DE2921057C3 - Optisch aktive Oxazaphosphorinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung - Google Patents
Optisch aktive Oxazaphosphorinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und deren VerwendungInfo
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Description
IO
0)
15
worin R1, R2 und R3 jeweils verschieden voneinander
sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl oder
Aryl bedeuten; und X ein Halogenatom darstellt
2. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein optisch aktiver Aminoalkohol der allgemeinen
Formel
R1—C —R3
.NH
.NH
OH
(Π)
worin R", R2 und R3 die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel (III)
30
35
POX,
(HI)
40
worin X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird. 3. Verwendung der Oxazaphosphorin-Derivate
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Cyclophosphamiden.
45
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung neuer, optisch aktiver Oxazaphosphorin-Derivate.
Die neuen optisch aktiven Oxazaphosphorin-Derivate gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen
Formel (I)
60
(D
(Π)
OH
worin R', R2 und R3 die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, mit einer Phosphorverbindung entsprechend der allgemeinen Formel (HI)
POX3
worin R', R2 und R3 jeweils verschieden voneinander
worin X ein Halogenatom darstellt,erhalten.
Die neuen optisch aktiven Oxazaphosphorin-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel (I) sind
geeignete Zwischenverbindungen zur Herstellung von optisch aktivem Cyclophosphamid, welches als therapeutisches
Agens zur Heilung von Follikellymphoadenopathie,
Lymphosarcomatose, Hodkinscher Krankheit, Lymphosarcom-Zellenleukämie, Reticulum-Zellensarcom
und dergleichen verwendet wird.
Die optisch aktiven Aminoalkohol-Derivate entsprechend
der allgemeinen Formel (H), weiche gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden,
stellen bekannte Verbindungen dar und können in einfacher Weise nach Methoden, wie sie z. B. in der
Literatur (z. B. Gerald Zon, Tetrahedron Letters, Nr. 36, S. 3139-3142 [1975]; T. Kawashima et aL, J. Org. Chem,
43, S. 1111 -1114 [1978]; DE-OS 26 44 905) beschrieben
sind, hergestellt werden.
Ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in seinem Molekül, so
daß die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) R-Aminoalkohol-derivat und S-Aminoalkohol-derivat
umfaßt. Die Niedrigalkylgnippe, welche in der allgemeinen Formel (II) mit den Symbolen R1, R2
und R3 bezeichnet wird, kann Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder dergleichen darstellen.
Die Arylgruppe, welche in der allgemeinen Formel (II) mit den Symbolen R1, R2 und R3 bezeichnet wird,
kann einen Substituenten bzw. zwei oder mehr Substituenten im Ring der Arylgruppe und im Arylring
der Aralkylgruppe aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten sind elektronenabgebende Gruppen, z. B.
eine Niedrigalkylgnippe, eine Niedrigalkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoyigruppe; eine Niedrig-alkylendioxygruppe,
wie Methylendioxygruppe oder Äthylendioxygruppe; ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder
Bromatom.
Beispiele für Arylgfiippen sind: die Phenylgruppe,
p-Methylphenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe,
o-Methylphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe,
p-Chlorphenylgruppe, 3,4-Methylendioxyphenylgruppe.
Λ-Naphthylgruppe.jS-Naphthylgruppe und dergleichen.
Die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (111), welche als eine weitere Ausgangsverbindung
gemäß der Erfindung verwendet werden, stellten
ίο
15
bekannte Verbindungen dar. Das in der allgemeinen Formel (III) mit dem Symbol X bezeichnete Halogenatom
umfaßt ein Chloratom, Bromatom, Jodatom und dergleichen,
Bei der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (H) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (III) ist das Verhältnis der beiden verwendeten Verbindungen nicht im besonderen limitiert und kann in
einem weiten Bereich liegen. Im allgemeinen wird die letztere mindestens in äquimolarer Menge bis zur
dreifachen molaren Menge der ersteren, vorzugsweise äquimolar bis l,5mal der molaren Menge der ersteren,
verwendet Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Dabei kann jedes bekannte Lösungsmittel, welches keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt,
verwendet werden. Zum Beispiel sind geeignet: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform oder 1,2-DichIoräthan; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein
Äther, wie Dimetfeyläther, Diäthyläther, Isopropyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglym,
Triglym und dergleichen; ein gesättigter Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan, η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan und
dergleichen wird vorzugsweise als Lösungsmittel 2s verwendet. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in
Gegenwart einer basischen Verbindung im Reaktionssystem durchgeführt werden, jedoch wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt Als basische Verbindung eignen sich
jegliche bekannte basische Verbindungen, welche keine nachteilige Wirkung ausüben. Zum Beispiel sind
geeignet: ein tertiäres Amiri, wie Triäthylamin, Triisopropylamin,
Ν,Ν-Dimethylaneüa Pyridin, Chinolin oder
dergelichen; eine anorganische ba: >che Verbindung,
wie wasserfreies Kaliumcarbonat wasserfreies Natriumcarbonat oder dergleichen wird vorzugsweise
verwendet Die Menge der basischen Verbindung ist nicht speziell limitiert und kann in einem großen
begrenzt liegen. Im allgemeinen werden jedoch die 2-bis allgemeinen molaren Mengen, vorzugsweise die 2-bis
3fachen molaren Mengen, der basischen Verbindung pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in
geeigneter Weise verwendet Die Reaktionstemperatur der genannten Reaktion ist nicht im besonderen
limitiert; die Reaktion kann unter beliebigen Temperaturbedingungen, wie z.B. unter Kühlung, Erwärmen
oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei —70 bis 100° C,
vorzugsweise bei -70 bis 500C, durchgeführt werden. Die Reaktion ist innerhalb einer Zeitspanne von 10
Minuten bis 10 Stunden abgeschlossen.
