DE2921057B2 - Optisch aktive Oxazaphosphorinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung - Google Patents
Optisch aktive Oxazaphosphorinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und deren VerwendungInfo
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-
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Description
10
(I)
15
worin R1, R2 und R3 jeweils verschieden voneinander
sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten; und X ein Halogenatom darstellt
2. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver
Öxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß
ein optisch aktiver Aminoalkohol der allgemeinen Formel
25
(Π)
30
worin R1, R2 und R3 die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel (III)
35
POX,
(ΠΙ)
worin X ein Halogenatom darstellt umgesetzt wird. 3. Verwendung der Oxazaphosphorin-Derivate
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Cyclophosphamiden.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktiver Oxazaphosphorin-Derivate.
Die neuen optisch aktiven Oxazaphosphorin-Derivate gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen
Formel (1)
60
(I)
(Π)
OH
worin R1, R2 und R3 die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, mit einer Phosphorverbindung entsprechend der allgemeinen Formel (III)
POXj
(my
worin R1, R2 und R3 jeweils verschieden voneinander
worin X ein Halogenatom darstellt erhalten.
Die neuen optisch aktiven Oxazaphosphorin-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (I) sind
geeignete Zwischenverbindungen zur Herstellung von optisch aktivem Cyclophosphamid, welches als therapeutisches Agens zur Heilung von Follikellymphoadenopathie, Lymphosarcomatose, Hodkinscher Krankheit
Lymphosarcom-Zellenleukämie, Reticulum-Zellensarcom und dergleichen verwendet wird.
Die optisch aktiven Aminoalkohol-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (Ιΐχ welche gemäß der
Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, stellen bekannte Verbindungen dar und können in
einfacher Weise nach Methoden, wie sie z. B. in der Literatur (z. B. Gerald Zon, Tetrahedron Letters, Nr. 36,
S. 3139 - 3142 [1975]; T. Kawashima et al, J. Org. Chem,
43, S 1111 -1114 [1978]; DE-OS 26 44 905) beschrieben
sind, hergestellt werden.
Ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) hat ein asymmetnsches Kohlenstoffatom in seinem Molekül, so
daß die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) R-Aminoalkohol-derivat und S-Aminoalkohol-derivat umfaßt Die Niedrigalkylgruppe, welche in
der allgemeinen Formel (II) mit den Symbolen R1, R*
und R3 bezeichnet wird, kann Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl oder dergleichen darstellen. Die Arylgruppe, welche in der allgemeinen Formel
(II) mit den Symbolen R1, R2 und R3 bezeichnet wird,
kann einen Substituenten bzw. zwei oder mehr Substituenten im Ring der Arylgruppe und im Aryiring
der Aralkylgruppe aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten sind elektronenabgebende Gruppen, z. B.
eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Athoyigruppe; eine Niedrig-alkylendioxygruppe, wie Methylendioxygruppe oder Äthylendioxygruppe; ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder
Bromatom.
Beispiele für Arylgruppen sind: die Phenylgruppe,
p-Methylphenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe,
o-Methylphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe,
p-Chlorphenylgruppe, 3,4-Methylendioxyphenylgruppe,
<x-Naphthylgruppe, jS-Naphthylgruppe und dergleichen.
Die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (III), welche als eine weitere Ausgangsverbindung gemäß der Erfindung verwendet werden, stelllen
bekannte Verbindungen dar. Das in der allgemeinen
Formel (III) mit dem Symbol X bezeichnete Halogenatom umfaßt ein Chloratom, Bromatom, Jodatom und
dergleichen.
Bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen
Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist das Verhältnis der beiden verwendeten
Verbindungen nicht im besonderen limitiert und kann in einem weiten Bereich liegen. Im allgemeinen wird die
letztere mindestens in äquimolarer Menge bis zur dreifachen molaren Menge der ersteren, vorzugsweise
äquimolar bis l,5mal der molaren Menge der ersteren,
verwendet Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Dabei kann jedes bekannte Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt,
verwendet werden. Zum Beispiel sind geeignet: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform oder 1,2-Dichlorathan; ein aromatischer
Kohlenwasserstori, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein
Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Isopropyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglym,
Triglym und dergleichen; ein gesättigter Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan, η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan und
dergleichen wird vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in
Gegenwart einer basischen Verbindung im Reaktionssystem durchgeführt werden, jedoch wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt Als basische Verbindung eignen sich
jegliche bekannte basische Verbindungen, weiche keine nachteilige Wirkung ausüben. ?.'\m Beispiel sind
geeignet: ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, Triisopropylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyrki«n, Chinolin oder
dergelichen; eine anorganische basische Verbindung, wie wasserfreies Kaliumcarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat oder dergleichen wird vorzugsweise
verwendet Die Menge der basischen Verbindung ist nicht speziell limitiert und kann in einem großen
begrenzt liegen. Im allgemeinen werden jedoch die 2-bis allgemeinen molaren Mengen, vorzugsweise die 2-bis3fachen molaren Mengen, der basischen Verbindung
pro MoI der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in geeigneter Weise verwendet Die Reaktionstemperatur
der genannten Reaktion ist nicht im besonderen limitiert; die Reaktion kann unter beliebigen Temperaturbedingungen, wie z. B. unter Kühlung, Erwärmen
oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei —70 bis 100° C1
vorzugsweise bei -70 bis 50"C, durchgeführt werden. Die Reaktion ist innerhalb einer Zeitspanne von 10
. Minuten bis 10 Stunden abgeschlossen.
Die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), welche gemäß der Erfindung hergestellt
wird, kann in einfacher Weise isoliert und mittels Umknstallisierung gereinigt werden.
Da die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1) ein asymmetrisches Phosphoratom und ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrem Molekül enthält werden davon R-R-Oxazaphosphorin-dcrivate, R — S-Oxazaphosphorin-derivate, S-R-Oxazaphosphorin-derivate und S —S-Oxazaphosphorin-derivate
durch die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (1) umfaßt. In der Benennung der genannten
Verbindungen zeigen die zuerst aufgeführten Sym- μ
bole von R und S die absolute Konfiguration des asymmetrischen Phosphoratoms und die sekundär
aufgeführten anderen Symbole zeigen die absolute
Wenn gemäß der Erfindung R-Aminoalkohol unter
den VeiWndungen entsprechend der allgemeinen
Formel (II) als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann nur R-R-Oxazaphosphorin-derivat und S-R-Oxazaphosphorin-derivat unter den Verbindungen
entsprechend der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei eine davon selektiv in größeren M-ngen
(im allgemeinen 60% oder mehr, und gewöhnlich 80% oder mehr) als die andere erhalten wird. Wenn
alternativ unter der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) S-Aminoalkohol als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann nur ein R—S-Oxazaphosphorin-derivat und ein S—S-Oxazaphosphorinderivat unter den Verbindungen entsprechend der
allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei eines davon selektiv in größeren Mengen (im allgemeinen
60% oder mehr, und gewöhnlich 80% oder mehr) als die andere erhalten wird. Auf diese Tatsache wird später in
den Beispielen noch näher eingegangen.
Die «Configuration des asymmetrischen Phosphoratoms kann von dem einen Typ desselben zu dem
anderen Typ mittels einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) umgekehrt
werden, indem eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) mit einem nukleophilen Reagenz
(z. B. einem Azidion, einem Cyanidion, einem p-Nitrophenoxid-ion, einem p-Nitrothiophenoxid-ion oder
dergleichen, welche als freizusetzende Gruppe wirken kann (Reaktionsschema 1) umgesetzt wird.
R1—C —R
(D
(D
worin Nu eine Azidgruppe, eine Cyanidgruppe, eine
p-Nitrophenoxidgruppe oder eine p-Nitrothiophenoxidgruppe darstellt; R', R2, R3 und X die gleichen
Bedeutungen wie vorstehend genannt haben.
Bei der Substitutionsreaktion vom SN2-Typ (Inversionsreaktion) ist das Verhältnis der Menge der
Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) zu der Menge des nukleophilen Reagens nicht spezifisch
begrenzt und kann in einem weiten Bereich liegen. Im allgemeinen wird eine äquimolare Menge bis zur 5fachen Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis
zur 2fachen Menge der letzteren (ein nukleophiles
Reagens) pro molarer Menge der ersteren verwendet.
Die Substitutionsreaktion vom SN2-Typ kann bevorzugt unter Verwendung eines Alkohols, wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder dergleichen; eines ätherischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglym, Triglym oder
dergleichen; eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphüryl-
triamid oder dergleichen durchgeführt werden. Im
allgemeinen kann die Reaktion bei -30 bis 150° C,
vorzugsweise bei -10 bis JOO0C, durchgeführt werden.
Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten bis etwa 30 Stunden
abgeschlossen.
