SE446189B - Forfarande for framstellning av optiskt aktiva oxazafosforinderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av optiskt aktiva oxazafosforinderivatInfo
- Publication number
- SE446189B SE446189B SE7904595A SE7904595A SE446189B SE 446189 B SE446189 B SE 446189B SE 7904595 A SE7904595 A SE 7904595A SE 7904595 A SE7904595 A SE 7904595A SE 446189 B SE446189 B SE 446189B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- process according
- compound
- reaction
- general formula
- cyclophosphamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 16
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- -1 phosphorus compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012658 bimolecular nucleophilic substitution Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BNNZCELZKQKDQY-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxazaphosphinan-2-ium 2-oxide Chemical compound O=[P+]1NCCCO1 BNNZCELZKQKDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- RTAHEODDAQYTQU-HWPZZCPQSA-N (2R)-2-chloro-3-[(1R)-1-phenylethyl]-1,3,2lambda5-oxazaphosphinane 2-oxide Chemical compound Cl[P@@]1(OCCCN1[C@@H](C1=CC=CC=C1)C)=O RTAHEODDAQYTQU-HWPZZCPQSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N (2s)-n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound ClCCN(CCCl)[P@]1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N hexane;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.CCCCCC GTVRLHPVICIJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/26—Amides of acids of phosphorus containing P-halide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
10
15
20
25
30
35
7904595-1
2
vari R1, R2 och R3 har angivna betydelser, med en
fosforförening med den allmänna formeln (III)
Pox3 (III)
vari X betecknar en kloratom.
De nya optiskt aktiva oxazafosforinderivaten med
den allmänna formeln (I) är användbara mellanprodukter
vid framställningen av optiskt aktiva cyklofosfamid~
föreningar, som är användbara terapeutiska medel vid
botandet av follikulär lymfodenopati, lymfosarcomatos,
Hodgkin's sjukdom, lymfosarcom-celleukemi, reticulum-
-cellsarcom och liknande.
De optiskt aktiva aminoalkoholderivaten med den
allmänna formeln (II), som användes såsom utgångs-
material enligt föreliggande uppfinning, är kända för-
eningar och de kan lätt framställas enligt metoder som
beskrivits i litteraturen ¿ft ex Gerald Zon,.Tetrahedron
Letters, No. 36, p 3139-3142 (l975); T. Kawashima, et al.,
J. Org. Chem., 43, p llll-1114 (l978); DE OS 2 644 90§7.
Aminoalkohol med den allmänna formeln (II) har
en asymmetrisk kolatom i molekylen och sålunda inne-
fattar föreningen med den allmänna formeln (II) R-amino-
alkoholderivat och S-aminoalkoholderivat. Lågalkyl-
gruppen i symbolerna R1, R2 och R3
(II) kan utgöras av metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, tert-butyl eller liknande.
i den allmänna formeln
De föreningar, som åskâdliggöres med den all-
männa formeln (III), som användes såsom andra utgångs-
.material enligt uppfinningen, är kända föreningar.
I reaktionen mellan en förening med den allmän-
na formeln (II) och en förening med den allmänna for-
meln (III) är förhållandet mellan de båda föreningarna
ej begränsat till något särskilt förhållande och kan
LH
10
15
20
25
30
35
7904595-1
3
variera inom vida gränser. Vanligen användes den senare
föreningen i minst ekvimolär mängd till 3 ggr den
molära mängden av den förra föreningen, företrädes-
vis en ekvimolär mängd till 1,5 ggr den molära mäng-
den av den förra föreningen. Reaktionen kan genomföras
i frånvaro eller närvaro av lösningsmedel. Vilket
som helst känt lösningsmedel, som ej negativt påverkar
reaktionen, kan användas såsom lösningsmedel. Man
kan exempelvis med fördel använda halogenerat kolväte,
såsom metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan,
ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen eller
xylen, en eter, såsom dimetyleter, dietyleter, isopropyl-
eter, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimetoxietan, diglyme
(dimetylenglykol-dimetyleter), triglyme (trietyleng1y-
koldimetyleter) eller liknande, ett mättat kolväte,
såsom n-heptan, n-hexan, cyklohexan, isooktan eller
liknande såsom lösningsmedel. Reaktionen kan genomföras
i frånvaro eller närvaro av basisk förening i reak-
tionssystemet men reaktionen genomföres företrädesvis
i närvaro av en basisk förening. Såsom basisk förening
kan vilken som helst känd basisk förening, som ej
negativt påverkar reaktionen, användas. Exempelvis
kan en sådan förening som-en tertiär amin, såsom trietyl-
amin, triisopropylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin,
kinolin eller liknande, en oorganisk bas, såsom vatten-
fritt kaliumkarbonat, vattenfritt natriumkarbonat
eller liknande användas med fördel. Mängden av den
basiska förening, som användes, är ej kritisk och den
kan variera inom vida gränser. Emellertid användes med
fördel 2 till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis
2 till 3 ggr den molära mängden av den basiska för-
eningen per mol förening med den allmänna formeln (II).
Reaktionstemperaturen vid reaktionen är ej kritisk och
reaktionen kan genomföras vid vilka som helst tempe-
10
15
20
25
30
35
7904595~1
4
raturbetingelser, såsom under kylning, uppvärmning
eller vid rumstemperatur. Vanligen genomföres reak-
tionen vid temperaturer mellan -70 och lO0°C, före-
trädesvis mellan -70 och 50°C. Reaktionen är fullbordad
inom en period på l0 min till 10 h.
Föreningen med den allmänna formeln (I) enligt
föreliggande uppfinning, vilken förening framställts
på detta sätt, kan lätt isoleras och renas genom om-
kristallisation.