Die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), welche gemäß der Erfindung hergestellt
wird, kann in einfacher Weise isoliert und mittels Umkristallisierung gereinigt werden.
Da die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches Phosphoratom und ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrem Molekül enthält, werden davon R-R-Oxazaphosphorin-derivate,
R - S-Oxazaphosphöfin-defiväte, S-R-OxäZaphöS-phorin-derivate
und S —S-Oxazaphosphorin-derivate durch die Verbindung entsprechend der allgemeinen
Formel (I) umfaßt. In der Benennung der genannten Verbindungen zeigen die zuerst aufgeführten Sym- t,5
bole von R und S die absolute Konfiguration des asymmetrischen Phosphoratoms und die sekundär
aufgeführten anderen Symbole zeigen die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms.
Wenn gemäß der Erfindung R-Aminoalkohol unter
den Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (H) als Ausgangsmaterial verwendet wird, so
kann nur R-R-Oxazaphosphorin-derivat und S-R-Oxazaphosphorin-derivat
unter den Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei eine davon selektiv in größeren Mengen
(im allgemeinen 60% oder mehr, und gewöhnlich 80% oder mehr) als die andere erhalten wird. Wenn
alternativ unter der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (II) S-Aminoalkohol als Ausgangsmaterial
verwendet wird, so kann nur ein R-S-Oxazaphosphorin-derivat
und ein S—S-Oxazaphosphorinderivat unter den Verbindungen entsprechend der
allgemeinen Formel (I) erhalten werden, wobei eines davon selektiv in größeren Mengen (im allgemeinen
60% oder mehr, und gewöhnlich 80% oder mehr) als die andere erhalten wird. Auf diese Tatsache wird später in
den Beispielen noch näher eingegangen.
Die Konfiguration des asymmetrischen Phosphoratoms kann von dem einen Typ desselben zu dem
anderen Typ mittels einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) umgekehrt
werden, indem eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) mit einem nukleophilen Reagenz
(z. B. einem Azidion, einem Cyanidion, einem p-Nitrophenoxid-ion, einem p-Nitrothiophenoxid-ion oder
dergleichen, weiche als freizusetzende Gruppe wirken kann (Reaktionsschema 1) umgesetzt wird.
Reaktionsschema 1
R1—C —R
60
45
50
(0
(Γ)
worin Nu eine Azidgruppe, eine Cyanidgruppe, eine p-Nitrophenoxidgruppe oder eine p-Nitrothiophenoxidgruppe
darstellt; R1, R2, R3 und X die gleichen
Bedeutungen wie vorstehend genannt haben.
Bei der Substitutionsreaktion vom SN2-Typ (Inversionsreaktion) ist das Verhältnis der Menge der
Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) zu der Menge des nukleophilen Reagens nicht spezifisch
begrenzt und kann in einem weiten Bereich liegen. Im allgemeinen wird eine äquimolare Menge bis zur 5fachen
Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge bis zur 2fachen Menge der letzteren (ein nukleophiles
Reagens) pro molarer Menge der ersteren verwendet.
Die Substitutionsreaktion vom SN2-Typ kann bevorzugt
unter Verwendung eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder dergleichen;
eines ätherischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran. 1,2-Dimethoxyäthan, Diglym, Triglym oder
dergleichen; eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
N-Methvlpyrrolidon, Hexamethylphosphoryl-
triamid oder dergleichen durchgeführt werden. Im
allgemeinen kann die Reaktion bei -30 bis 15O0C, vorzugsweise bei -10 bis 100" C, durchgeführt werder,.
Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten bis etwa 30 Stunden
abgeschlossen.
Das Oxazaphosphorin-derivat entsprechend der
allgemeinen Formel (I), welches gemäß der Erfindung erhalten wird, kann zu einem optisch aktiven Cyclophosphoramid,
entsprechend der allgemeinen Formel (VU), wie dies im Reaktionsschema 2 gezeigt wird, geführt
werden.
