CS226004B2 - Haemo-compatible material - Google Patents

Description

Vynález se týká nového hemokompatibilního materiálu.

V humánní medicíně se stává stále běžnější praxí náhrada některých součástí orgánu lidského těla implantáty z polymerních látek.

Hlavním nedostatkem těchto polymerních látek při jejich použití v lidském těle je jejich špatná snášenlivost s krví.

Bylo již vynaloženo značné vědecké úsilí k odhalení původu trombogenního charakteru velkého počtu polymerních látek. Zejména byl studován vztah mezi vlastnostmi povrchu polymerní látky a její tendencí k tvorbě' krevní sraženiny při jejím styku s krví.

Někteří autoři se pokusili uvést do souvislosti trombogenní charakter polymerní látky a jejím povrchovým napětím nebo potenciálem Z. Tak například z článků S. D. Brucka v Blomat., Med. Dev. Art. Org. 1, 191, 1973 a v J. Blomed. Mat. Res. Symposium No. 8, str.

(19771 vyplývá, že hemokompatibilita některých materiálů, jakými jsou například polyuretany, je závislá na negativním Z-potenciálu, měřením in vitro za použití Krebsova roztoku a kritickém povrchovém napětí nižším než 0,03 Яш^{* 1}·.·

Obecně se předpokládá, že polymerní materiál, který má negativní povrchový náboj, bude vykazovat dobrou snášenlivost s krví vzhledem k tomu, že krevní destičky mají také negativní povrchový náboj.

Dalším parametrem pro u^ršení, zda polymerní látka bude hemokompatibilní či nikoliv, je kapacita této polymerní látky selektivně adsorbovat některé bílkoviny na svém povrchu, když jě tato polymmrní . látka uvedena do styku s krví. V této je konečně třeba upozornit na článek O. J. Simona v Trans. Anmr. Soc. Art. Int. Organs, XXI, 49, 19*75, ve kterém je za příčinu Spatné adheze některých polymerních. látek, jakými jsou například polyuretany, ke krevním destičkám považována právě přednoosí adsorpce bílkovin před globuliny a fibrinogenem.

V současné . době je známo mnoho polymerních látek, které by byly vhodným materiálem pro výrobu Unělých protéz vzhledem č jejich dobrým mechanickým vlastnostem. Jejich použití č tomuto účelu však' brání jejich tendence ke tvorbě krevní sraženiny při jejich styku s krví.

Klasiclým příklddem polymerního maatriálu, který by byl s ohledem na své mechanické vlastnosti mimořádně vhodný pro pouuití č výrobě ummiých protéz, je nylon. Jeho pouuití v tomto odvětví však brání právě výše uvedená tendence č tvorbě črevní sraženiny.

Nyní bylo nově zjištěno, že jako hemokčommpibblního maatriálu nemmaícího výše uvedené nedostatky lze podle vynálezu poučit povrchově hydrolyzovaného polyamidu.

Je známé, že.polyamidy mohou být hydrolyzovány za účelem získání volných aminových a karboxylových skupin. Nicméně je krajně obtížné provést tuto hydrolýzu tač, aby byl získán finální produkt, který je jen částečně hydrolyžován.

Nyní se poddřilo realizovat reprodukovatelnou ' povrchovou hydrolýzu výchozího maatriálu, přičemž byl získán hemoočommpabbiní maaterál, který může být pouužt pro výrobu - umělých protéz.

K provedení uvedené hydrolyzační reakce je třeba vybrat vhodné hydrolyzační činidlo a zvolit vhodné reakční podmínky. Obvvkle ée jako hydrolyzačního činidla ' používá 3- až 4-normální kyseliny chlorovodíkové a povrchová hydrolýza se provádí při teplotě 2C až 40 °C.

Reakční doba hydrolyzační reakce je zvolena v závislosti na použité reakční teplotě. Obecně lze říci, že se povrchové hydrolýza provádí po dobu . -10 až . . 30 hodin . při ..teplotě 25 až 30 °C až po dobu 60 minut při teplotě ’ 37 °C. - Platí zde tedy nepřímá úměrnost mezi reakční teplotou z výše uvedeného rozmezí a reakční dobou.