Eftersom föreningen med den allmänna formeln (I)
har en asymmetrisk fosforatom och en asymmetrisk
'kolatom i molekylen innefattas R-R-oxazafosforinderivatet,
R-S-oxazafosforinderivatet, S-R-oxazafosforinderivatet
och S-S-oxazafosforinderivatet i den förening, som
åskådliggöres med den allmänna formeln (I). Vid be-
f nämningen av de angivna föreningarna avser de första
symbolerna R och S den absoluta konfigurationen av
den asymmetriska fosforatomen och de andra därefter
visade symbolerna visar den absoluta konfigurationen
av den asymmetriska kolatomen.
Då enligt uppfinningen R-aminoalkoholen av de
föreningar, som åskådliggöres med den allmänna formeln
- (II) användes såsom utgângsmaterial kan endast R-R-
-oxazafosforinderivatet och S-R-oxazafosforinderivatet
av föreningarna med den allmänna formeln (I) erhållas
och en av dem bildas selektivt i större mängder (allmänt
60 % eller mera och vanligen 80 % eller mera) än den
andra föreningen. Då alternativt S-aminoalkoholen av
de föreningar, som åskådliggöres med den allmänna
formeln (II) användes såsom utgångsmaterial kan endast
R-S-oxazafosforinderivatet och S-S-oxazafosforinderi-
vatet av föreningarna med den allmänna formeln (I)
erhållas och en av dessa bildas selektivt i större
mängder (normalt 60 % eller mera och vanligen BO %
eller mera) än den andra föreningen. Detta kommer att
visas senare i exemplen.
10
25
30
35
7904595-1
5
Konfigurationen av den asymmetriska fosforatomen
kan omkastas från en typ till en annan medelst en
SN2-reaktion (bimolekylär nukleofil substitution)
därigenom att man bringar en förening med den all~
männa formeln (I) att reagera med ett nukleofilt
reagens (t ex azidjon, cyanidjon, p-nitrofenoxidjon,
p-nitrotiofenoxid eller liknande), som kan utgöra
frigörande grupp Åureaktionsformel-A7
Reaktionsformel-1
2
*f ä*
R1-ï-R3 Rl-CII-RÉ'
Q 0
(1) (I')
vari Nu betecknar azidgrupp, cyanidgrupp, p-nitro-
1, R2, R3 och
fenoxidgrupp eller p-nitrotiofenoxidgrupp, R
X har angivna betydelser.
I substitutionsreaktionen av SN2-typ (inversions-
reaktionen) är förhållandet mellan mängden av en för-
ening med den allmänna formeln (I) och mängden av ett
nukleofilt reagens ej kritiskt och förhållandet kan
variera inom vida gränser. Allmänt användes en ekvi-
molär mängd till 5 ggr mängden, företrädesvis en ekvi-
molär mängd till 2 ggr mängden av den senare föreningen
(ett nukleofilt reagens) per molär mängd av den förra
föreningen.
Substitutionsreaktionen av SN2-typ kan med fördel
genomföras om man använder en alkohol, såsom metanol,
f 7904595-1
6
etanol, propanol, butanol eller liknande, ett eter-
lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-
-dimetoxietan, diglyme, triglyme eller liknande, ett
aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid,
dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, N-metylpyrrolidon,
hexametylfosforyltriamid eller liknande. Allmänt kan
reaktionen genomföras vid -30 till l50°C, företrädesvis
mellan -10 och lO0°C. Reaktionen är normalt avslutad
inom 30 min till 30 h.
Det oxazafosforinderivat, som åskådliggöres med
den allmänna formeln (I), och som erhållits enligt
uppfinningen, kan införas i en optiskt aktiv cyklo-
fosforamid med den allmänna formeln (VII)såsom framgår
av reaktionsformel-2.
Reaktionsformel-2
H2 a 1:2
i _ .
Rl-c-R3 Rl-ff-Ra
l
i »RP/x mïflcagcnzornz Nïíhrficngcnzofliz
|*a (IV) I 0
L/ O o 0
(I) (V)
Ilïz
R1_ï_R3
Klorering N '/,N(CH2CH2C1)2.
\\P
fi;,/ö\àO'
(VI )
10
15
20
25
30
35
7904595-1
H
N\ /Nwnzcflgcnz
F»
0 0
(VII)
Hydrogenolys
I reaktionen mellan en förening med den allmänna
formeln (I) och dietanolamin är förhållandet mellan
de båda föreningarna ej särskilt kritiskt och kan
variera inom ett brett intervall. Allmänt användes en
7 ekvimolär mängd till 10 ggr mängden, företrädesvis en
ekvimolär mängd till 5 ggr mängden av den senare för-
eningen, per molär mängd av den förra föreningen.
Reaktionen genomföres i frånvaro eller närvaro av
lösningsmedel. Vad beträffar det lösningsmedel, som
användes, må nämnas vatten, alkohol, såsom metanol,
etanol, propanol, butanol och liknande, halogenerat
kolväte, såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan
eller liknande, ett eterlösningsmedel, såsom dietyleter,
tetrahydrofuran, dioxan, l,2+dimetoxietan, diglyme,
triglyme eller liknande, ett aprotiskt polärt lösnings-
medel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl-
sulfoxid, N-metylpyrrolidon, hexametylfosforyltriamid
eller liknande. Reaktionen kan genomföras i frånvaro
eller närvaro av basisk förening i reaktionssystemet.
Som exempel på en basisk förening, som kan användas,
må nämnas en tertiär amin, såsom trietylamin, N,N-dime-
tylanilin eller liknande. Reaktionen kan genomföras vid
rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid rumstem-
peratur till l50°C. Reaktionen är vanligen avslutad
inom en period på 30 min till ca 10 h.