Das Oxazaphosphorin-derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I), welches gemäß der Erfindung
erhalten wird, kann zu einem optisch aktiven Cyclophosphoramid, entsprechend der allgemeinen Formel
(VII), wie dies im Reaktionsschema 2 gezeigt wird, geführt werden.
+ NH(CH2CH2OH)2
UV)
N(CH2CH2OH)2
ο ο
(V)
N(CH2CH2CI)2
oo
Bei der Reaktion der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) mit Diäthanolamin ist das
Verhältnis der beiden "erwendeten Verbindungen nicht spezifisch begrenzt und kann innerhalb eines weiten
Bereiches variieren. Im allgemeinen wird eine äquimoiare Menge bis zur lOfachen Menge, vorzugsweise eine
äquimoiare Menge bis zur Sfachen Menge der letzteren pro molarer Menge der ersteren verwendet.
Die Reaktion wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als geeignete
Lösungsmittel sind zu nennen: Wasser, ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder dergleichen;
ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dergleichen;
ein ätherisches Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, DioKan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglym, Triglym oder dergleichen; «in aprotisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di-
methylsulfoxid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphoryltriamin oder dergleichen. Die Reaktion kann in
Abwesenheit oder in Gegenwart einer basischen Verbindung in dem Reaktionssystem durchgeführt
ν« erden. Als Beispiele für basische Verbindungen sind zu
nennnen: tertiäre Aminverbindungen.z. B.Triäthylamin,
Ν,Ν-Dimethylanilin oder dergleichen. Die Reaktion
kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 1500C
durchgeführt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 30 Minuten bis etwa 10 Stunden abgeschlossen.
Die Chlorierung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (V) wird nach einer üblichen
Chlorierungsreaktion, wie sie dem Fachmann in großer Auswahl bekannt sind, unter Verwendung von Thionylchlorid, Phrsphortrichlorid, Phosphoroxychlorid.
Phosphorpentachlorid, Chlorwasserstoff- bzw. Salzsäure, Salzsäure-ZnClj, Salzsäure-HMPA, Triphenylphos-
phin-Kohlenstofftetrachlorid. Triphenylphosphodichlorid oder tris-Dimethylaminophosphin-Kohlenstofftetrachlorid als Chlorierungsmittel durchgeführt. Die
Menge des verwendeten Chlorierungsmittels kann von der äquimolaren Menge bis zu einer Überschußmenge,
vorzugsweise der äquimolaren Menge bis zur 5fachen Menge pro molarer Menge einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (V) betragen. Für die
Reaktion wird ein übliches Lösungsmittel, welches aus einer Vielzahl gewählt werden kann, verwendet,
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Methylenchlorid,
1,2-Dichloräthan oder dergleichen; ätherische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
I.2-Dimethoxyäthan, Diglym.Triglym oder dergleichen,
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zu 70°C durchgeführt werden. Die Reaktion ist
riuch einer Dsuer von 30 N4in""*r! ^i? ^ ^'nn^pn
abgeschlossen.
Die Hydrogenolyse einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (Vl) wird unter Verwendung
eines Katalysators, wie z. B. Palldium-Aktivkohle, Palldiumschwarz, Platinoxid, Rhodiumkatalysator, Raney-Nickel oder dergleichen, unter katalytischer Hydrierung durchgeführt. Die katalytische Hydrierung
kann bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie Wasser. Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur bis zu
einer Temperatur von 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zu 6O0C durchgeführt werden. Die
Reaktion ist im allgemeinen nach 30 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise nach 30 Minuten bis 20 Stunden
abgeschlossen und der Wasserstoffgasdruck liegt im allgemeinen im Bereich von atmesphärischem Druck bis