Reaktionsschema 2
R2
R2
+ NH(CH2CH2OH)2
(IV)
(IV)
(D
(V)
Chlorierung
| R | 2 | N(CH | 2CH2Cl)2 |
| R1—C | — R3 | ||
| I | |||
| /N | X / | ||
| ( | P | O | |
| l\ | |||
| O | |||
Hydrogenolyse
(VI)
(VII)
Bei der Reaktion der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) mit Diethanolamin ist das
Verhältnis der beiden verwendeten Verbindungen nicht spezifisch begrenzt und kann innerhalb eines weiten
Bereiches variieren. Im allgemeinen wird eine äquimolare Menge bis zur lOfachen Menge, vorzugsweise eine
äquimolare Menge bis zur 5fachen Menge der letzteren
pro molarer Menge der ersteren verwendet.
Die Reaktion wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als geeignete
Lösungsmittel sind zu nennen: Wasser* ein Alkohol, wie
Methanol, Ätl'anol, Propanol, Butanol oder dergleichen:
ein halogenifrter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dergleichen;
ein ätherisches Lösungsmittel, wie üiäthyläther, Tetrahydrofuran.
Dioxin, 1,2-Dimethoxyäthan. Diglym, Ttiglym
oder dergleichen; ein aprotischcs polares Lösungsmittel, wie Dimethylt'urmamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphoryltriamin
oder dergleichen. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart einer basischen
V-.i-bindung in dem Reaktionssystem durchgeführt
werden. Als Beispiele für basische Verbindungen sind zu nennnen: tertiäre Aminverbindungcn, z. ß.Triethylamin,
N.N-Dimethylanilin oder dergleichen. Die Reaktion
kann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis I5O"C
durchgeführt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 30 Minuten bis etwa 10 Stunden abgeschlossen.
Die Chlorierung einer Verbindung entsprtchend der allgemeinen Formel (V) wird nach einer üblichen
Chlorierungsreaktion, wie sie dem Fachmann in großer
hi Auswahl bekannt sind, unter Verwendung von Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpcntachlorid, Chlorwasserstoff- bzw. Salzsäure,
Salzsäure-ZnCI?, Salzsäure-HMPA, Triphenylphos-
phin-Kohlenstofftetrachlorid. Triphenylphosphodichlorid oder tris-Dimethylaminophosphin-Kohlenstofftetrachlorid als Chlorierungsmittel durchgeführt. Die
Menge des verwendeten Chlorierungsmittels kann von der äquimolaren Menge bis zu einer Überschußmenge,
vorzugsweise der äquimolaren Menge bis zur 5fachen Menge pro molarer Menge einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (V) betragen. Für die
Reaktion wird ein übliches Lösungsmittel, welches aus einer Vielzahl gewählt werden kann, verwendet.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Methylenchlorid. 1,2-Dichloräthan oder dergleichen; ätherische Lösungsmittel,
wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1.2-Dimethoxyäthan. Diglym. Triglym oder dergleichen.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von 100 C. vorzugsweise bei Raumtemperatur
bis zu 70r C durchgeführt werden. Die Reaktion ist nach einer Dauer von 30 Minuten bis 6 Stunden
abgeschlossen.
Die Hydrogenolyse einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (Vl) wird unter Verwendung
eines Katalysators, wie z. B. Palldiuin-Aktivkohle.
Palldiumschwarz. Platinoxid. Rhodiumkatalvsator. Raney-Nickel oder dergleichen, unter katalytischer Hydrierung
durchgeführt. Die katalytischc Hydrierung kann bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie Wasser.
Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von 100 C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur bis zu 60 C durchgeführt v. erden. Die
Reaktion ist im allgemeinen nach 30 Minuten bis 30 Stunden, vorzugsweise nach 30 Minuten bis 20 Stunden
abgeschlossen und der Wasserstoffgasdiuck liegt im allgemeinen im Bereich von atmosphärischem Druck bis
150 Atmosphären, vorzugsweise von atmosphärischem
Druck bis 100 Atmosphären.
Nach Beendigung der Reaktion wird das auf diese Weise hergestellte Cvclophosphamid entsprechend der
allgemeinen Formel (VII) durch Filtration von dem Reaktionsgemisch abgetrennt, wobei unlösliche Bestandteile
abgetrennt werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, wobei das Produkt in
geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe Äther. Äther-Hexan. Isopropvläther. Bezol-Hexan. Kohlenstofftetraehlond-Hexan.