Kloreringen av en förening med den allmänna formeln
(V) genomföras under konventionella betingelser för
klorering, varvid kan användas tionylklorid, fosfor-
10
15
20
25
30
35
,79o4s95-1
8
triklorid, fosforoxiklorid, fosforpentoxid, saltsyra,
saltsyra-ZnCl2, saltsyra-HMPA, trifenylfosfin-koltetra-
klorid, trifenylfosfodiklorid eller trisdimetylamino-
fosfin-koltetraklorid såsom kloreringsmedel. Mängden
av det klorerande medel, som användes, kan uppgå till
en ekvimolär mängd till ett överskott, företrädesvis
en ekvimolär mängd till 5 ggr mängden per molär mängd
förening med den allmänna formeln (V). Ett konven-
tionellt lösningsmedel, som väljes bland ett stort
antal lösningsmedel, kan användas såsom lösningsmedel
för reaktionen. Exempel på lösningsmedel är haloge-
nerade kolväten, såsom kloroform, metylenklorid,
gl,2-dikloretan ellerliknande, eterlösningsmedel,
såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, l,2-dimetoxi-
etan, diglyme, triglyme eller liknande.
Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur till
l0O°C, företrädesvis vid rumstemperatur till 70°C.
Reaktionen är avslutad inom en period på ca 30 min
till 6 h.
Hydrogenolysen av en förening med den allmänna
formeln (VI) genomföres med en katalysator, t ex
palladium-kol, palladiumsvart, platinaoxid, rodium,
Raney-nickel eller liknande genom katalytisk hydrering.
Den katalytiska hydreringen genomföres lämpligen i
ett lösningsmedel, såsom vatten, metanol eller etanol
vid rumstemperatur till lOO°C, företrädesvis vid rums-
temperatur till 60°C. Reaktionen är vanligen avslutad
inom 30 min till ca 30 h, företrädesvis 30 min till 20 h,
och vätgastrycket varierar vanligen från atmosfärstryck
till 150 atm, företrädesvis från atmosfärstryck till
100 atm. _
Då reaktionen är avslutad avskiljes den på detta
sätt framställda cyklofosfoamiden, som åskådliggöres
med den allmänna formeln (VII) från reaktionsbland-
ningen genom filtrering i syfte att avlägsna olösligt
material, och det använda lösningsmedlet avlägsnas
genom destillation för isolering av produkten och om-
10
15
20
25
30
35
7904595-1
9
kristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel, som
valts ur den grupp, som består av eter, eter-hexan,_
ísopropyleter, bensen-hexan, koltetraklorid-hexan,
bensen-isooktan och liknande. Den cyklofosfamid, som
åskådliggöres med den allmänna formeln (VII) och som
erhållits på detta sätt innehåller (S)-(-)-cyklofosfamid
och (R)-(+)-cyklofosfamid. S-(-)~cyklofosfamid har
varit känd som en förening med utmärkta farmakologiska
egenskaper jämfört med R-(+)-cyklofosfamid ¿ï.J. Cox,
et.al., Biochemical Pharmacology, vol. 25, p 993-996,
utgiven av Pergamon Press, l9Z§7.
Då man på ett riktigt sätt skall genomföra reak-
tionerna enligt reaktionsformel-l och -2 kan S-(-)-
-cyklofosfamid, framställas ur en optiskt aktiv oxaza-
fosforin med den allmänna formeln (I), som erhållits
enligt föreliggande uppfinning. Sålunda kan S-(-)-
-cyklofosfamid framställas enligt någon av följande
metoder.
(l) En förening av S-S-typ med den allmänna formeln (I)
inverteras genom att man genomför en SN2-typ-reaktion
(bimolekylär nukleofil substitution) på en förening med
den allmänna formeln (I'), varefter man reagerar med
etanolamin med den allmänna formeln (IV) för framställ-
ning av en förening av typ R-S âskâdliggjord med den
allmänna formeln (V). Därefter kloreras föreningen av
R-S-typ med den allmänna formeln (V) för bildning av
en förening av R-S-typ med den allmänna formeln (VI)
och denna förening nydrogenolyseras vidare till S-(-)-
-cyklofosfamid.
(2) En förening av R-S-typ med den allmänna formeln (I)
bringas först att reagera med etanolamin med den allmänna.
formeln (IV) för bildning av en förening av R-S-typ med
den allmänna föreningen (V), vilken förening sedan
kloreras för bildning av en förening av R-S-typ med den
allmänna formeln (VI), vilken förening vidare hydro-
genolyseras till S-(-)-cyklofosfamid.
lO
l5
20
25
30
35
i7904s9s-1
10
(3) En förening av R-R-typ med den allmänna formeln
(I) bringas reagera med etanolamin med den allmänna
formeln (IV) för bildning av en förening av R~R-typ
med den allmänna formeln (V), varefter föreningen
kloreras för bildning av en förening av R~R-typ med
den allmänna formeln (VI), som vidare hydreras till
S-(-)~cyklofosfamid.
(4) En förening av S-R-typ med den allmänna formeln
(I) inverteras genom att man genomför en reaktion av
SN2-typ (bimolekylär nukleofil substitution) på en
förening med den allmänna formeln (I'), varefter
man bringar den erhållna föreningen att reagera med
etanolamin, som åskådliggöres med den allmänna
formeln (IV), varvid erhålles en förening av R-R-typ,
som åskådliggöres med den allmänna formeln (V) och
denna förening hydrogenolyseras till S-(-)-cyklo-w
fosfamid. Såsom beskrivits ovan kan S-(~)-cyklofosf-
amiden erhållas ur vilken som helst av föreningarna
med den allmänna formeln (I).
Därtill kan R-(+)-cyklofosfamid framställas ur
ett optiskt aktivt oxazafosforinderivat med den all-
männa formeln (I), vilket derivat erhållits enligt
uppfinningen. Sålunda kan R-(+)-cyklofosfamid fram-
ställas enligt någon av följande (5)-(8)-metoder.
