DE2914018A1

DE2914018A1 - Verfahren zur herstellung von biovertraeglichen materialien des polyamidtyps und die dabei erhaltenen gegenstaende

Info

Publication number: DE2914018A1
Application number: DE19792914018
Authority: DE
Inventors: Francesco Bartoli; Walter Marconi; Franco Morisi; Francesco Pittalis
Original assignee: SnamProgetti SpA
Current assignee: Anic SpA
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-06
Publication date: 1979-10-31
Also published as: GB2018791A; HU180522B; NO147232B; CA1117696A; CS226004B2; IT1095574B; NO791164L; FR2422697B1; DK140479A; DE2914018B2; AU4573379A; DD142842A5; NO147232C; BE875500A; NL174650B; IL57027A; GB2018791B; ZA791652B; CH638821A5; YU86179A

Description

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Case 1149
12/bs

SKAMPROGETTI S.p.A., Mailand / Italien Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen Materialien eines Polyamidtyps; zusätzlich betrifft sie die so erhaltenen Produkte.

Die Verwendung polymerer Materialien in der Biomedizin hat in den letzten Jahren stark zugenommen.

Eines der Haupthindernisse gegen eine noch weitere Verbreitung derartiger Materialien liegt in ihrer geringen Verträglichkeit mit Blut. Aus diesem Grunde finden Materialien, die heutzutage ausgezeichnete mechanische Eigenschaften aufweisen und die äußerst brauchbar als künstliche Prothesen wären, in der Praxis keine Anwendung, da sie zur Ihrombenbildung neigen. Ein Beispiel ist ByIon, das wegen seiner mechanischen Eigenschaften auf dem vorstehenden Gebiet weit verbreitet Verwendung finden könnte, wenn es nicht extrem zur Thrombenbildung beitragen würde.

Es wurden zahlreiche Untersuchungen der thrombogenen Natur von polymeren Materialien durchgeführt, um deren Ursprünge zu finden. Insbesondere wurden die Oberflächeneigenschaften untersacht, um eine mögliche Beziehung zwischen ihnen und den in Frage stehenden Materialien beim Kontakt mit Blut zu finden.

Einige wenige Autoren versuchten, die thrombogene Natur der polymeren Materialien mit der Oberflächenspannung oder dem Z-Potential in Verbindung zu bringen. Hierzu sei beispielsweise auf die Artikel von S.D. Brück in Biomat., Med. Dev. Art. Org. 1, 191, 1973 und in J. Biomed. Mat. Res. Symposium No. 8, Seite 1 (1977) hingewiesen, aus denen hervorgeht, daß die Bioverträglich-

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keit einiger veniger Materialien, wie Polyurethane . einhergehen kann mit einem negativen Z-Potential, gemessen in vitro unter Verwendung der Krebs-Lösung und mit einer kritischen Oberflächenspannung unter 30 dyn/cm.

Allgemein nimmt man an, daß ein Material mit einer negativen Oberflächenladung bioverträglich sein kann, da die Blutplättchen eine negative Oberflächonladung aufweisen.

Ein weiterer Parameter der im allgemeinen zur Bewertung der Materialien als brauchbar angesehen wird, ist die Fähigkeit, einige wenige Proteine an der Oberfläche selektiv zu adsorbieren, wenn sie mit Blut in Kontakt kommt.

Hierzu sei auf den Artikel von D.J. Simon in Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs, XXI, 49, 1975, hingewiesen, wo die mangelnde Adhäsion der Blutplättchen an verschiedenen Materialien, wie Polyurethanen, Silastic - Harzen und Teflon mit der bevorzugten Adsorption von Albumin im Vergleich mit Globulinen und Fibrinogen in Verbindung gebracht wird.

Gleicherweise ist es bekannt, daß Polyamidsubstrate hydrolysiert werden können, um das Amin und Carboxylgruppen völlig freizusetzen, jedoch hat es sich als äußerst schwierig erwiesen, eine derartige Hydrolyse so durchzuführen, daß ein Endprodukt erhalten wird, das nur teilweise modifiziert ist.