150 Atmosphären, vorzugsweise von atmosphärischem Druck bis 100 Atmosphären.
Nach Beendigung der Reaktion wird das auf diese Weise hergestellte Cyclophosphamid entsprechend der
allgemeinen Formel (VIl) durch Filtration von dem Reaktionsgemisch abgetrennt, wobei unlösliche Bestandteile abgetrennt werden. Das Lösungsmittel wird
durch Destillation entfernt, wobei das Produkt in isolierter Form erhalten wird, welches dann aus einem
geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe Äther, Äther-Hexan, Isopropyläther, Bezol-Hexan, Kohlenstofftetrachlorid-Hexan, Benzol-Isoctan und dergleichen, umkristallisiert wird. Das auf diese Weise
erhaltene Cyclophosphamid entsprechend der allgemeinen Formel (VII) umfaßt (S)-( - )-Cyclophosphamid und
(R)-( + )-Cyclophosphamid. S-( - )-Cyclophosphamid ist als eine Verbindung bekannt, welche ausgezeichnete
pharmakologische Wirkungen im Vergleich zu R-( + )-Cyclophosphamid (P. J. Cox et al. Biochemical
Pharmacology, Band 25, S. 993-996, herausgegeben von Pergamon Press, 1976, in Großbritannien gedruckt)
aufweist
Bei richtiger Durchführung der Reaktionen, wie es in den Reaktionsschemata 1 und 2 aufgezeigt ist, kann
S-{ — )-Cyck>phosphamid aus einem optisch aktiven
Oxazaphosphorin entsprechend der allgemeinen Formel (I), welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, hergestellt werden. Somit kann
S-(—)-Cyclophosphamid nach irgendeinem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
(!) Eine Verbindung der S - S-Form, entsprechend der
allgemeinen Formel (I) wird mittels einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) zu einer Verbindung entsprechend der
allgemeinen Formel (F) invertiert, daraufhin wird sie mit Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen
Formel (IV) umgesetzt, wobei eine Verbindung der R —S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel
(V), erhalten wird. Dann wird die Verbindung der R —S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel
(V) chloriert, wobei eine Verbindunp der R-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (VI)
in erhalten wird, worauf sich eine Hydrogenolyse
unter Bildung von S-(-)-Cyclophosphamid anschließt.
(2) Eine Verbindung der R-S-Form. entsprechend der
allgemeinen Formel (I), wird zuerst mit Äthanol-
i-, amin, entsprechend der allgemeinen Formel (IV),
umgesetzt, wobei eine Verbindung der R - S-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (V), erhalten
wird; dann erfolgt eine Chlorierung unter Erhalt ςιηρτ Vprhjnrjiing der R — 55-Fnrm. entsprechend
der allgemeinen Formel (Vl) woran sich eine Hydrogenolyse unter Erhalt von S-( - )-Cyclophosphamid anschließt.
(3) Eine Verbindung der R-R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (1), wird mit Äthanolamin,
r, antsprechend der allgemeinen Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der R- R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (V), umgesetzt, dann
erfolgt Hne Chlorierung, wobei eine Verbindung der R-R-Form, entsprechend der allgemeinen
so Formel (Vl), erhalten wird und im weiteren eine Hydrogenolyse unter Erhalt von S-( — ^Cyclophosphamid.
(4) Eine Verbindung der S - R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (I), wird mittels einer Reaktion
ji vom SN2-Typ (biomolekulare nukleophile Substitution) zu einer Verbindung, entsprechend der
allgemeinen Formel (F), invertiert, dann wird sie mit Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen
Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der
R — R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel
(V) umgesetzt, und anschließend wird sie unter Erhalt von S-( — )-Cyclophosphamid hydrolysiert.
Wie dies oben beschrieben wird, kann S-( — )-Cyclophosphamid aus einer beliebigen Verbindung,
entsprechend der allgemeinen Formel (I), hergestellt werden.
Darüber hinaus kann R-( + )-CycIophosphamid aus einem optisch aktiven Oxazaphosphorin-derivat,
entsprechend der allgemeinen Formel (I), welches
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, hergestellt werden. Auf diese Weis-·
kann R-( +^Cyclophosphamid nach einem beliebigen der nachstehend genannten Verfahren (5) bis
(8) hergestellt werden.
(5) Eine Verbindung der R—R-Form, entsprechend
der allgemeinen Formel (I), wird zu einer Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel
(F) mittels einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) invertiert, daraufhin
mit Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen
Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der S — R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel
(V), umgesetzt, anschließend unter Erhalt einer Verbindung der S — R-Form, entsprechend der
allgemeinen Formel (VI) chloriert, und außerdem unter Erhalt von R-(+)-Cyck>phosphanik! hydrogenolytisch gespalten,
(f ι) Eine Verbindung der S — R-Form, entsprechend der
10
20
allgemeinen Formel (I), wird zuerst mit Äthanotamin, entsprechend der allgemeinen Formel (IV),
unter Erhalt einer Verbindung der S-R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (V), umgesetzt, dann erfolgt eine Chlorierung, wobei eine
Verbindung der S-R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (Vl), erhalten wird, worauf sich
unter Erhalt von R-( + )-Cyclophosphamid eine hydrogenolytische Spaltung anschließt.