(5) En förening av R-R-typ med den allmänna formeln
(I) inverteras till en förening med den allmänna
formeln (I') genom att man genomför en SN2-reaktion
(bimolekylär nukleofil substitution) och sedan
bringar den erhållna föreningen att reagera med
etanolamin med den allmänna formeln (IV), varvid
man erhåller en förening av S-R-typ med den allmänna
formeln (V), varefter denna förening kloreras till
en förening av S-R-typ med den allmänna formeln (VI),
som därefter hydrogenolyseras till R-(+)-cyklofosfamid.
(6) En förening av S-R-typ med den allmänna formeln
(I) bringas först reagera med etanolamin med den all-
männa formeln (IV), varvid man erhåller en förening
10
15
20
25
30
35
7904595-1 '
ll
av S-R-typ med den allmänna formeln (V), varefter denna
förening kloreras till en förening av S-R-typ med den _
allmänna formeln (VI), vilken förening vidarehydrogeno-
lyseras till R-(+)-cyklofosfamid.
(7) En förening av S-S-typ med den allmänna formeln
(I) bringas reagera med etanolamin med den allmänna
formeln (IV), varvid man erhåller en förening av
S-S~typ med den allmänna formeln (V), vilken förening
kloreras till en förening av S-S-typ med den allmänna
formeln (VI), som vidarehydrogenolyseras till R-(+)-
-cyklofosfamid.
(8) En förening av R-S-typ med den allmänna formeln
(I) inverteras till en förening med den allmänna formeln
(I') genom att man genomför en SN2-reaktion (bimole-
kylär nukleofil substitution) och sedan bringar för-
eningen att reagera med etanolamin med den allmänna
formeln (IV), varvid man erhåller en förening av
S-S-typ med den allmänna formeln (V) och den erhållna
föreningen hydrogenolyseras till R-(+)-cyklofosfamid.
Såsom beskrivits ovan kan R-(+)-cyklofosfamid
framställas ur vilken som helst av de föreningar, som
âskådliggöres med den allmänna formeln (I).
Enligt den rapport, som gjorts av P.J. Cox et al
Åffiiochemical PharmacologX7 är såsom tidigare nämnts
antitumöreffekten hos S-(-)-cyklofosfamid mot PC6-tumör
bättre än effekten av R-(+)-cyklofosfamid och den race-
miska formen av cyklofosfamid mot L l2lO~tumör (hos
möss) och P388-tumör (hos möss). Såsom framgår av
farmakologiska resultat, som visas nedan¿är antitumör-
effekten av S-(-)-cyklofosfamid mot P388-tumör bättre
än effekten av R-(+)~cyklofosfamid och den racemiska
formen av cyklofosfamid. Vid prövning av antitumör-
effekten mot L 1210-tumör, som är en annan typ av tumör,
visar emellertid R-(+)-cyklofosfamiden bättre antitumör-
effekt än den effekt, som uppvisas av S-(-)~cyklofosf-
amid och den racemiska formen av cyklofosfamid. Vidare
visar R-(+)-cyklofosfamiden lägre akut toxicitet
lO
15
20
25
30
35
7904595-1
12
.(på möss) än de akuta toxiciteter, som uppvisas av
S.(~)-cyklofosfamid och den racemiska formen av cyklo-
fosfamid. Detta visar att R-(+)-cyklofosfamid och
S-(~)-cyklofosfamid har bättre terapeutiska effekter
än vad som gäller för den racemiska formen. av cyklo-
fosfamiden beroende på tumörtypen.
Genom administrering av någon av föreningarna R-(+)-
och S-(-)-cyklofosfamid kan en utmärkt antitumöreffekt
med mindre biverkningar förväntas jämfört med admini-
strering av den racemiska formen av cyklofosfamid.
Sålunda kan vilken som helst av R-(+)-cyklofosfamiden
och S-(-)-cyklofosfamiden, som är användbara antitumör-
medel, härledas från en förening, som åskådliggöres med
den allmänna formeln (I), som erhålles enligt före-
liggande förfarande.
Antitumörtest
(l) Testmetod
Lymfocytisk leukemitumör (P388 vätsketyp) transplan-
terades (l x l06 celler) i bukhålan på BDFI-möss av
hankön med kroppsvikten ca 20 g. Effekten utvärderades
enligt ILS-metoden (ökning av livslängden).
På liknande sätt transplanterades en lymfocytisk
leukemitumör (P388 fast typ) (1 x 106 celler) i subkutis
på ryggen av DBFl-möss av hankön med kroppsvikten ca
22 g. Mössen dödades 15 till 16 dagar efter transplan-
tationen och den inhiberande effekten på tumörproli-
ferationen utvärderades genom att man mätte tumörvikten.
Lymfoid leukemitumör (L-1210 fast typ) transplan-
terades (l x 106 celler) i subkutis på ryggen av BDFl~möss
av hankön med kroppsvikten ca 22 g. Mössen dödades 10-ll
dagar efter transplantationen och den inhiberande
.effekten av tumörproliferation bestämdes genom att man
mätte tumörvikten.
5, 10, 20, 50, 100 mg av de föreningar, som skulle
testas, löstes i en fysiologisk NaCl-lösning (5 mg/kg
koncentration) och administrerades intraperitonealt
(I.P.) eller oralt (P.O.). Som referens användes den
10
15
20
25
30
35
79ø4s9sä1
13
fysiologiska NaCl-lösningen (koncentration 5 mg/kg).
(2) Testresultat
De erhållna resultaten visas i tabell l och tabell 2
nedan.