Benzol-Isoctan und dergleichen, umkrisiallisiert wird- Das auf diese Weise
erhaltene Cvciophosphamid entsprechend der allgemeinen Forme: (VII) umfaßt (S)-( - (-Cvclophosphamid und
(R)-( ^ l-Cvclophosphamid. S-( - )-Cyclophr>sphamid ist
als eine Verbindung bekannt, welche ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen im Vergleich zu R-(-(-)-Cvclophosphamid
(P. J. Cox et al.. Biochemical Pharmacology. Band 25. S. 993 — 996. herausgegeben
von Pergamon Press. 1976. in Großbritannien gedruckt)
aufweist.
Bei richtiger Durchführung der Reaktionen, wie es in
den Reaktionsschemata Ϊ und 2 aufgezeigt ist. kann S-(- l-Cyciophosphamid aus einem optisch aktiven
Oxazaphosphorin entsprechend der allgemeinen Forme! (I). welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhalten wird, hergestellt werden. Somit kann S-( — j-Cyclophosphamid nach irgendeinem der folgenden
Verfahren hergestellt werden.
(1) Eine Verbindung der S-S-Form, entsprechend der
allgemeinen Formel (I) wird mittels einer Reaktion vom SN2-Tvp (bimolekulare nukleophile Substitu
tion) zu einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I') invertiert, daraufhin wird
sie mit Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, wobei eine Verbindung der
R-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (V), erhalten wird. Dann wird die Verbindung der
R-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (V) chloriert, wobei eine Verbindung der R-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (Vl)
erhallen wird, worauf sich eine Hydrogenolyse unter Bildung von S-( — J-Cyclophosphamid anschließt.
(2) Eine Verbindung der R — S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (I). wird zuerst mit Äthanolamin.
entsprechend der allgemeinen Formel (IV). umgesetzt, wobei eine Verbindung der R - S-Form.
entsprechend der allgemeinen Formel (V). erhalten wird; dann erfolgt eine Chlorierung unter Erhalt
einer Verbindung der R —S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (Vi) woran sich eine
Hydrogenolyse unter Erhalt von S-(-)-Cyclophosphamid anschließt.
(3) Eine Verbindung der R-R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (i), wird mit Äthanolamin.
entsprechend der allgemeinen Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der R-R-Form. entsprechend
der allgemeinen Formel (V), umgesetzt, dann erfolgt eine Chlorierung, wobei eine Verbindung
der R - R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (Vl). erhalten wird und im weiteren eine
Hydrogenolyse unter Erhalt von S-( —)-Cyclophosphamid.
(4) Eine Verbindung der S - R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (I). wird mittels einer Reaktion
vom SN2-Tvp (biomolekulare nukleophile Substitution) zu einer Verbindung, entsprechend der
allgemeinen Formel (Γ). invertiert, dann wird sie mit Äthanolamin. entsprechend der allgemeinen
Formel (IV). unter Erhalt einer Verbindung der R - R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel
(V) umgesetzt, und anschließend wird sie unter Erhalt von S-( - J-Cyclophosphamid hydrolysiert.
/;n A'tnt- ^V*rt«
nn „,',wA Unn Cl _ \_f~w-lr.-
phosphamid aus einer beliebigen Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel (1). hergestellt
werden.
Darüber hinaus kann R-( + )-Cyclophosphamid aus einem optisch aktiven Oxazaphosphorin-derivat.
entsprechend der allgemeinen Formel (I). welches nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt
wird, hergestellt werden. Auf diese Weise kann R-( J-)-Cvclophosphamid nach einem beliebigen
der nachstehend genannten Verfahren (5) bis (8) hergestellt werden.
(5) Eine Verbindung der R —R-Form. entsprechend
der allgemeinen Formel (I). wird zu einer Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel
(Γ) mitteis einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophüe Substitution) invertiert, daraufhin
mit Äthanolamin. entsprechend der allgemeinen Formel (IV). unter Erhalt einer Verbindung der
S — R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (V), umgesetzt, anschließend unter Erhalt einer
Verbindung der S —R-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (VI) chloriert und außerdem
unter Erhalt von R-( + )-Cyclophosphamid hydrogenolytisch gespalten.
(6) Eine Verbindung der S — R-Form. entsprechend der
allgemeinen Formel (I), wird zuerst mit Athnnolamin,
entsprechend der allgemeinen Formel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der S —R-Form,
entsprechend der allgemeinen Formel (V), umgesetzt, dann erfolgt eine Chlorierung, wobei eine
Verbindung der S-R-Form. entsprechend der allgemeinen Formel (Vl), erhalten wird, worauf sich
unter Erhalt von R-( + )-Cyclophosphamid eine hydrogenolytische Spaltung anschließt.
(7) Eine Verbindung der S-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (I), wird mit Äthanolamin,
entsprechend der allgemeinen Formel (IV), umgesetzt, wobei eine Verbindung der S —S-Form.
entsprechend der allgemeinen Formel (V), erhalten wird, dann wird diese unter l'thalt einer Verbin- π
dung der S-S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (Vl). chloriert und anschließend
hydriert, wobei R-( + )-Cvclophosph;i'nid erhalten
wird.
