz—H csoport adott esetben monoszubsztituált 35 aminocsoportot jelent, hidrolízissel, előnyösen vízzel valamely bázikus vagy savas szer, így egy szervetlen bázis, például egy alkálifémhidroxid vagy egy ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében végzett kezeléssel alakítjuk át a kívánt(I)általános 40 képletű vegyületté.
A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül —10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérséklet- 45 tartományban, lezárt edényben és/vagy közömbös gáz, például nitrogén atmoszférában.
A (Vla) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például 50 úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet
- ahol Rz előnyösen egy szubsztituálatlan iminocsoportot jelent és így az -Rz-H általános képletű csoport elsősorban primer aminocsoport - például foszgénnel vagy egy klórhangyasav-rövidszénláncú al- 55 kilészterrel reagáltatunk, és a kapott, (IX) általános képletű vegyületet - adott esetben azután, hogy a hidrogénatomot tartalmazó Rz iminocsoportba egy szubsztituenst vittünk be, például egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel végzett kezeléssel, egy alká- 60 lifém-vegyületet képező reagens jelenlétében - egy (X), általános képletű aminnal kezeljük, és kívánt esetben egy (Vla) általános képletű kiindulási anyagban — ahol Rz helyettesítetlen iminocsoportot jelent — vagy annak egy tautomerjében - ahol 65
- Rz—H helyettesítetlen aminocsoportot kepvse’ — ezt az imino-, illetve aminocsoportot például alkilezéssel vagy acilezéssel helyettesítjük, ahc’ az zést például valamely karbonsav alkalmas, szimmetrikus, vegyes vagy belső anhidridjével való kezeséi végezzük.
A találmány tárgyát képezi továbbá az elvár, gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek (I) képletű vegyületeket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterális, így orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas vagy pedig helyileg alkalmazható olyan készítmények, amelyek a farmakológiai hatóanyagot önmagában vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a melegvérű fajtájától, korától és állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.
Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10% és körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 90% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például elixírek, aeroszolok vagy adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullákba kiszerelt injekciós készítmények lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal.
Orális adagolásra alkalmas készítményeket például, úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot szüárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a szacharóz, laktóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így a például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből előállított keményítőcsiriz, zselatin, tragant mézga, metilceliulóz,, hidroxipropilmetilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fentiekben megadott keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy valamely sója, így nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban az elfolyósodást szabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy valamely sója, így magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomörnedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, erre a célra egyebek között olyan cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat vagy — gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítása céljából — alkalmas cellulóz-származékok, igy acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket is adhatunk, amelyek
-3181663 például a különböző hatóanyagdózisokat jelölhetik vagy azonosításra szolgálhatnak.
További orálisan adagolható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból készített lágy, lezárt kapszulák, ahol a lágyító glicerin vagy szorbit lehet. A kemény kapszulák a hatóanyagot szemcse alakjában, például töltőanyagokkal, így lakt ózzál, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztató anyagokkal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverék alakjában tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szuszpendálva, amelyhez szintén adhatunk stabilizátorokat.
Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jönnek szóba, amelyek a hatóanyag és kúp-alapmassza kombinációjából állnak az alapmasszához például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffinszénhidrogéneket, polietilénglikolokat vagy hosszabb szénláncú alkanolokat használhatunk. Alkalmazhatunk továbbá zselatinos rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációjából állnak; alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek szóba.
Parenterális adagoláshoz elsősorban a hatóanyag vízoldható formáinak, például vízoldható sójának a vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók felelnek meg, ahol alkalmas Iipofil oldószereket vagy vehiculumokat használunk, így zsíros olajokat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket, megfelelnek továbbá a vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriunikarboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.