Es ist so äußerst überraschend, daß es erfindungsgemäß gelungen ist, eine alleinige Oberflächenhydrolyse der Ausgangsmaterialien durchzuführen und gleichzeitig bioverträgliche Materialien zu erhalten, die für die vorstehend genannten Zwecke verwendet werden können, ohne daß sie einen der vorstehenden Nachteile aufweisen.

So besteht ein Ziel der Erfindung in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Oberflächenhydrolyse von Polyamidmaterialien, das die Erzielung von Materialien ermöglicht, die nur teilweise modifiziert sind und eine sehr gute Bioverträglichkeit aufweisen.

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Eine derartige Reaktion führt man duroh durch sorgfältige Begutachtung des hydrolysierenden Mittels und der Reaktionsbedingungen. Insbesondere verwendet man Chlorwasserstoffsäure in einer Konzentration von 3- bis 4-normal und hält die !Temperatur im Bereich von 20 bis 40⁰C.

Die Reaktionszeit ihrerseits wählt man als eine Funktion der Arbeitstemperatur: so arbeitet man von 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 25⁰C bis zu 30 bis 60 Minuten bei einer Temperatur von 37^CC. In der Praxis besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen der Temperatur innerhalb des vorstehenden Bereichs und der Reaktionszeit. Diese beiden Parameter müssen genau koordiniert sein, so daß die gewünschten Werte erzielt werden können, da niedrigere Temperaturwerte längere Reaktionszeiten erfordern.

Was die Ausgangsmaterialien betrifft, so ist es möglich von jeglichen Materialien mit Polyamidnatur auszugehen: Polycaprolactam und die verschiedenen Arten von aliphatischen oder aromatischen Nylons bzw. Polyamiden (z.B. Fasern) (beispielsweise Nylon 6 ein gegebenenfalls faserförmiges Polyamid, erhalten aus Caprolactam oder Nylon 66, ein gegebenenfalls faserförmiges Polyamid, erhalten aus Adipinsäure und Hexamethylendiamin) sind besonders günstig. Die Behandlung besteht in der Praxis darin, auf der Oberfläche derartiger Materialien unendlich viele bzw. zahlreiche Dipole einzuführen, deren Gesamtladung Null ist.

Da die Verfahrensweise, die die Gegenstände aus diesen Materialien bioverträglich macht , eine milde Oberflächenhydrolyse ist, kann davon ausgegangen werden, daß jegliche chemische Modifikation, die derartige bioverträgliche Gegenstände eingegangen sind (vorausgesetzt selbstverständlich, daß es sich um keine zerstörende Modifikation handelt) die Bioverträglichkeitscharakteristika des betreffenden Materials nicht beeinträchtigt.

Es ist möglich, aus der Vielzahl bekannter Polyamide Materialien zu wählen, die sich für verschiedene Anwendungszwecke anbieten.

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Es wird so möglich, Gegenstände bereitzustellen, die von den Langzeitprothesen bis zu dünnen Membranen reichen, die gasdurchlässig sind und für Herz-Lungen-Maschinen und für künstliche Nieren verwendet werden können.

Die Gegenstände können hergestellt werden ausgehend von einem bereits modifiziertem Polyamid oder kann die Modifizierung an einem bereits geformten Gegenstand durchgeführt werden. Darüberhinaus kann das Polyamid mit einem oder mehreren üblichen Bestandteilen vermischt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

5 m Hylon-6-Faden (Durchmesser 0,25 mm, handelsübliches PoIycaprolactam) wurden zweimal mit Dioxan und Petroläther (40/60, bezogen auf das Volumen) unter Rückflußbedingungen während zwei Stunden extrahiert. Der Faden wurde anschließend gewaschen, zuerst mit Aceton und anschließend mit Wasser, worauf er einer Oberflächenhydrolyse mit HCl (3-normal = 3n) bei 37⁰C unterzogen wurde. Die Hydrolyse dauerte 30 Minuten, worauf der Faden mit 0,1n ITaOH und anschließend mit V/asser gewaschen wurde.