(8) Eine Verbindung der R — S-Form, entsprechend der >o
allgemeinen Formel (I). wird zu einer Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel (Γ). mittels
einer Reaktion vom SN2-Typ (bimolekulare nukleophile Substitution) invertiert, daraufhin mit
Äthanolamin, entsprechend der allgemeinen For- y, mel (IV), unter Erhalt einer Verbindung der
S —S-Form, entsprechend der allgemeinen Formel (V). umgesetzt und außerdem unter Erhalt von
R-( + )-Cyclophosphamid hydrolvsiert.
!'I
Wie oben beschrieben, kann R-( + )-Cyclophosphamid aus jeder beliebigen Verbindung entsprechend der
allgemeinen Formel (!) hergestellt werden.
Nach einem Bericht von P. J. Cox et al. (Biochemical Pharmacology. Band 25, S. 993-996 [1976], Pergamon r.
Press) ist, wie vorstehend erwähnt, der Antitumoreffekt von S-( —)-Cyclophosphamid gegenüber PC6-Tumor
besser als von R-(-f)-Cyclophosphamid und der racemischen Form von Cyclophosphamid gegenüber
L 1210-Tumor (in Mäusen) und P388-Tumor (in 4,ι
Mäusen). Wie die nachstehend aufgeführten pharmakologischen Daten ergeben, ist der Antitumoreffekt von
b-( - )-Lyclophosphamid gegenüber K J88-1 umor besser
als von R-( + )-Cyclophosphamid und der racemischen Form von Cyclophosphamid. Im Fall einer ■»>
Bestimmung des Antitumoreffektes gegenüber L 1210-Tumor. welcher einen unterschiedlichen Tumortyp
darstellt, zeigt jedoch R-( + )-Cyclophosphamid einen besseren Antitumoreffekt als ihn S-(-^Cyclophosphamid
und die racemische Form von Cyclophosphamid aufweisen. Darüber hinaus besitzt R-( + )-Cyclophosphamid
eine niedrigert akute Toxizität (in Mäusen) als S-( —)-Cyclophosphamid und die racemische Form von
Cyclophosphamid. Diese Tatsachen zeigen, daß R-( + )-Cyclophosphamid
und S-( - )-Cyclophosphamid überlegenere therapeutische Wirkungen in Abhängigkeit vom
Tumortyp besitzen, als sie die racemische Form von Cyclophosphamid aufweist.
Bei Verabreichung von entweder R-( + )- oder S-( — J-Cyclophosphamid ist eine ausgezeichnete Antitumoraktivität
mit geringerem Nebeneffekt zu erwarten, als dies im Vergleich der Verabreichung Jer racemischen
Form von Cyclophosphamid der Fall ist.
Es kann sowohl R-( + J-Cyclophosphamid als auch
S-( — J-Cyclophosphamid. welche als Antitumormittel
geeignet sind, von einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), wie sie nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhalten wird, abgeleitet werden.
Antitumortests
(1) Testmethode
(1) Testmethode
Lymphocytischer Leukämietumor P 388 (flüssiger Typ) wurde in die Bauchhöhle von männlichen
BDFi-Mäusen transplantiert (I χ 10* Zellen), welche
ein Körpergewicht von ca. 20 g aufwiesen. Der Effekt wurde nach der ILS-Methode (Zunahme der Lebensspanne) bewertet bzw. ausgewertet.
Auf die gleiche Weise wurde lymphocytischer Leukämietumor P 388 (fester Typ) subkutan in den
Rücken von männlichen BDFi-Mäusen transplantiert (t χ 10* Zellen), welche ein Körpergewicht von ca. 22 g
aufwiesen. Die Mäuse wurden 15 bis 16 Tage nach der
Transplantation getötet und der inhibierende Effekt der Tumorwucherung durch Bestimmung des Tumorgewichtes
ausgewertet.
Lymphoider Leukämie-Tumor L 1210 (fester Typ) wurde subkutan in den Rücken von männlichen
BDFi-Mäusen transplantiert (1 χ ΙΟ6 Zellen), welche
ein Körpergewicht von ca. 22 g aufwiesen. Die Mäuse wurden 10 bis 11 Tage nach der Transplantation getötet
und der inhibierende Effekt der Tumorwucherung durch Bestimmung des Tumorgewichtes ausgewertet.
Es wurden jeweils 5, 10, 20, 50, 100 mg der zu untersuchenden Verbindungen in einer physiologischen
NaCI-Lösung (Konzentration 5 mg/kg) aufgelöst und durch intraperitoneale Injektion (I.P.) oder oral (P.O.)
verabreicht. Als Referenzbeispiel wurde eine physiologische NaCI-Lösung (Konzentration 5 mg/kg) verwendet.