(7) Eine Verbindung der S - S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (I), wird mit Äthanolamin.
entsprechend der allgemeinen Formel (IV). umgesetzt, wobei eine Verbindung der S-S-Form,
entsprechend der allgemeinen Formel (V), erhalten wird, dann wird diese unter Erhalt einer Verbindung der S-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (Vl), chloriert und anschließend
hydriert, wobei R-( + )-Cyclophosphamid erhalten wird.
(8) Eine Verbindung der R - S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (I), wird zu einer Verbindung,
entsprechend der allgemeinen Formel (P), mittels einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) invertiert, daraufhin mit
Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der
S-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (V), umgesetzt und außerdem unter Erhalt von
R-( + )-Cyclophosphamid hydrolysiert.
Wie oben beschrieben, kann R-( + )-Cyclophosphamid aus jeder beliebigen Verbindung entsprechend der
allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
Nach einem Bericht von P. J. Cox et al. (Biochemical Pharmacology, Band 25, S. 993-996 [1976], Pergamon
Press) ist, wie vorstehend erwähnt, der Antitumoreffekt von S-(-)-Cyclophosphamid gegenüber PC6-Tumor
besser als von R-( + )-Cyclophosphamid und der racemischen Form von Cyclophosphamid gegenüber
L1210-Tumor (in Mäusen) und P388-Tumor (in
Mäusen). Wie die nachstehend aufgeführten pharmakologischer; Daten ergeben, ist der Antitumoreffekt von
S-(-)-Cyclophosphamid gegenüber P 388-Tumor besser als von R-( + ^Cyclophosphamid und der racemischen Form von Cyclophosphamid. Im Fall einer
Bestimmung des Antitumoreffektes gegenüber L 1210-Tumor, welcher einen unterschiedlichen Tumortyp
darstellt, zeigt jedoch R-( + J-Cyclophosphamid einen
besseren Antitumoreffekt als ihn S-(- ^Cyclophosphamid und die racemische Form von Cyclophosphamid
aufweisen. Darüber hinaus besitzt R-( + J-Cyclophosphamid eine niedriger· akute Toxizität (in Mäusen) als
S-(-)-CycIophosphamid und die racemische Form von Cyclophosphamid. Diese Tatsachen zeigen, daß R-(+)-Cyclophosphamid und S-(-)-CycIophosphamid überlegenere therapeutische Wirkungen in Abhängigkeit vom
Tumortyp besitzen, als sie die racemische Form von Cyclophosphamid aufweist
Bei Verabreichung von entweder R-( + )- oder S-(—yCyclophosphamid ist eine ausgezeichnete Antitumoraktivität mit geringerem Nebeneffekt zu erwarten,
als dies im Vergleich der Verabreichung der racemischen Form von Cyclophosphamid der Fall ist
Es kann sowohl R-(+)-Cyc!ophosphamid als auch
S-(-)-Cyclophosphamid, weiche als Antitumormittel
geeignet sind, von einer Verbindung entsprechend der
allgemeinen Formel (I), wie sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, abgeleitet werden.
50
55
Antitumortests
(1) Testmethode
Lymphocytischer Leukämietumor P 388 (flüssiger Typ) wurde in die Bauchhöhle von männlichen
BDFi-Mäusen transplantiert (1 χ ΙΟ6 Zellen), welche ein Körpergewicht von ca. 20 g aufwiesen. Der Effekt
wurde nach der ILS-Methode (Zunahme der Lebensspanne) bewertet bzw. ausgewertet.
Auf die gleiche Weise wurde lymphocytischer Leukämietumor P 388 (fester Typ) subkutan in den
Rücken von männlichen BDFi-Mäusen transplantiert (1 χ 10* Zellen), welche ein Körpergewicht von ca. 22 g
aufwiesen. Die Mäuse wurden 15 bis 16 Tage nach der Transplantation getötet und der inhibierende Effekt der
Tumorwucherung durch Bestimmung des Tumorgewichtes ausgewertet.
Lymphoider Leukämie-Tumor L 1210 (fester Typ)
wurde subkutan in den Rücken von männlichen BDFi-Mäusen transplantiert (1 χ ΙΟ6 Zellen), welche
ein Körpergewicht von ca. 22 g aufwiesen. Die Mäuse wurden 10 bis 11 Tage nach der Transplantation getötet
und der inhibierende Effekt der Tumorwucherung durch Bestimmung des Tumorgewichtes ausgewertet.
Es wurden jeweils 5, 10, 20, 50, 100 mg der zu untersuchenden Verbindungen in einer physiologischen
NaCI-Lösung (Konzentration 5 mg/kg) aufgelöst und durch intraperitoneale Injektion (I.P.) oder oral (P.O.)
verabreicht. Als Referenzbeispiel wurde eine physiologische NaCI-Lösung (Konzentration 5 mg/kg) verwendet.