A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére használható oldatok és krémek lehetnek, amelyek egy folyékony vagy féligszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, lehetnek továbbá kenőcsök (ezek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), szem kezelésére szolgáló szemcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák vagy pedig szemkenőcsök, amelyeket előnyösen steril alakban állítunk elő, az orr kezelésére szolgáló porok, aeroszolok és permetek (hasonlóan a légutak kezelésére használható, fentiekben leírt készítményekhez), valamint durva porok, amelyek gyors inhalálással, orrlyukon keresztül adagolhatok és orrcsöppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a szájüreg helyi kezelésére szolgáló bonbonok, amelyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragant mézgából készített masszában tartalmazzák, amely masszához ízesítőanyagokat is adhatunk, valamint a pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák.
A készítményeket — amint a fentiekben már említettük — különösen gyulladásgátlókként, fájdalom4 csillapítókként, uricosuricumokként, antiallergiás szerekként és/vagy thrombolytikumokként alkalmazhatjuk. A napi adag, amely elsősorban a kezelendő szervezet állapotától és/vagy az indikációtól függ, körülbelül 70 kg-os melegvérűek esetén körülbelül 300 mg és körülbelül 1 g közötti.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
2,4 g, 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj diszperzió 100 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 7,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben az elegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 52 g N-(2-tienil)-karbaminsavfenilészter 50 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml 2n sósav-oldat és 1000 ml jeges víz elegyébe öntjük. Olaj szerű anyag válik ki, amely körülbelül 2 óra múlva kikristályosodik. A kristályos terméket az oldószer eltávolítása után 2 n nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az oldatot etilacetáttal négy alkalommal mossuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, 1-es pH-érték eléréséig megsavanyítjuk, a nyersterméket feszüljük, és tetrahidrofurán-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzofb] tiofénkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás).
2. példa
0,8 g N-(2-tienil)-2-acetamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot 5 ml etanol, 2,5 ml víz és 2,5 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk, majd
7,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, leszűrjük és vízzel utánamossuk. Ezután híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes fázist megsavanyítjuk, és a kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot leszűrjük; olvadáspont: 142-144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő.
Szulfonáló lombikba bemérünk 3 g magnéziumforgácsot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és etilmagnéziumbromid előállítása céljából 13,5 g etilbromidot adunk hozzá. A magnézium feloldódása után becsöpögtetjük 6,1 g 2-amino-tiofén 60 ml abszolút tetraiüdrofuránnal készített oldatát, az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd to: vábbi 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután szobahőmérsékleten becsöpögtetjük 8 g 2-acetamido-benzo [b]tiofén-3-karbonsavészter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített
-4181663 oldatát. Az elegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavval összekeverjük, és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon nyers N-(2-tienil)-2-acetamido-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk, ezt további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
3. példa
11.4 g o-merkapto-fenilmalonsav-N-(2-tienil)-amidot 2 órán át melegítünk 100 °C hőmérsékleten 50 ml dimetilformamid és 1 ml tömény sósav elegyében. Ezután lehűlni hagyjuk, 100 ml vízzel összekeverjük, leszűrjük és 100 ml dietiléterben felvesszük. A szerves fázisokból n nátriumhidroxid-oldattal, ihajd vízzel való mosás, nátriumszulfáttal való szárítás, bepárlás, kromatografálás és éterből való átkristályosítás után N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo [bjtiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő.
9.4 g o-merkaptofenilecetsav 56 ml n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatán 8 órán át, keverés közben, erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer, 50—50 ml toluollal keveijük össze, és közben minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át nagy vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és keverés közben, 3 perc alatt összekeverjük 7 g dimetilszulfáttal. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 110 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk, á szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g ) 200 ml dimetilformamidban feloldjuk, és hozzácsöpögtetjük 4,8 g, 50%-os nátriumhidrid 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet enyhe melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jéggel és híg sósavval keverjük össze. Az ekkor kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon o,o’-bisz-[a-metoxikarbonil-N-(2-tienil)-karbamilmetilj-difenüdiszulfidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakcióhoz.
20,0 g nyers o,o’-bisz-[a-metoxikarbonil-N-(2-tienil)-karbamilmetil]-difenildiszulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és keverés közben részletekben összekeverjük Ί g nátriumbórhidriddel. Az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen a kongósavas reakcióig megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Bepárlással nyers o-merkapto-fenilma lonsav-N-(2-tienil)-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül ciklizálhatunk.