J)ie beendete Hydrolyse und somit die Anwesenheit von Amingruppen auf der Oberfläche des Fadens wurden durch colorimetrische Untersuchungen bestätigt. Eine Probe des Fadens wurde in eine 0,1% (Gew./YoI) Lösung von iErinitrobenzolsulfonsäure in gesättigtem Tetraborat getaucht und nach einer Stunde nahm sie einen gelblich-rötlichen Farbton an, wohingegen eine Bezugsprobe, die nicht hydrolysiert wurde, keine Farbe annahm. Der so erhaltene hydrolysierte Hylonfaden wurde sorgfältig und gleichmäßig um einen itravenösen Teflon-Katheter gewickelt (Wallace, Länge 30 cm, Innendurchmesser 0,69 mm, Außendurchmesser 1,14 mm), so daß die Oberfläche ausreichend bedeckt wurde. Ein gleicher Vergleichskatheter wurde hergestellt unter Verwendung eines nicht hydrolysierten Hylonfadens. Die beiden Katheter wurden in die

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Pemoralisvenen eines mittelgroßen Hundes eingeführt, der unter einer allgemeinen Anästhesie (Pentothan) gehalten wurde und frei atmen konnte. Ein seitliches Stück der Femoralisvene wurde isoliert und eine Probe wurde längs der Gesamtlänge der Seite eingebracht, so daß ein vorwiegender Anteil des Probestücks in die Iliaeusvene und in die untere Vena cava strömte. Das Ende des Probestücks wurde an den collateralen Zweig der Femoralisvene gebunden und mit Muskelbündeln bedeckt. Gegebenenfalls wurde die Wunde geklammert. In der gleichen Weise wurde das zweite Probestück in die andere Femoralisvene des Testtieres eingeführt. Sowohl vor als auch nach der Operation wurde Heparin an das Eier verabreicht, um vaskuläre Thromben aufgrund der chirurgischen Verletzungen zu verhindern. Die Probestücke wurden 30 Tage in situ belassen, ohne weitere Antikoagulantien zu verabreichen. Nach Beendigung dieses Zeitraums wurde das Tier getötet und die Probestücke wurden entnommen. Das Probestück, das den hydrolysierten Uylonfaden als Umhüllung aufwies, erwies sich als sauber und frei von Klümpchen. Auch die vaskulären Wandungen zeigten sich in gutem Zustand. Die Vergleichsprobe mit der nicht behandelten Nylonfaden-Umhüllung war jedoch durch zahlreiche Thromben bedeckt.

Beispiel 2

3 m eines Rohres aus Hylon-66 (Durchmesser 9 mm, Innendurchmesser 7 mm) wurden einer Oberflächenhydrolyse unterzogen mittels einer 3#-igen Lösung von HCl, die während etwa einer Stunde bei 37⁰C hindurchfloß. Nach beendeter Reaktion wurde das Rohr mit 0,In-NaOH und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Beendigung der Hydrolyse wurde durch das im vorstehenden Beispiel beschriebene colorimetrische Verfahren bestätigt. Ein Blutplättchen-Adhäsionstest wurde an Abschnitten des hydrolysierten Nylonrohres und an Abschnitten des nicht behandelten Nylonrohres durchgeführt. Man bediente sich der Verfahrensweise von A.J. Hellem (Platlet adhesiveness in von Willebrand's disease. Eine Untersuchung einer neu modifizierten Glasperlen-Filtermethode, Scand. J. Haemat, 7, 374, 1970) unter Verwendung von natürlichem Blut . gesunder Individuen, das abgezogen und mittels einer Pumpe mit

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einer Durcbsätzgesehwindigkeit von 4 ml pro Minute durch die zu untersuchenden Rohre geleitet wurde. Plättchenzählungen wurden sowohl vor als auch nach der Strömung des Blutes durch die ITylonrohre durchgeführt.