(2) Testergebnisse
Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
| Untersuchte Verbindung |
Verab
reichungs- methode |
ID9n
(mg/kg) |
ID50
(mg/kg) |
| R-(+)-Cyclophosphamid |
P.O.
LP. |
76
104 |
24
32 |
| S-( - )-Cyclophosphamid |
P.O.
LP. |
95
143 |
29
44 |
|
Racemische Form von
Cyclophosphamid |
P.O.
LP. |
90
107 |
28
33 |
| Tabelle 2 | |||
| P 388 Tumortest | |||
| Untersuchte Verbindung |
Verab
reichungs- methode |
ID90
(mg/kg) |
ID50
(mg/kg) |
65
| R-<+)-Cyclophosphamid | I.P. | 50,8 | 24,3 |
| S-(-)-Cyclophosphamid | I.P. | 26,3 | 14,6 |
| Racemische Form von | LP. | 39,7 | 12,9 |
| Cy clophospham id |
Bestimmung der akuten Toxizität
Die LDso-Werte (mg/kg) (männliche ICR-Mäuse, I.P.)
von R-( + )-Cyclophosphamid, S-(-)-Cyclophosphamid und der racemischen Form von Cyclophosphamid sind
nachfolgend angegeben.
Untersuchte Verbindung
LDi0-Wert (mg/kg)
R-(+)-Cyclophosphamid 550
S-(-)-Cyclophosphamid 330
Racemische Form von Cyclophosphamid 440
Die absoluten Konfigurationen, welche in der vorliegenden Beschreibung mit den Symbolen »R« und
»S« angegeben werden, wurden entsprechend den Veröffentlichungen von U. A. Adamai. K. K. Kinds, W. S.
Saenber und W. J. Stec: Angew. Chem. Int. Ausg., Engl.,
16, 330 (1977) und I. L. Karle, I. M. Karle, W. Egan, G.
Zon und J. A. Brandi: J. Am. Chem. Soc, 99, 4803 (1977) bestimmt.
Nachfolgend werden einige Beispiele gemäß der Erfindung sowie Vergleichsbeispiele für R-( + )-Cyclophosphamid
oder S-( — J-Cyclophosphamid angegeben.
100 ml Ätherlösung, welche 7,8 g Phosphoroxychlorid
enthalten, wird eisgekühlt, und eine Lösung hergestellt, indem 8,9(Sg (S)-(-)-N-(3-Hydroxypropyl)-«-phenyläthylamin
und 103 g Triäthylamin in 50 ml Äther unter Rühren zugegeben werden. Die Reaktion wird bei der
gleichen Temperatur 1 Stunde lang fortgesetzt, dann wird das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid durch
Filtration entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert,
wobei 11 g eines Gemisches erhalten werden, welches aus 2(S)-3-[(S)-a-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-13,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
und 2(R)-3-[(S)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form farbloser Kristalle erhalten werden. Von dem erhaltenen Gemisch wurde ein
NMR-Spektrum aufgenommen, wobei sich ergab, daß das Verhältnis der ersteren zu der letzteren Verbindung
8 :1 beträgt.
Das genannte Gemisch wird als Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 8 g 2(S)-3-[(S)-«-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten werden.
Schmelzpunkt: 71 bis 73° C;
[a] I?: +51,5° (C = 8,2,Äthanol);
Elementaranalyse für C11H15CINO2P:
Ber. %: C 50,88, H 5,82, N 5,40, Cl 13,65, P 11,93;
gef.%: C51.08, H530, N5,18, Cl 13,72, P 11,85.
Die bei der vorstehend durchgeführten Umkristallisierung
erhaltene Mutterlauge wird dann konzentriert und aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1,2 g
2(R)-3-[(S)-«-PhenyläthylJ-tetrahydro-2-chlor-2H-13^-
oxyazaphosphorin-2-oxid in Form von farblosen prismenähnlichen Kristallen erhalten werden.
Schmelzpunkt: 69bis71°C;
M$: -61.4- (C = 3,01,Äthanol);
Riementaranalyse fur CiiHisClNO3P:
Ber. %: C 50,88, H 5,82, N 5,40, Cl 13,65, P 11,93; gef.%: C 51,00, H 5,72, N 5,38, Cl 13,68, P 11,90.