4. példa
0,1 g N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbi módon.
| összetétel (1000 tablettához): | |
| N-(2-Tienil)-2oxo-2,3-dihidro-3- | |
| -benzo[b]tiofénkarboxamid | 100,00 g |
| laktóz | 50,00 g |
| búzakeményítő | 73,00 g |
| kolloidális kovasav | 13,00 g |
| magnéziumsztearát | 2,00 g |
| talkum | 12,00 g |
| víz | q.s. |
Az N-(2-tienil-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofénkarboxamidot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloidális kovasavval, és a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük, és a fenti porkeveréket addig gyúrjuk ezzel a csirizzel, amíg gyengén plasztikus masszát nem kapunk. Ezt a plasztikus masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át, megszárítjuk és a száraz szemcséket szitán újra átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő maradékát, a talkumot és a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket 0,25 g súlyú tablettákká sajtoljuk.
5. példa
2,32 g 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid-szuszpenzió és 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben hozzácsöpögtetünk 7,3 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént 50 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd összekeverjük 5 ml piridinnel, ezután cseppenként hozzáadunk 7,8 g N-(2-tienil')-karbamil-kloridot 20 ml tetrahidrofuránban, az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten és két órán át 60 °C-on tovább keverjük, majd 750 ml jeges vízre öntjük, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, leszívatjuk és aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot kapunk; olvadáspont: 142—144 °C (bomlás).
6. példa
6,5 g 50%os ásványolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenzió és 100 ml hexametil-foszforsavtriamid szuszpenzióját hűtés közben, 10 °C hőmérsékleten cseppenként összekeverjük 20,2 g
2.3- dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén oldatával. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 38,2 g N-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametü-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten és 22 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd
-5181663
100 ml 2 n sósav-oldat és 1000 g jég elegyére öntjük, háromszor 250—250 ml dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo-benzo[bjtiofén-3-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
7. példa
8,7 g 50%-os, paraffinolajjal készített nátrium-hidrid-szuszpenzió és 250 ml hexametil-foszforsav-triamid lehűtött szuszpenziójához hozzácsöpögtetjük
27,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 100 ml hexametil-foszforsavtriamiddal készített oldatát. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, 0°C-ra újra lehűtjük és hozzácsöpögtetünk
31,3 g 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban feloldott N-(2-tienil)-karbaminsav-etilésztert. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 1500 g jég és 200 ml 2n sósav-oldat elegyére öntjük. Az elegyet kétszer, 300—300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo(b) tiofén-3-karboxamid marad vissza, olvadáspontja: 142—144 °C (bomlás).
8. példa
16,9 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofént feloldunk 200 ml hexametil-foszforsav-triamidban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és nitrogén atmoszférában cseppenként összekeveijük 3,2 g butil-lítium 20 ml n-hexánnal készített oldatával. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, részletekben hozzáadunk 31 g N-(2-tienil)-karbaminsav- (2,2,2-triklór)-etilésztert, majd 2 órán át 0 °C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, ezután 1000 g jégre öntjük, háromszor, 100—100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szárazra pároljuk és hexán és dietil-éter 1 :5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-(2-tienil)-2,3-dihidro-2-oxo- benzo[b]tiofén-3-karboxamid 142—144 °C-on olvad (bomlás).
9. példa g N-(2-tienil)-2-formamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamid 5 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatát összekeveijük 3 ml sósavval és körülbelül 10 órán át forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazásával. Az alkohol eltávolítása után a maradékot vízzel mossuk, híg nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és leszívatjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és a kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-karboxamidot éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 142-144 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő.
A fémorganikus vegyület előállítása céljából
10.9 g etil-bromidot hűtés közben becsöpögtetünk 4g magnézium forgács és abszolút tetrahidrofurán elegyébe. A termékhez részletekben hozzáadjuk
9.9 g 2-amino-tiofén abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát és az oldatot rövid időn át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 7,5 g 100 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott 2-formamino-benzo[b] tiofén-3-karbonsav-etilésztert. Az elegyet ezt követően 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot híg sósav-oldattal hidrolizáljuk, majd kis térfogatú inetilén-klorid részletekkel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott N-(2-tienil)-2-formamino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióhoz.