Tyto dvě reakční podmínky musí být přesně koordinovány, aby se dosáhlo požadovaného účinku. Cím nižší teploty se ponuce, tím déle se musí provádět- hydrolyzační reakce.

Pokud jde o výchozí maaeeiál, je možné pouužt libovolného polyamidového rnmaeriálu. Zejména vhodným výchozím mrteriálem jsou polykaprolačtam a rozličné typy alifatičkých nebo aromatických nylonů. Uvedené zpracování prakticky spočívá ve vytvoření nekonečného počtu dipólů, jejichž celkový náboj je nulový, na povrchu těchto ma^e^iálů.

Vzlhledem č tomu, že se hemolčlopmpabiliey dosáhne mírnou povrchovou hydrolýzou, lze předpokládat, že libovolná chemická moodfičace získaných hemoočommpabiiních mmaeriálů (za předpokladu, že se jedná o moodifkaci, samozřejmě) nezhasí h^^^patibilní charakčerističy uvedeného maatelálu.

Z velkého mnoožtví povrchově hyd^oly^ovaných hrшoOčommtabiiních mmateiálů je nyní možné vybrat maaeriály pro rozličné pouužtí v humánní medicíně. Tač je například těchto hemokompatibilních maaeriálů možné použít pro výrobu trvalých protéz nebo tenkých piynopropustných mernmbán, vhodných pro urnmiá srdce , plíce a ledviny.

Uvedené výrobky mohou být zhotoveny z již povrchově hydrnl-yzo^aného polyamidu anebo může být provedena povrchová hydrolýza Již vytvarovaného výrobku. Kromě toho může polyamid obsahovat jednu nebo více konvenčních přísad.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou příkladů provedení, které • maj pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neorneeuUíe

Příklad 1

Pětimetrové nylonové vlákno (nylon-6, komerční polykaprolektae, průměr_0,25 mm) se ' dvakrát extrahuje dioxanem a petroletherem (v objemovém poměru 40/60) ponořením do směsi ♦ uvedených rozpouutědel, kterážto směs se potom zahřívá k varu pod zpětrým chladičem po dobu dvou hodin. Takto zpracované nylonové vlákno se potom opláchne nejdříve acetonem a · potom vodou, načež se podrobí povrchové hydrolýze třínormální kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 37 °C. Po 30 minutách se nylonové vlákno opláchne 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a potom Vodou.

Ucončení hydrolýzy a tedy příoomnost aminových skupin na povrchu vlákna se stanoví k^lorim^t^:ri^cky. ,

Vzorek vlákna se pono!5X do 0,1% roztoku kyseliny trinttobreuzensulfonové v nasyceném roztoku tetraboti.tanu, přičemž se po jedné hodině uvedený roztok zbarví do žlutočervena, zatímco referenční vzorek vlákna, které nebylo povrchově hydrolyzováno, nezpůsobí žádnou barevnou změnu.

Takto získané povrchově hydrolyzované nylonové vlákno se potom pečlivě a rovnoměrně navine na intravenózní tefoonový lsatetr (délka: 30 cm, vnitřní průměr: 0,69 · mm a vnějěí průměr: 1,14 mm) tak, a.by dostatečnou měrou poKirýval jeho povrch. Obdobný referenční katetr se připraví za pouužtí nehydrolyzovaného nylonového vlákna. Oba tyto katetry byly potom zavedeny do femorální žíly středně sterého psa, který byl enestetizován penthothanem bez umělého dýclhání. Konec katetru se fixuje ke kolaterální větvi femooální žíly a překryje svazkem svalů. Rána se potom případně zašije. Ste jiým způsobem se zavede a ' fixuje referenční katetr do jiné femooální žíly testovaného zvířete. Aby se ' zabránilo vzniku vaskulární krevní sraženiny v důsledku chirurgického zásahu, byl operovanému zvířeti podáván před operací a po operabi heparin. Testované katetry byly potom ponechány · na fixovaných místech po dobu 30 dnů aniž by byla tesoovanému zvvřeti podávána jakákoliv další antikoagulační činidla; po uplynutí této doby bylo zvíře usmrceno a z jeho těla byly vyjmuty testované katetry.