8,96 g (R)-( + )-N-(3-Hydroxypropyl)-«-phenyläthylamin,
7,8 g Phosphoroxychlorid und 103 g Triäthylamin wurden nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel
I beschrieben wird, eingesetzt, wobei 7,9 g 2(R)-(3-[(R)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1,3,-2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 71bis73°C;
[λ]" : -51,6° (C= 8,5,Äthanol); Elementaranalyse fürCnHi5CINO2P:
[λ]" : -51,6° (C= 8,5,Äthanol); Elementaranalyse fürCnHi5CINO2P:
Ber. %: C 50,88, H 5,82, N 5,40, Cl 13,65, P II,93;
gef.%: C 50.98. H 5.76. N 5,45. Cl 13.68. P 11,95.
20
Nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wird, wurden 1,4 g 2(S)-3-[(R)-«-Phenyl-
äthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-13,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen aus der Mutterlauge bei der Umkristallisierung
erhalten.
Schmelzpunkt: 69 bis 710C;
[λ] S': +61,6"(C= 6,83, Äthanol); 3d Elementaranalyse für Ci 1H15C1NO2P:
[λ] S': +61,6"(C= 6,83, Äthanol); 3d Elementaranalyse für Ci 1H15C1NO2P:
Ber. %: C 50.88, H 5,82, N 5,40, Cl 13,65, P 11.93;
gef.%: C 51,01, H 5,75, N 5,36, Cl 13,69, P 11,91.
3,22 g Phosphoroxychlorid werden in 30 ml Toluol gelöst und in einen Kolben gegeben. Die genannte
Lösung wird in dem Kolben auf -30 bis — 400C mittels
eines Trockeneis-Aceton-Bades gekühlt, und 35 ml Toluol-Lösung, welche durch Auflösen von 5,35 g
(+ )-N-(3-HydroxypropyI)-«-phcnyl-^-(4-methylphenyl)-äthylamin
und 4,25g Triäthylamin hergestellt wurden, werden zu derselben innerhalb von 20 Minuten
unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 30
Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu dem auf diese Weise erhaltenen
Reaktionsgemisch werden 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat zugegeben und eine Trennung der zwei
flüssigen Schichten vorgenommen.
Die wäßrige Schicht wird im weiteren mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden
vereinigt. Diese vereinigte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird, wobei 7,0 g
farblose, pulverförmige feste Substanz erhalten werden.
Entsprechend der NM R-Bestimmung enthält diese
Substanz zwei optische Isomere im Verhältnis 9:1.
Die feste Substanz wird aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthylacetat (= 30:50 v/v) umkristallisiert,
wobei 5,2 g (74,4%) (+ )-3-[«-Phenyl-0-(4-methylphenyl)-äthyI]-tetrahydro-2-chIor-2H-13,2-oxa-
zaphosphorin-2-oxid in Form farbloser, watteähnlicher Kristalle erhalten werden.
Schmelzpunkt: 116,5 bis i i8,5°C;
[«] S5: +12^5" (C = 2,04, Chloroform).
Vergleichsbeispiel 1
(a) 3,5 g 2-(S)-3-[(S)-«-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-l,3i2-oxyazaphosphorin-2-oxici
werden in 35 ml Dioxan aufgelöst. Dann gibt man 3 fc Diethanolamin
zu demselben zu und hält 2,5 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung des Dioxans unter reduziertem
Druck wird der erhaltene Niederschlag in Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wird mit
15°/oiger wäßriger Salzsäurelösung und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Es erfolgt
eine Abtrennung der organischen Schicht, welche mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann
filtriert wird. Das erhaltene Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die auf diese Weise erhaltenen
Kristalle werden aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 3,2 g 2(S)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-amino]-3-[(S)-«-phenyl-äthyl]-tetrahydro-2H-l,3,2-oxyazaphosphorin-2-
nxid in Form vnn farhlnspn nlättrhpnfrirtnigpn Kristallen
erhalten werden.
Schmelzpunkt: 104 bis 1060C;
[λ] '„': - 55,2° (C = 6,54, Äthanol); Elementaranalyse für CnHj^O(P:
[λ] '„': - 55,2° (C = 6,54, Äthanol); Elementaranalyse für CnHj^O(P:
Ber. %: C 54,87, H 7,67, N 8,53, P 9,41; gef. %: C 55,18, H 7,53, N 8,42, P 9,38.