10. példa g N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]-tiofén-karboxamidot 250 ml acetonban szuszpendálunk és összekeveijük 66 ml n nátrium-hidroxid-oldattal, ekkor oldat keletkezik. Ezt szárazra pároljuk, a maradékot először toluollal, majd dietil-éterrel elkeverjük, leszívatjuk és megszárítjuk. így az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro- 3-benzo[b]tiofén-karboxamid nátriumsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 280 °C feletti.
11. példa
470 mg (2,1 i mmól) 2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bjtiofén-karbonsav-etilésztert és 218 mg (2,22 mmól) 2-amino-tiofént 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 ml xilolban. Lehűlés után a terméket 3 ml hexán beadagolásával kicsapjuk. További 5 ml éterrel való felhígítással és keveréssel kristályos N<2-tienil)-2-oxo-2,3- dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk, amelyet leszívatunk. Olvadáspont: 142-144 C (bomlás). Hasonlóképpen reagáltatunk 2-oxo-2,3-dihidro-benzo[bJtiofén-3-karbonsav-fenilésztert, illetve 2-oxo-2,3-dihidro- benzo[b]tiofén-3-karbonsav-fenilésztert, illetve 2-oxo- 2,3 - dihidro-benzo[b]tiofén-3-karbonsav-kloridot 2-amino-tiofénnel N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamiddá.
12. példa
18,6 g 2-(o-merkapto-fenil)-malonsav-N ,N’-di-(2-tienil)-diamidot 150 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, összekeveijük 1,5 g tömény kénsavval és éjszakán át 50 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel összekeveijük, a csapadékot leszívatjuk, 200 ml dietil-éterben felvesszük és először híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és éterből kristályosítjuk. így N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C (bomlás).
13. példa
9,4 g o-merkapto-fenil-ecetsav 56 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatán keverés közben 8 órán át erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer, 50—50 ml toluollal összekeverjük és minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezután a maradékot 90 percen át nagy vákuumban 50°C-on szárítjuk, 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és keverés közben 3 perc alatt 7 g dimetil-szulfáttal összekeveijük. A reakcióelegyet egy órán át keverés közben 110°C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A 18 g maradékot 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk és 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához csöpögtetjük. Az elegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C-on lassan hózzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, majd jéggel és híg sósavval összekeveijük. Az ennek során kiváló terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml etanolban szuszpendáljuk, és keverés közben részletekben hozzáadunk 7 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, vízzel összekeveijük, sósavval éppen kongóvörös reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokból vízzel való mosás, nátrium-szulfáttal végzett szárítás, bepárlás, kromatografálás és éterből való kristályosítás után N-(2-tie nil) - 2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [bjtiofén-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C (bomlás).
14. példa
10,8 g 50%-os nátrium-hidrid diszperzió 300 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenzióját hűtés közben összekeveijük 3,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]-tiofén 150 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatával. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hűtés közben 30 perc alatt hózzácsöpögtetjük 74 g N,N-difenil-N’-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keveijük, ezután 200 ml 2 n sósav-oldat és 2000 g jég elegyére öntjük, 2 órán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk. A kristályokat dietil-éterben feloldjuk, az oldatot vízzel alaposan kimossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-ben zo[b]tiofén-karboxamidot dietil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 142-144 °C.
15. példa g 50%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített szuszpenziójához keverés és 0 °C-ia való hűtés közben hózzácsöpögtetjük 15 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]-tiofén 75 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd keverés közben hózzácsöpögtetjük 17,5 g N,N-dimetil-N’-(2-tienil)-karbamid 100 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát. Eközben a becsöpögtetés sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet a 30°C-t meg ne haladja. A reakcióelegyet 28 órán át keverjük, ezután 0 C-ra lehűtjük, leszívatjuk és vízzel alaposan utánmossuk. így N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]-tiofén-karboxamidot kapunk, amelyet kevés dietil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 142—144 °C.