Tabell 1 - Ll2lO tumörtest
Admini- ID ID
. 90 50
stratlons-
Testad förening sätt (mg/kg) (mg/kg)
Rf(+)-cyklofosfamid P.O. 76 24
I.P. 104 32'
S-(-)-cyklofosfamid P.0. 95 29
I.P. 143 44
Racemisk form av P.0. 90 28
cyklofosfamid I_P - 107 33
Tabell 2 ~ P388 tumörtest
Admini- ID ID
. 90 50
t .-
Testad förenin S ššâtons (mg/kg) (mg/kg)
____________¶
R-(+)-cyklofosfamid I.P. 50,8 24,3
S-(-)-cyklofosfamid I.P. 26,3 14,6
Racemisk form av I.P. 39,7 12,9
cyklofosfamid
l. Test avseende akut toxicitet
LD5o~värden (mg/kg) (ICR-möss, hankön, I.P.) för
R-(+)-cyklofosfamid, S-(-)~cyklofosfamid och den race-
miska formen av cyhlofosfamid visas nedan.
Testad förening QQSU (mg/kg)
R-(+)-cyklofosfamid 550
S-(-)-cyklofosfamid 330.
Racemisk form av cyklofosfamid 440
De absoluta konfigurationerna, som anges med sym-
bolerna "R" och "S" i föreliggande beskrivning bestämmes
enligt beskrivningar av D.A. Adamai, K.R. Kinds,
_ W.S. Saenber och W.J. Stec: Angew. Chem. Int. Ed., Engl.,
lä 330 (1977) och av I.L. Karle, I.M. Karle, W. Egan,
G. Zon och J.A. Brandi: J. Am. Chem. Soc., 22, 4803 (1977).
10
15
26
25
30
35
790459541
14 3
I det följande visas några exempel på föreliggande
uppfinning och referensexempel med framställning av
R-(+)- eller S-(-)-cyklofosfamid.
EXEMPEL l
100 ml eterlösning innehållande 7,8 g fosforoxi-
klorid kyldes
genom att man löst 8,96 g av (S)-(-)-N-(3-hydroxi-
propyl)-u-fenyletylamin och lO,3 g trietylamin i 50 ml
eter, tillsattes till den först angivna lösningen under
omröring. Reaktionen fick fortsätta vid samma tempe-
raturi.l h,\mreñær olöslig trietylaminhydroklorid av-
lägsnades medelst filtrering. Det erhållna filtratet
koncentrerades vid förminskat tryck till torrhet varvid
man erhöll ll g av en blandning bestående av 2(S)-3-
-[(S)-arfenyletylItetrahydro-2~klor-ZH-l,3,2-oxiaza-
fosforin-2-oxid och 2(R)-3-[(S)-arfenyletyl]tetrahydro-
-2-klor-2H-l,3,2-oxiaxafosforin-2~oxid i form av färg-
lösa kristaller. Den erhållna blandningen bestämdes
med is och en lösning, som framställts
genom NMR-spektrum av ett förhållande 8:1 av den förra
föreningen till den senare föreningen.
Blandningen omkristalliserades ur eter-hexan,
varvid man erhöll 8 g 2(S)-3-[(S)-a-fenyletyl]-tetra-
hydro-2-klor-ZH-l,3,2-oxiazafosforin-2-oxid, i form
av färglösa nâlliknande kristaller.
smä1tpunkt= 71 till 73°c.
Idlšsz +5l,5° (C = 8,2, etanol)
Elementaranalys såsom CllHl5ClNO2P:
c(%) H(%) N(%) c1(%) :(3)
Beräknat; 50,88 5,82 5,40 13,55 11,93
Funnet= 51,08 5,ao 5,18 13,72 11,85
Den erhållna moderluten i den angivna omkristalli-
sationen koncentrerades sedan och omkristalliserades
ur isopropyleter varvid man erhöll 1,2 g 2(R)-3-[(S)-
-a-fenyletylltetrahydro-2-klor-2H-l,3,2-oxiazafosforin-
-2-oxid i form av färglösa prismaliknande kristaller.
smä1tpunkt= 69 till 71°c
[a1š5= -e1,4° (c = 3,o1, etanol)
10
20
25'
30
35
7904595-1
15
Elementaranalys såsom CllHl5C1N02P
C(%) H(%) N(%) »Cl(%) P(%)
Beräknat: 50,88 5,82 5,40 13,65 11,93
Funnet: 51,00 5,72 5,38 13,68 11,90
EXEMPEL 2
8,96 g (R)-(+)-N-(3-hydroxipropyl)-oL-fenyletylamim
7,8 g fosforoxiklorid och 10,3 g trietylamin användes
vid det förfarande, som beskrivits i exempel 1, varvid
man erhöll 7,9 g 2(R)~3-[(R)~a~fenylety1]tetrahydro-
-2-klor-2H-l,3,2-oxiazafosforin-2-oxid i form av färg-
lösa nålliknande kristaller.
smältpunkt= 71 till 73°c.
[a]š5= -51,6° (c = 8,5, etanol)
Elementaranalys såsom CllHl5ClN02P
C(%) H(%) N(%) Cl(%) P(%)
Beräknat: 50,88 5,82 5,40 13,65 11,93
Funnet: 50,98 5,76 5,45 13,68 11,95
Med ett förfarande av sanma typ som beskrivits i
exempel 1 erhölls 1,4 g 2(S)-3-[(R)-a-fenyletyl]~
tetrahydro-2-klor-2H-l,3,2-oxiazafosforin~2-oxid i
folm av färglösa prismaliknande kristaller ur moder-
luten från omkristallisationen.