(2) Testergebnisse
Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
L 1210-Tumortest
| Πη,^,,,-h,, V,rhiml..n? | Veriih- reichungs- methode |
(mg/kg ι | (mg/kg I |
| R-H )-Cyclophosphamid | P.O. LP. |
76 104 |
24 32 |
| S-( -(-Cyclophosphamid | P.O. LP. |
95 143 |
29 44 |
| Racemische Form von Cyclophosphamid |
P.O. LP. |
90 107 |
28 33 |
| Tabelle 2 | |||
| P388 Tumortest | |||
| Untersuchte Verbindung | Verab reichungs- methode |
ID90 (mg/kg) |
ID50 (mg/kg) |
| R-i+J-Cyclophosphamid | I. | P. | 50,8 | 24,3 |
| S-{ -i-Cyclophosphamid | I. | P. | 26.3 | 14.6 |
| Racemische Form von | I. | P. | 39,7 | 12,9 |
| Cyclophosphamid |
Bestimmung der akuten Toxizität
Die LD50-Werte (mg/kg) (männliche ICR-Mäuse, I.P.)
von R-i + J-Cyclophosphamid, S-(-)-Cyclophosphamid
und der racemischen Form von Cyclophosphamid sind nachfolgend angegeben.
LD(o-Wert (mg/kg)
R-( + )-C'yclophosph,imicl 550
S-i-l-Cyclophosphamicl 330
Racemische Form von Cyclophosphiimid 'MO
Die absoluten Konfigurationen, welche in der vorliegenden Beschreibung mit den Symbolen »R« und
»S« angegeben werden, wurden entsprechend den Veröffentlichungen von L). A. Adamai, K. K. Kinds, W. S.
Saenber und W. J. Stec: Angew. Chem. Int. Ausg., Engl.,
16, 330 (1977) und I. L. Karle, I. M. Karle. W. Egan. G.
Zon und ). Λ. Brandi: J. Am. Chem. Soc, 99. 4803 (1977)
bestimmt.
Nachfolgend werden einige Beispiele gemäß der Erfindung sowie Vergleichsbeispiele für R-( + )-Cyclophosphamid
oder S-( — )-Cyclophosphamid angegeben.
100 ml Ätherlösung, welche 7,8 g Phosphoroxychlorid enthalten, wird eisgekühlt, und eine Lösung hergestellt,
indem 8.96 g (S)-(-)-N-(3-Hydroxypropyl)-«-phenyläthylamin
und 10,3 g Triethylamin in 50 ml Äther unter Rühren zugegeben werden. Die Reaktion wird bei der
gleichen Temperatur 1 Stunde lang fortgesetzt, dann wird das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid durch
Filtration entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert,
wobei 11 g eines Gemisches erhalten werden,
welches aus 2(S)-3-[(S)-'vPhenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1.3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
und 2(R)-3-[(S)-<x-phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-l,3,2-oxya-
imuiuaci r\.i laiaiic Ci nai-
ten werden. Von dem erhaltenen Gemisch wurde ein NMR-Spektrum aufgenommen, wobei sich ergab, daß
das Verhältnis der ersteren zu der letzteren Verbindung 8 : 1 beträgt.
Das genannte Gemisch wird als Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 8 g 2(S)-3-[(S)-*-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1.3.2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten werden.
Schmelzpunkt: 71bis73°C:
[λ] ? : +51,5° (C = 8,2,Äthanol);
Elementaranalyse FUrCnH15ClNO2P:
Ber. 0/0: C 50,88, H 5,82, N 5,40, Cl 13.65. P 11,93;
gef.%: C 51,08, H 5,80, N 5,18, CI 13,72, P 11.85.
Die bei der vorstehend durchgeführten Umkristallisierung
erhaltene Mutterlauge wird dann konzentriert und aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 12 g
2(R)-3-[(S)-a-PhenyIäthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-132-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form von farblosen prismenähnlichen Kristallen erhalten werden.
Schmelzpunkt: 69 bis 7 Γ C;
[a] ¥ : -61.4° (C = 3,01,Äthanol);
Elementaranalyse für Cn H11CINO2P:
Ber. %: C 50,8i\ H 5,82, N 5,40. Cl 13,65, P 11,93;
gef. %: C 51,00, H 5,72, N 5,38, Cl 13.68, P 11,90.
gef. %: C 51,00, H 5,72, N 5,38, Cl 13.68, P 11,90.