16. példa
3,7 g nyers a-klór-karbonil-o-merkapto-fenil-ecetsav-(2-tienil)-amid és 1,5 g trietil-ammónium-hidroklorid elegyét 25 ml benzolban szuszpendáljuk, és aszuszpenziót 12 órán át 23 °C-on keveijük. Ezután etil-acetátban feloldjuk, 2n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, vízzel négyszer és telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot meleg éterben feloldjuk, a kristályosodás megkezdődéséig hexánnal keveijük, majd lassan —15 °C-ra lehűtjük. A kivált N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b] tiofén-karboxamid kristályokat leszívatjuk. Az anyalúg bepárlásával további, 142-144 °C olvadáspontú kristályfrakciót kapunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott, a-klór-karbonil-o-merkapto-fenil-ecetsav-(2-tienil)-amidból és trietil-ammónium-hidrokloridból álló elegyet például úgy állíthatjuk elő, hogy 1 g trietil-amin és 3,0 g finoman elporított o-merkapto-fenil-malonsav-mono-(2-tienil)-amid elegyéhez, 1,2 g ldór-hangyasav-etilésztert keverünk. Az elegyet 30 perc állás után felhasználhatjuk.
17. példa
4,0 g o-merkapto-fenil-malonsav-fenil-észter-N-(2-tienil)-amidot 100 ml etanolban szuszpendálunk, összekeveijük 0,2 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 órán át keveijük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel kétszer mossuk, a kristályosodás megindulásáig bepároljuk, ezután pentánnal összekeverjük, —15°C-ra lehűtjük és a kristályos N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[bJtiofén-karboxamidot leszűrjük. Olvadáspont: 142-144 °C.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy o-merkapto-fenil-malonsav-N-(2-tienil)-amidot_ benzolos ol7
-7181663 datban, körülbelül ekvimoláris mennyiségű N,N-didklohexil-karbodiimid jelenlétében fenollal reagáltatunk.
18. példa
30,0 g bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)-N-(2-tienil)-karbamil-metilj-difenil-szulfidot 300 ml etanolban szuszpendálunk, és részletekben összekeverjük 7,0 g nátrium-bór-hidriddel. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízzel összekeverjük, sósavval éppen kongóvörös reakcióig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot kovasavgélen átszűrjük. A szűrletet kezdődő kristályosodásig bepároljuk, azonos mennyiségű petroléterrel összekeverjük és a kristályokat összegyűjtjük. így N-(2-tienü)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofén-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 142—144 °C.
A kiindulási anyagot például az alábbi módon állíthatjuk elő.
9,4 g o-merkapto-fenil-ecetsav 56 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatán keverés közben, 8 órán át erős levegőáramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot kétszer 50 ml toluollal elkeverjük és minden esetben újra szárazra pároljuk. Ezt követően a maradékot 90 percen át nagy vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 180 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és 3 perc alatt 7 g dimetil-szulfáttal összekeverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben 110 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (18 g) 200 ml dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldatot 4,8 g 50%-os nátrium-hidrid 200 ml dimetíl-formamiddal készített szuszpenziójához csöpöghetjük. A reakcióelegyet gyenge melegítés közben a hidrogénfejlődés befejeződéséig tovább keverjük. Ezután 0 °C-on lassan hozzácsöpögtetjük 15 g 2-tienil-izocianát lÓOml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten tovább kevegük, majd jéggel és híg sósav-oldattal összekeverjük. Az eközben kiváló bisz-o-[(a-metoxi-karbonil)- N-(2-tienil)-karbamil-metil]-difenil-szulfidot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. További tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
19. példa g N-(2-tienil)-2-benzoil-amino-benzo[b ]tiofén-3 -karboxamidot 10 ml etanolban feloldunk, összekeverjük 2,5 ml vízzel és 3 ml tömény sósavval, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot bépároljuk, és a maradékot híg nátrium-hidroxid-ol- datban felvesszük. A leszűrt vizes oldatot megsavanyítjuk, így az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3- dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid kiválik. Olvadáspont: 142-144 °C.