smältpunkt= 69 till 7l°c
[a]25= +6l,e° (c = 6,83, etanol)
Eleïentaranalys såsom CllHl5ClNO2P
C(%) H(%) N(%) C1(%) P(%)
Beräknat: 50,88 5,82 5,40 13,65 11,93
Funnet: 51,01 5,75 5,36 13,69 11,91
EXEMPEL 3
3,22 g fosforoxiklorid löstes i'30 ml toluen och
satsades i en flaska. Lösningen i flaskan kyldes till
-30 till -40°C med en blandning av torris och aceton
och 35 ml av en toluenlösning, som framställts genom
att man löst 5,35 g (+)-N-(3-hydroxipropyl)-a-fenyl-B-(4-
-metylfenyl)etylamin och 4,25 g trietylamin tillsattes
droppvis till den förstnämnda blandningen under 20 min och
under amñrünp üneflæromrördes reaktionsblandningen vid
lO
15
20
25
30
35
57904595-1
16
samma temperatur i 30 min och sedan omrördes vid rums-
temperatur i 30 min. Den erhållna reaktionsblandningen
försattes med 50 ml vatten och 50 ml etylacetat och
uppdelades i två vätskeskikt.
Vattenskiktet extraherades ytterligare med etyl-
acetat och de organiska skikten förenades. De förenade
organiska skikten tvättades med vatten och torkades
sedan med magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsna-
des medelst destillation_under förminskat tryck varvid 7
man erhöll 7,0 g av en färglös pulveraktig fast substans.
l Enligt NMR innehåller denna substans tvâ optiska
isomerer i förhållandet 9:1. '
a Den fasta substansen omkristalliserades i en bland-
ning av isopropyleter och etylacetat (= 30:50 v/v)
varvid man erhöll 5,2 g (74,4 %) (+)-3-[a-fenyl-ß-
-(4-metylfenyl)etylItetrahydro-2-klor-2H-l,3,2-oxaza-
fosforin-2-oxid i form av färglösa bomullsliknande
kristaller,
smâltpunkt; 116,5 - 11s,s°c
[alšsz +l22,5° (C = 2,04, kloroform).
Referensexemgel l
(a) 3,5 g 2(S)-3-[(S)-drfenyletyl]tetrah1dro-2-klor-2H-
-l,3,2-oxiaxafosforin-2-oxid löstes i 35 ml dioxan.
Därefter tillsattes 3 g dietanolamin och man âterlopps-
kokade i 2,5 h.
tryck löstes den erhållna återstoden i metylenklorid och
lösningen tvättades med en 15 % vattenlösning av salt-
syra och en mättad vattenlösning av natriumklorid.
Det organiska skiktet avskildes och torkades med
vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Det er-
hållna filtratet koncentrerades under förminskat tryck
till torrhet; De erhållna kristallerna kristalliserades
ur etylacetat varvid man erhöll 3,2 g 2(S)-2-[bis-(2-
-hydroxietyl)amino]-3-[(S)-drfenyletyl]tetrahydro-2H-
Då dioxanet avlägsnats under förminskat
-l,3,2-oxiazafosforin-2-oxid i form av färglösa platt-
liknande kristaller.
lO
15
zo I
25
30
35
7904595-1
l7
smä1tpunkt= 104 till 1o6°c
[a]š5= -55,2° (c = 6,54, etanol)
Elementaranalys såsom Cl5H25N2O4P
C(%) H(%) N(%) P(%)
Beräknat: 54,87 7,67 8,53 9,41
Funnet: 55,18 7,53 8,42 9,38
(b) 3 g tionylklorid löstes i lO ml kloroform och till-
sattes droppvis till en lösning av 3 g 2(S)-2-[bis(2~
-hydroxietylamino]-3~[(S)-a-fenyletyl]tetrahydro-2H-
~l,3,2-oxiazafosforin~2-oxid, som erhållits enligt (a)
ovan under omröring vid rumstemperatur, varefter man
återloppskokade i 1 h. Efter kylning av reaktions-
blandningen tvättades kloroformskiktet med en mättad
vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten i
nämnd ordning och därefter torkades kloroformskiktet
med vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades.
Det erhållna filtratet koncentrerades under förminskat
tryck varvid man erhöll 3,1 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)-
amino]-3-I(S)-arfenyletyl]tetrahydro~2H-l,3,2-oxi-
azafosforin-2-oxid i form av en färglös oljig substans.
[alšsz -62,4° (C = 5,7, bensen)
IR-spektrum och NMR-spektrum av denna förening är
fullständigt desamma som motsvarande spektrum för de
prover, som erhållits enligt metoden av Kinas [R. Kinas,
K. Pankiemics och W.J. Stec: Bull. Acad. Polon. Sci.,
gg, 981 (1975)].
(c) 7,3 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino]~3-I(S)-a-
-fenyletylJtetrahydro-2H-l,3,2-oxiazafosforin~2-oxid
löstes i lOO ml etanol och reducerades katalytiskt i
närvaro av &X)mg 10 % palladium-kol vid 20 atm vätgas
vid 40-45°C. Då reaktionen var avslutad avlägsnades
olösligt material genom filtrering och filtratet kon-
centrerades under förminskat tryck, varvid man erhöll
4,6 g råa kristaller av R-(+)-cyklofosamid. Omkristalli-
sation ur bensenhexan gav den rena substansen.
[a]â5: +2,32O (C = 12,5, metanol).
10
15
20
25
30
35
._......4..,_., ___-_...
7§o4s95-%
18
IR-spektrum och NMR-spektrum för denna förening är
identiska med motsvarande spektrum för det prov, som
erhållits enligt metoden enligt Kinas et al och smält-
punktsnedsättning observeras ej i sättet med blandat prov.