8,96 g (R)-( + )-N-(3-Hydroxypropyl)-rt-phenyläthylamin,
7,8 g Phosphoroxychlorid und 10,3 g Triethylamin wurden nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel
1 beschrieben wird, eingesetzt, wobei 7,9 g 2(R)-(3-[(R)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-1,3,-2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form von farblosen, nadelähnlichen Krislallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 71bis73°C:
'' [<x]'~ : -51,6" (C = 8,5.Äthanol):
'' [<x]'~ : -51,6" (C = 8,5.Äthanol):
Elementaranalyse für C, 1 HuCINO2P:
Ber. %: C 50,88, H 5,82. N 5,40. Cl 13.65, P 1 1.93;
gef. %: C 50.98. H 5,76. N 5.45, Cl 13.68. P 1 1.95.
gef. %: C 50.98. H 5,76. N 5.45, Cl 13.68. P 1 1.95.
Nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wird, wurden 1.4 g 2(S)-3-[(R)-1<vPhenyl-
äthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-l.3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form von farblosen prismaähnlich:n v-, Kristallen aus der Mutterlauge bei der Umkristallisierung
erhalten.
Schmelzpunkt: 69bir7PC;
[ίχ]ί": +61,6"(C= 683. Äthanol);
tu Elementaranalyse für CnHnCINO2P:
[ίχ]ί": +61,6"(C= 683. Äthanol);
tu Elementaranalyse für CnHnCINO2P:
Ber. %: C 50.88, H 5.82. N 5,40. Cl 13.65. P 11.93;
gef.%: C 51.01, H 5.75. N 5.36. Cl 13.69, P 11.91.
gef.%: C 51.01, H 5.75. N 5.36. Cl 13.69, P 11.91.
3,22 g Phosphoroxychlorid werden in 30 ml Toluol
gelöst und in einen Kolben gegeben. Die genannte Lösung wird in dem Kolben auf -30 bis -40°C mittels
eines Trockeneis-Aceton-Bades gekühlt, und 35 ml
Toluol-Lösung, welche durch Auflösen von 5,35 g
( + )-N-(3-Hydroxypropyl)-«-phenyl-0-(4-methylphe
nyl)-äthylamin und 4.25 g Triäthylamin ..ergestellt
nyl)-äthylamin und 4.25 g Triäthylamin ..ergestellt
_j 1 j 11 : 1 IU ..~_ in k.c„...„„
unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 30
Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu dem auf diese Weise erhaltenen
Reaktionsgemisch werden 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat zugegeben und eine Trennung der zwei
flüssigen Schichten vorgenommen.
Die wäßrige Schicht wird im weiteren mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden
vereinigt. Diese vereinigte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird, wobei 7,0 g
farblose, pulverförmige feste Substanz erhalten werden.
Entsprechend der NMR-Bestimmung enthält diese
Substanz zwei optische Isomere im Verhältnis 9:1.
Die feste Substanz wird aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthylacetat (= 30 :50 v/v) umkristallisiert,
wobei 5,2 g (74,4%) ( + )-3-[>-Phenyl-0-(4-methylphenyl)-äthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-132-oxazaphosphorin-2-oxid
in Form farbloser, watteähnlicher Kristalle erhalten werden.
Schmelzpunkt: 1163 bis 1183° C;
[«] !i: + 1223° (C = 2,04, Chloroform).
Vergleichsbeispiel 1
(a) 3,5 g 2-(S)-3-[(S)-«-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2H-!.3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
werden in 35 ml Dioxan aufgelöst. Dann gibt man 3 g Diäthanoi- i amin zu demselben zu und hält 2.5 Stunden unter
Rückfluß. Nach Entfernung des Dioxans unter reduziertem Druck wird der erhaltene Niederschlag in
Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wird mit I5o/oiger wäßriger Salzsäurelösung und einer wäßrigen in
gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Es erfolgt eine Abtrennung der organischen Schicht, welche mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert wird. Das erhaltene Filtrat wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Die auf diese Weise erhaltenen ■-, Kristalle werden aus Äthylacetat kristallisiert, wobei
3.2 g 2(S)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-amino]-3-[(S)-rt-phe-
nyl-äthyl]-tetrahydro-2FI-l,3,2-oxyazaphosphorin-2-ond
in Form von farblosen, plattenförmigen Kristal-
Schmelzpunkt: IO4bis1O6°C;
[λ] ;■: - 55.2° (C = 6.54, Äthanol);
[λ] ;■: - 55.2° (C = 6.54, Äthanol);
Elementaranalyse für C15H25N2O4P:
Ber. °/o: C 54.87. H 7,67, N 8,53. P 9,41;
gef.%: C 55.18. H 7.53, N 8,42, P 9,38.
(b) 3 g Thionylchlorid werden in IO ml Chloroform aufgelöst und tropfenweise einer Lösung aus 3 g
2(S)-2-[bis-(2-Hydroxyäthylamino]-3-[(S)-iX-phenyl- χ
äthyl]-tetrahydro-2H-1,3.2-oxyazaphosphorin-2-oxid. wie unter (a) erhalten, unter Rühren bei Raumtemperatur
zugegeben und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird
die Chloroformschicht mit einer gesättigten wäßrigen r Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser in
dieser Reihenfolge gewaschen, dann wird die Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 3.1 g j.