A kiindulási anyagot a 2. példában leírt módon állítjuk elő.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamidot N-(2-tienil)-2-etoxi-karbonil-amino-benzo[b]tiofén -3-karboxamidból, N-(2-tienil)-2-(p-nitro-benzoil-amino)-benzo[b]tiofén-3-karboxamidból és N-(2-tienil)-2-amino-benzo[b]tiofén-3-karboxamidból kiindulva.
A fenti példákban a kitermelés körülbelül 30% és 80% közötti, ez tovább optimalizálható.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) képletü N-(2-tienil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-3-karboxamid, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat és bázisokkal képezett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogya) (II) képletü vegyületet, amely a tautomer 2-hidroxi-benzo[b]tiofén alakban is előfordulhat; egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Ro fenoxicsoportot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogén-/1-4 szénatomos alkoxi)-csoportot, di-(l-4 szálatomos alkil)-amino-csoportot, difenil-amino-csoportot vagy aminocsoportot ésR° hidrogénatomot képvisel vagyRo és R° együttesen kötést alkot, vagyb) egy (Ha) általános képletü vegyületet - aholR’ 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, fenoxicsoportot, vagy halogénatomot jelent — egy (V) képletü aminnal reagáltatunk, vagyc) egy (VI) általános képletü vegyületet — ahol Ró hidroxilcsoportot, N-/2-tienil)-amino-cso- portot, halogénatomot, fenoxicsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent vagy annak sóját gyűrűzárásnak vetjük alá, vagyd) egy (Vla) általános képletü vegyületben — aholRz 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, formil-amino-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoportot, egy - adott esetben nitrocsoporttal helyettesített — benzoil-amino-csoportot vagy aminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk.
- 2. Eljárás fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló hatás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével kapott (I) képletü vegyületet vagy-8181663 sóját önmagában vagy a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, ízesítő anyagokkal vagy más segédanya gokkal gyógyászati készítmények, így tabletták, pilulák, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók, in· jekciós oldatok alakjában elkészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH710378A CH634840A5 (de) | 1978-06-29 | 1978-06-29 | 2-oxo-2,3-dihydro-benzo(b)thiophen-verbindung und daraus hergestellte pharmazeutische praeparate. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181663B true HU181663B (en) | 1983-10-28 |
Family
ID=4320005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79CI1943A HU181663B (en) | 1978-06-29 | 1979-06-28 | Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS559075A (hu) |
| AR (1) | AR231540A1 (hu) |
| AT (3) | AT373597B (hu) |
| AU (1) | AU531535B2 (hu) |
| BE (1) | BE877339R (hu) |
| CA (1) | CA1125761A (hu) |
| CH (1) | CH634840A5 (hu) |
| CY (1) | CY1288A (hu) |
| DD (1) | DD144544A6 (hu) |
| DE (1) | DE2924496A1 (hu) |
| DK (1) | DK152047C (hu) |
| ES (1) | ES481936A2 (hu) |
| FI (1) | FI792011A7 (hu) |
| FR (1) | FR2429792A2 (hu) |
| GB (1) | GB2024220B (hu) |
| GR (1) | GR82335B (hu) |
| HK (1) | HK42585A (hu) |
| HU (1) | HU181663B (hu) |
| IE (1) | IE48767B1 (hu) |
| MY (1) | MY8500212A (hu) |
| NL (1) | NL7905084A (hu) |
| NO (1) | NO151323C (hu) |
| PL (3) | PL216376A3 (hu) |
| SE (1) | SE445737B (hu) |
| SG (1) | SG15985G (hu) |
| ZA (1) | ZA793230B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800211A (en) * | 1986-08-18 | 1989-01-24 | Merck & Co., Inc. | 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
| AU2001268051A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Eli Lilly And Company | Spla2 inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2713584C2 (de) * | 1976-04-09 | 1986-09-04 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Benzo[b]thiophencarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS6218556A (ja) * | 1985-07-18 | 1987-01-27 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