Referensexemgel 2
(a) 3,5 g 2(R)-3-[(R)-a-fenyletyl]tetrahydro-2-klor-
-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid erhållen enligt ovan-
stående referensexempel l och dietanolamin bringas
reagera på ett sätt, som liknar det sätt som beskrives
i referensexempel 1-(a), varvid man erhåller 3,1 g
2(R)-2-[bis(2-hydroxietyl)amino]-3-[(R)-o-fenyletyl]-
tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av
färglösa plattliknande kristaller. 5
sma1tpunkt= 104 till 1o6°c '
[«1š5= +se,1° (c = 6,23, etan°1)_
Elementaranalys såsom Cl5H25N204P
C(%) H(%) N(%) P(%)
Beräknat: 54,87 7,67 8,53 9,41
Funnet: 55,15 7,56 8,43 9,39
(b) 3,0 g 2(R)-2-[bis(2-hydroxietyl)amino]-3-[(R)-
-Q-fenyletylltetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid
erhållen i angivna referensexempel 2-(a) och 3 g
tionylklorid bringades reagera på liknande sätt som
beskrivits i referensexempel l-(b), varvid man erhöll
3,2 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(R)~fenyletyl]-
tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av en
oljig substans.
[a]š5: +63,4° (C = 5,6 i bensen).
IR-spektrum och NMR-spektrum för denna förening
är identiska med de spektra, som erhållits för prover,
som erhållits med Kinas' metod.
(c) 7,3 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amin0]-3-[(R)-dr
-fenyletyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid
enligt referensexempel 2-(b) reduceras katalytiskt
med en metod av samma typ som beskrivits i referens-
exempel l-(c) varvid man erhöll 4,5 g S(-)-cyklofosfamid
i form av färglösa prismaliknande kristaller.
7904595-1
19
smältpunkt: es till 6a,5°c
[alšï -2,os° (c = 12,5 i bensen)
IR-spektrum och NMR-spektrum för denna förening
är identiska med motsvarande spektra av ett prov, som
erhållits enligt metoden av Kinas et al och ytterligare
smältpunktsnedsättning observeras ej hos det blandade
provet.
Claims (14)
1. Förfarande för framställning av ett optiskt aktivt oxazafosforinderivat med den allmänna formeln H2 | 1_ï_R3 N\ ,,x P \J [A0 och R3 är sinsemellan olika och betecknar väte, lâgalkyl, fenyl eller fenyl-lågalkvl, och X be- tecknar kloratom, k ä n n e t_e c k n a t därav, att en optiskt aktiv aminoalkohol med den allmänna formeln R 2 R2 I R;_?_R3 NH LW och R har angiven betydelse, bringas reagera med en fosforförening med den allmänna formeln l 2 vari R , R 3 POX3 vari X betecknar en kloratom.
2. Förfarande_enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföras i frånvaro eller i närvaro av lösningsmedel.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet utgöres av ett mättat kolväte, ett halogenerat alifatiskt kolväte, ett aromatiskt kolväte eller en eter. 10 15 20 25 30 7904595-1 21
4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att det mättade kolvätet utgöres av n-heptan, n-hexan, isooktan eller cyklohexan.
5. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att det halogenerade alifatiska kolvätet utgöres av metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan.
6. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att det aromatiska kolvätet är bensen, toluen eller xylen.
7. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att etern utgöres av dimetyleter, dietyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran, dioxan, l,2-dimetoxi- etan, dimetylenglykoldimetyleter eller trietylenglykol- dimetyleter.
8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföres i närvara av en basisk förening. '
9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att den basiska föreningen är en tertiär amin.
10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att den tertiära aminen är trietylamin, triiso- propylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin eller kinolin.
ll. Förfarande enligt krav 8, k ä n-n e t e c k n a t därav, att den basiska föreningen är en oorganisk basisk förening.
12. Förfarande enligt krav ll, k ä n n e t e c k n a t därav, att den oorganiska basiska föreningen är vatten- fritt kaliumkarbonat eller vattenfritt natriumkarbonat.
13. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföras vid en temperatur i omradet -vo till 1oo°c.
14. Förfarande enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionstemperaturen varierar inom cmrådet -7o till so°c.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6468178A JPS54157580A (en) | 1978-05-29 | 1978-05-29 | Optically active oxazaphosphorine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7904595L SE7904595L (sv) | 1979-11-30 |
| SE446189B true SE446189B (sv) | 1986-08-18 |
Family
ID=13265139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904595A SE446189B (sv) | 1978-05-29 | 1979-05-28 | Forfarande for framstellning av optiskt aktiva oxazafosforinderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239709A (sv) |
| JP (1) | JPS54157580A (sv) |
| AU (1) | AU516429B2 (sv) |
| BE (1) | BE876578A (sv) |
| CA (1) | CA1108175A (sv) |
| CH (1) | CH646710A5 (sv) |
| DE (1) | DE2921057C3 (sv) |
| ES (1) | ES481026A1 (sv) |
| FR (1) | FR2427339A1 (sv) |
| GB (1) | GB2021591B (sv) |
| IT (1) | IT1120976B (sv) |
| NL (1) | NL183141C (sv) |
| SE (1) | SE446189B (sv) |
| SU (1) | SU867314A3 (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5380904A (en) * | 1984-01-20 | 1995-01-10 | Biocompatibles Ltd. | Process for rendering a surface biocompatible, and articles containing the same |
| US5229162A (en) * | 1984-01-20 | 1993-07-20 | Biocompatibles Ltd. | Article having biocompatible surface |
| GB8401534D0 (en) * | 1984-01-20 | 1984-02-22 | Royal Free Hosp School Med | Biocompatible surfaces |