2(S)-2-rbis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-S)-«-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-l,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten werden.
[\]:r: -62.4° (C= 5,7, Benzol).
IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung
sind vollkommen identisch mit den Proben, welche nach einem Verfahren von Kinas (R. Kinas, K. Pankiemics
und W. J. Stec: Bull. Acad. Polon. Sei., 23. 981 [1975])
erhalten wurden. -,<
(c) 7,3 g 2(S)-2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(S)-nL-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxyazaphosphorin-2-oxid
werden in 100 ml Äthanol aufgelöst und in Gegenwart von 800 mg 10%-Pailadium-Aktivkohle bei
20 atm Wasserstoi'fgas und 40 bis 45° C katalytisch 5;
reduziert. Nach Beendigung der Reaktion werden die unlöslichen Stoffe durch Filtration abgetrennt, und das
Filirat wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4.6 g rohe Kristalle von R-(H-)-Cyclophosphamid
erhalten werden. Durch Umkristallisierung aus Benzol-Hexan
wurde eine reine Substanz erhalten.
[λ] ί': + 2,32° (C=I 2,5, Methanol).
IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung sind identisch mit denen einer Probe, we'che nach einer
Methode von Kinas et al erhalten wurde; außerdem wurde eine Erniedrigung des Schmelzpunktes be· einem
Versuch mit gemischten Proben nicht beobachtet.
Vergleichsbeispiel 2
(a) 3.5 g 2(R)-3-[(R)-a-Phenyläthyl]-tetrahydro-2-chlor-2FI-1,3.2-oxazaphosphorin-2-oxid,
welches in dem vorstehend genannten Vergleichsbeispicl I erhalten wurde, und Diethanolamin werden miteinander nach
einer Methode umgesetzt, weiche der im Vergleichsbeispiel l(a) beschriebenen ähnlich ist. wobei 3,1 g
2(R)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-amino]-3-[(R)-<\-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-l.3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
in pQrm von farblosen, "!üttchenförm^en KnMs'len
erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 104bis106"C;
[λ] :■' : + 56.1c (C = 6,23. Äthanol); ElementaranalysefurCiiFhiHiCXP: Ber. %:C 54,87. H 7,67. N 8.53. P 9.41; gef.%: C 55,15, H 7,56, N 8,43. P 9.39.
[λ] :■' : + 56.1c (C = 6,23. Äthanol); ElementaranalysefurCiiFhiHiCXP: Ber. %:C 54,87. H 7,67. N 8.53. P 9.41; gef.%: C 55,15, H 7,56, N 8,43. P 9.39.
(b)3,Og2(R)-2-[bis-(2-Hydroxyäthyl)-amino]-3-[(R)-v phei lyläthy I]-tetrahydro-2 H-1.3,2-oxaza phosphorin-2
oxid, wie in dem vorstehend genannten Vergleichsbeispiel 2(a) erhalten, und 3 g Thionylchlorid werden nach
einem Verfahren umgesetzt, welches dem im Vergleichsbeispiel 1(b) beschriebenen ähnlich ist. wobei
3,2 g 2(R)-2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(R)-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-!,3,2-oxazaphosphorin-2-o\id
in Form einer öligen Substanz erhalten werden.
H'·: +63.4' fC=5.6 in Benzol).
Das IR-Spektrum unc' NMR-Spektruni dieser Verbindung
ist jeweils identisch mit denjenigen von Proben, welche nach dem Verfahren von Kinas erhalten wurden,
(c) 7.3 g 2(R)-2-rbis-(2-Chloräthyl)-aminol-3-[(R)-v
phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1.3.2-oxa7aphosihorin-2-oxid.
wie im Vergleichsbcispiel 2(b) erhalten, werden nach dem Verfahren, wie es im Vergleichsbeispiel l(c)
beschrieben ist. katalytisch reduziert, wobei 4,5 g S-( -J-Cyclophosphamid in Form von farblosen, prismaähnlichen
Kristallen erhalten werden.
Schmelzpunkt: 65bis66,5'C;
[λ] :-■ : - 2.08° (C= 12.5 in Benzol).
Das IR-Spektrum und NMR-Spektrum dieser Verbindung ist jeweils identisch mit denjenigen einer Probe,
welche nach dem Verfahren von Kinas et al erhalten wurde; außerdem wurde eine Erniedrigung des
Schmelzpunktes bei einem Test mit einer gemischten Probe nicht beobachtet.
Claims (1)
1. Optisch aktive Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
sind und Wasserstoff, NiedrigaJkyl, Aralkyl oder Aryl
bedeuten, und X ein Halogenatom darstellt. Diese Derivate werden durch Umsetzung eines optisch
aktiven Aminoalkohols entsprechend der allgemeinen Formel (II)
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