-
1978
- 1978-06-29 CH CH710378A patent/CH634840A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-16 PL PL21637679A patent/PL216376A3/xx unknown
- 1979-06-16 PL PL21637779A patent/PL216377A3/xx unknown
- 1979-06-16 PL PL21637879A patent/PL216378A3/xx unknown
- 1979-06-18 DE DE19792924496 patent/DE2924496A1/de active Granted
- 1979-06-22 CY CY1288A patent/CY1288A/en unknown
- 1979-06-22 GB GB7921851A patent/GB2024220B/en not_active Expired
- 1979-06-25 FI FI792011A patent/FI792011A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 ES ES481936A patent/ES481936A2/es not_active Expired
- 1979-06-27 DD DD79213935A patent/DD144544A6/de unknown
- 1979-06-27 CA CA330,705A patent/CA1125761A/en not_active Expired
- 1979-06-27 SE SE7905631A patent/SE445737B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-27 GR GR59451A patent/GR82335B/el unknown
- 1979-06-27 FR FR7916603A patent/FR2429792A2/fr active Granted
- 1979-06-28 AT AT0451679A patent/AT373597B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 HU HU79CI1943A patent/HU181663B/hu unknown
- 1979-06-28 DK DK274279A patent/DK152047C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0451779A patent/AT373598B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AU AU48509/79A patent/AU531535B2/en not_active Expired
- 1979-06-28 BE BE0/196017A patent/BE877339R/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 NO NO792178A patent/NO151323C/no unknown
- 1979-06-28 AT AT0451579A patent/AT374199B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 ZA ZA793230A patent/ZA793230B/xx unknown
- 1979-06-29 AR AR277124A patent/AR231540A1/es active
- 1979-06-29 NL NL7905084A patent/NL7905084A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-29 JP JP8154679A patent/JPS559075A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE1205/79A patent/IE48767B1/en unknown
-
1985
- 1985-03-01 SG SG159/85A patent/SG15985G/en unknown
- 1985-05-30 HK HK425/85A patent/HK42585A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY212/85A patent/MY8500212A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE36832E (en) | N-heteroaryl-N'-phenylurea derivatives, their production and use | |
| US4929636A (en) | Positive inotrophic benzothiazole and benzothiophene compositions and method of use therefor | |
| US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US6069166A (en) | Fused heterocyclic benzenecarboxamide derivatives and PGD2 antagonists comprising them | |
| US3787444A (en) | Dibenzo(b,f)thiepin-10-carboxylic acids | |
| US5464855A (en) | Thiophene-2-carboxamidotetrazoles and pharmaceutical use thereof | |
| EP0295049B1 (en) | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents | |
| US4082771A (en) | Acylamino derivatives | |
| US3755593A (en) | Treatment of peptic ulceration with xanthene derivatives | |
| HU207061B (en) | Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU181663B (en) | Process for preparing n-/2-thienyl/-2-oxo-2,3-dihydro-benzo/b/-thiophene-3-carboxamide and salts thereof | |
| US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US5607959A (en) | Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents | |
| US3646009A (en) | Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides | |
| US4260779A (en) | Oxothia compounds | |
| US4396621A (en) | Certain 2-oxo-2,3-dihydro-3-benzothiophene-carboxamides and their pharmaceutical compositions | |
| FI69461B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider | |
| US4187232A (en) | Acylamino derivatives | |
| WO1994014762A1 (en) | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity | |
| JPH0789953A (ja) | 製薬化合物 | |
| GB1598900A (en) | Heterocyclic amino derivatives | |
| IE902836A1 (en) | Substituted dibenzofurans and methods of using same | |
| US3597448A (en) | 2-arylbenzo(b) thiophen - 3(2h) - one - 1,1 - dioxides and 2 - arylnaphtho(2,3-b)thiophen-3(2h)-one-1,1-dioxides | |
| KR900006992B1 (ko) | 티에닐티아졸 화합물의 제조방법 | |
| JPH04244070A (ja) | アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体 |