| ZA851062B (en) * | 1984-03-01 | 1985-11-27 | Asta Werke Ag Chem Fab | Salts of oxazaphosphorine derivatives and process for their production |
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5258538A (en) * | 1985-08-26 | 1993-11-02 | Applied Biosystems, Inc. | 2,3-disubstituted-1,3,2-oxazaphosphacycloalkanes as nucleic acid linking agents |
| KR900013763A (ko) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | 안시환 | 모사전송기의 원고 급지장치 |
| DE19739159C1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-01-28 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203268B (de) * | 1961-10-26 | 1965-10-21 | Farmochimica Cutolo Calosi S P | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3, 4-dimethyl-5-phenyl-1, 3, 2-oxazophospholidin-2-on |
| US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
| GB1235022A (en) * | 1969-06-04 | 1971-06-09 | Laeaeke Ag | A new method for the production of cyclophosphamide |
| DE2201675A1 (de) * | 1972-01-14 | 1973-07-19 | Asta Werke Ag Chem Fab | Alkylsulfonsaeureester 1,3,2-oxazaphospha-cyclischer verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate |
| PL100390B1 (pl) * | 1975-10-06 | 1978-09-30 | Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej |
-
1978
- 1978-05-29 JP JP6468178A patent/JPS54157580A/ja active Granted
-
1979
- 1979-05-23 CA CA328,094A patent/CA1108175A/en not_active Expired
- 1979-05-23 DE DE2921057A patent/DE2921057C3/de not_active Expired
- 1979-05-25 SU SU792769753A patent/SU867314A3/ru active
- 1979-05-28 BE BE0/195419A patent/BE876578A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 AU AU47477/79A patent/AU516429B2/en not_active Ceased
- 1979-05-28 CH CH494979A patent/CH646710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 SE SE7904595A patent/SE446189B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 IT IT68144/79A patent/IT1120976B/it active
- 1979-05-29 FR FR7913639A patent/FR2427339A1/fr active Granted
- 1979-05-29 NL NLAANVRAGE7904215,A patent/NL183141C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 ES ES481026A patent/ES481026A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 US US06/043,462 patent/US4239709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-29 GB GB7918581A patent/GB2021591B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2021591A (en) | 1979-12-05 |
| GB2021591B (en) | 1982-09-08 |
| FR2427339B1 (sv) | 1984-09-14 |
| ES481026A1 (es) | 1980-02-01 |
| IT1120976B (it) | 1986-03-26 |
| NL7904215A (nl) | 1979-12-03 |
| FR2427339A1 (fr) | 1979-12-28 |
| JPS54157580A (en) | 1979-12-12 |
| CA1108175A (en) | 1981-09-01 |
| NL183141B (nl) | 1988-03-01 |
| DE2921057B2 (de) | 1981-01-15 |
| NL183141C (nl) | 1988-08-01 |
| BE876578A (fr) | 1979-11-28 |
| IT7968144A0 (it) | 1979-05-28 |
| DE2921057C3 (de) | 1981-11-26 |
| CH646710A5 (de) | 1984-12-14 |
| AU516429B2 (en) | 1981-06-04 |
| JPS5761360B2 (sv) | 1982-12-23 |
| SE7904595L (sv) | 1979-11-30 |
| US4239709A (en) | 1980-12-16 |
| SU867314A3 (ru) | 1981-09-23 |
| DE2921057A1 (de) | 1979-12-06 |
| AU4747779A (en) | 1979-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE446189B (sv) | Forfarande for framstellning av optiskt aktiva oxazafosforinderivat | |
| BR112022008792B1 (pt) | Métodos de preparação de glufosinato, sais e enantiômeros do mesmo, mistura dos enantiômeros e usos dos reagentes | |
| CN113372276B (zh) | 吲唑类衍生物及其应用 | |
| DE1445743A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Benzoxazinonen | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| SE455504B (sv) | Amidinoderivat av mitomycin-c och forfarande for framstellning derav | |
| US20040073054A1 (en) | New fluorous tagging and scavenging reactants and methods of synthesis and use thereof | |
| Rendón-López et al. | Ni (II), Pd (II) and Pt (II) complexes with SacNac tridentate ligand | |
| CN115054599B (zh) | 2-氨基吲哚类化合物在抗肿瘤药物中的应用 | |
| US4075409A (en) | Benzophenone derivatives | |
| Friedman et al. | Preparation of Secondary Amine Mustards with High Toxicity1a | |
| EP3016962B1 (en) | Organometallic 2-cyano-2-aminobenzoate-propyl derivates and their use as anthelmintics | |
| KR102451135B1 (ko) | 오르쏘-카보레인-융합 피라졸 화합물 및 이의 제조방법 | |
| Katritzky et al. | Synthesis and reactivity of 2, 6‐diamino‐4‐methyl‐3‐pyridinecarbonitrile | |
| RU2785197C1 (ru) | 3-Метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3a,5-ди(4-толил)-1,2,3,3a-тетрагидро-6H-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8H)-дион, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения | |
| RU2767555C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
| RU2767558C1 (ru) | Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-3-фенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, обладающих противомикробной активностью | |
| SU245769A1 (ru) | Способ получения 1,4-бис-[диамидо(гидразидо) тиофосфорил]-бензолов | |
| Al-Araji et al. | Synthesis and Characterization of New Thioxanthone Derivatives | |
| US3979411A (en) | 2-Trifluoromethylimino-benzo-heterocyclic compounds | |
| PL142219B1 (en) | Method of obtaining novel aziridinylcyclotriphosphazenes | |
| Alsubari et al. | SYNTHESIS AND SPECTRAL CHARACTERIZATION OF 1, n-(ALKANE-1, n-DIYL) BIS-(3-PHENYLHYDRAZONO (HYDROXYIMINO)-INDOLIN-2-ONE DERIVATIVES | |
| Failla et al. | Oxycarbanilinio derivatives of aralkyloxy-1-methylarylphosphonates. Synthesis and characterization | |
| JPS63439B2 (sv) | ||
| Sundberg et al. | Acid-promoted nucleophilic aromatic substitution in deoxygenation of nitro and nitroso compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904595-1 Effective date: 19911209 Format of ref document f/p: F |