Die Zählungen erfolgten durch Sammeln von Blutproben in wäßriger Lösung, die Bikalium-EDTA in Konzentrationen von 6 mg pro 10 ml enthielt.

Die Plättchenzählung wurde mittels eines Phasenkontrastmikroskops nach der Methode von Brecher und Cronkite (Morphology and enumeration of human blood platelets, J. Appl. Physiol. 3, 365, 1950) durchgeführt.

Im Palle der hydrolysierten Hylonrohre wurde keine nennenswerte Verringerung der Anzahl der Plättchen in lösung festgestellt. Im Gegensatz hierzu betrug die Plättchenadhäsion an nicht behandelten Hylonrohren 56,5$.

Beispiel 3

Es wurden Ringe aus ITylon-66 mit einer Länge von 9 mm, einem Innendurchmesser von 7 mm und einem Außendurchmesser von 8 mm hergestellt, wobei besondere Sorgfalt auf die Verarbeitung der Kanten angewendet wurde, die abgeschrägt und abgerundet wurden. Eine bedingte Anzahl dieser Ringe wurde mit 3,5n-HCT bei 37°C während einer Stunde hydrolysiert. Auch in diesem Falle wurde die Vollständigkeit der Hydrolyse durch Trinitrobenzolsulfonat-Untersuchungen bestätigt. Die Ringe aus dem an der Oberfläche hydrolysiertem Hylon und andere Vergleichsringe wurden in die untere Vena cava von mittelgroßen Hunden mittels einer Ihoracotomie unter allgemeiner Anästhesie (Nembutal) eingeführt. Bei Einführung der Ringe wurde sorgfältig gearbeitet. Es wurde

die darauf geachtet, daß die Ringe nicht yAtriumwandung berührten und daß die Venenwandung bei der Einführung der Ringe nicht zu sehr geschädigt wurde. Es wurde festgestellt, daß die Vergleichsringe nach 2 Stunden bereits zahlreiche Elümpchen aufwiesen, die an den Wandungen klebten und in einigen Fällen wurde sogar

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die Verstopfung der Prothese festgestellt.Die hydrolysierten Hylonringe dagegen wurden nach 2 Wochen entnommen und gereinigt und nur in wenigen Fällen zeigten sich wenige Thromben an der Innenwandung des Ringes.

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Zusammenfassung

Die Erfindung betrifft Polyamidmaterialien zur Herstellung von Prothesen und chirurgischen Gegenständen, die bioverträglich gemacht wurden durch Einleiten einer Oberflächenhydrolyse, bei der die Materialien entweder im rohen Zustand oder als geformte Gegenstände mit einer mehrfach normalen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt werden. 3-normale oder 4-normale Lösungen sind bevorzugt und die Behandlungszeit stellt eine Punktion der !emperatur dar. Bei der Körpertemperatur des Menschen (37⁰C) führt eine Behandlungszeit von 30 bis 60 Minuten zum Erfolg.

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzhauer - Dipl.-3ng. F. Kling^eisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 · ßräuhausstraSe 4 Telefon Sammel-Nr. 22 S3 41 · Telegramme Zumpat Telex 529979 CaBe 1149 12/bs Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen Materialien, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyamidmaterialien einer Oberflächenhydrolysebehandlung unterzieht durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in 3- bis 4-fach normaler lösung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man während 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 25⁰C arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man während 30 bis 60 Minuten bei der Temperatur von 37⁰C arbeitet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Polyamidmaterial ausgeht, das man aus der Gruppe von Polycaprolactam und aliphatischem und aromatischem Nylon auswählt.

5. Bioverträgliche Gegenstände, hergestellt ausgehend von Polyamiden, die nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche modifiziert wurden, allein oder im Gemisch mit üblichen Bestandteilen.

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