(b) 3 g Thionylchlorid werden in 10 ml Chloroform aufgelöst und tropfenweise einer Lösung aus 3 g
2(S)-2-[bis-(2-Hydroxyäthylamino]-3-[(S)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid,
wie unter (a) erhalten, unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß
gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die Chloroformschicht mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, dann wird die Chloroformschicht
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene
Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 3,1 g 2(S)-2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-S)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-lr3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten werden.
[«] J5: -62,4° (C = 5,7, Benzc!).
IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung
sind vollkommen identisch mit den Proben, welche nach einem Verfahren von Kinas (R. Kinas, K. Pankiemics
und W. J. Stec: Bull. Acad. Polon. Sei, 23, 981 [1975])
erhalten wurden.
(c) 7,3 g 2(S)-2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(S)-Ä-phenyläthyI]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid werden in 100 ml Äthanol aufgelöst und in
Gegenwart von WK) mg 10%-Palladium-Aktivkohle bei
20 atm Wasserstoffgas und 40 bis 450C katalytisch reduziert Nach Beendigung der Reaktion werden die
unlöslichen Stoffe durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei 4,6 g rohe Kristalle von R-i+J-Cyclophosphamid
erhalten werden. Durch Umkristallisierung aus Benzol-Hexan
wurde eine reine Substanz erhalten.
[λ];1: +2,32"(C= 12,5, Methanol).
IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung
sind identisch mit denen einer Probe, welche nach einer Methode von Kinas et al erhalten wurde; außerdem
wurde eine Erniedrigung des Schmelzpunktes bei einem Versuch mit gemischten Proben nicht beobachtet.
Vergleichsbeispiel 2
(a) 3,5 g 2(R)-3-[(R)-flt-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid,
welches in dem vorstehend genannten Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurde, und Diäthanolamin werden miteinander nach
einer Methode umgesetzt, welche der im Vergleichsbeispiel l(a) beschriebenen ähnlich ist, wobei 3,1 g
2(R)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-aminu]-3-[(R) -<n-pheny|
äthvll-tPtrahvfirn-?H-1 "??-nY:i7anhn»inhnrin-?-nviH in
Form von farblosen, plattenförmigen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 104bis106°C;
[α] !r : +56.1"(C= 6.23. Äthanol); Elementaranalyse für C15H25H2O4P: Ber. %C 54,87, H 7,67, N 8,53, P 9,41; gef. %: C 55.15, H 7,56, N 8.43, P 9,39.
[α] !r : +56.1"(C= 6.23. Äthanol); Elementaranalyse für C15H25H2O4P: Ber. %C 54,87, H 7,67, N 8,53, P 9,41; gef. %: C 55.15, H 7,56, N 8.43, P 9,39.
(b)3.0g2(R)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-amino]-3-[(R)-(V
phenyIäthyl]-tetrahydro-2H-l,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, wie in dem verstehend genannten Vergleichsbeispiel
2(a) erhalten, und 3 g Thionylchlorid werden nach einem Verfahren umgesetzt, welches dem im Vergleichsbeispiel
l(b) beschriebenen ähnlich ist. wobei 3,2 g 2(R)-2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(R)-phen>
I-äthyl]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in
Form einer öligen Substanz erhalten werden.
[ä] ?·: + 63,4° (C= 5,6 in Benzol).
Das IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung ist jeweils identisch mit denjenigen von Proben,
welche nach dem Verfahren von Kinas erhalten v. jrden.
(c) 7,3 g 2(R)-2-[bis-(2-Ch!oräthyl)-amino]-3-[(R)-rtphenyläthyl]-tetrahydro-2H-13,2-oxazaphG
:;)horin-2-oxid, wie im Vergleichsbeispiel 2(b) erhalten, werden
nach dem Verfahren, wie es im Vergleichsbeispiel l(c) beschrieben ist katalytisch reduziert, wobei 4,5 g
S-( — )-Cyclophosphamid in Form von farblosen, prismaähnlichen
Kristallen erhalten werden. Schmelzpunkt: 65 bis 66,50C;
[α] % : -2,08° (C = 12,5 in Benzol).
[α] % : -2,08° (C = 12,5 in Benzol).
Das IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung ist jeweils identisch mit denjenigen einer Probe,
welche nach dem Verfahren von Kinas et al erhalten wurde; außerdem wurde eine Erniedrigung des
Schmelzpunktes bei einem Test mit einer gemischten Probe nicht beobachtet
Claims (1)
1. Optisch aktive Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder Aryl
bedeuten, und X ein Halogenatom darstellt Diese Derivate werden durch Umsetzung eines optisch
aktiven Aminoalkohole entsprechend der allgemeinen Formel (II)
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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