Ktetr 'obalený hydrolyzovaným nylonovým vláknem byl shledán čisým a nebýl obalen krevní sraženinou. Rovněž vaskulární stěn? byla nalezena v dobrém stavu. Referenční ketetr obalený nehydrolyzovarým povrchovým vláknem byl naopak pokryt četnými chuchvalci krevní sraženiny.

Příklad 2 .

metry·nylonové trubky (nylon-66; vnitřní·půměr: 9 mm a vnější průměr 7 mm) byly podrobeny povrchové hydrolýze tím, že se skrze tuto trubko nechal protékat po dobu asi jedné hodiny 3% roztok kyseliny chlorovodíkové o teplotě 37 °C. Po ukončení povrchové hydrolýzy se teto trubka promyje 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. UconnenX hydrolýzy bylo'stanoveno kolorimetricky způsobem, který · byl popsán v předcházejícím příkladě provedení. S částmi hydrolyzované nylonové trubky e s částmi nehydrolyzované nylonové trubky se potom provede test na stanovení adheze krevních destiček.

Tato metoda A. J. Hellema (která je popsána v Scand. J. Haemat, 7, 374, 1970) spočívá v tom, že se skrze testovanou trubku nechá protékat krev zdravého jedince; tato krev je * skrze trubku ' proháněna čerpadlem o výkonu 4 ml ze minutu. Přioom se vyhodnotí počty krevních destiček před a po protékání krve tesoovanou trubkou.

* Uvedené vyhodnocení bylo prakticky prováděno jímáním krevních vzorků do vodného roztoku dvo^i^T^i^íRelné sole kyseliny rttylrnditInintrtrtrctcvé o koncentraci 6 mg uvedené soli na 10 m. vndy.

Uvedené vzorky byly potom vyhodnoceny ve fázovém kontrastním mikroskopu metodou Brechera a Cronkita ('Morfologie a stanovení počtu krevních destiček v lidské krvi J. Appl. Physiol. 3,365, 1950).

V krvi, která protékala hydrolyzovanou nylonovou trubicí, nebyl zjištěn žádný významný úbytek krevních destiček, zatímco pro krev, protékající nehydrolyzovanou nylonovou trubicí, byla stanovena adheze krevních destiček 56,5 %·

Příklad 3

V tomto případě provedení byly připraveny nylonové kroužky (nylon-66; délka 9 mm, vnitřní průměr 7 mm a vnější průměr 6 mm), přičemž byla věnována zvláštní péče opracování hran těchto kroužků, které byly sraženy a potom zaobleny.

Určitý počet těchto kroužků byl hydrolyzován 3,5 N kyselinou chlorovodíkovou při teplo_T tě 37 °C po dobu jedné hodiny. Také v tomto případě bylo ukončení hydrolýzy stanoveno trinitrobenzensulfonátovým kolorimetrickým testem. Takto povrchově hydrolyzované nylonové kroužky a také další nehydrolyzované referenční kroužky byly potom zavedeny do spodní duté žíly (véna cava inferior) středně vzrostlých psů, anestetizovaných nembutalem. Zavádění těchto kroužků bylo prováděno s krajní opatrností s důrazem na to, aby tyto kroužky nepřišly do styku se stěnou srdeční síně (atrium) a aby nedošlo к poškození stěny spodní duté žíly při zavádění kroužků.

Referenční nylonové kroužky byly vyjmuty již po dvou hodinách, přičemž bylo zjištěno, že jejich stěny jsou pokryty četnými chuchvalci krevní sraženiny; v některých případech bylo dokonce zjištěno, že jsou kroužky krevní sraženinou ucpány, hydrolyzované nylonové kroužky byly Vyjmuty až po dvou týdnech· Kroužky byly čisté a pouze v některých případech byla na vnitřních stranách kroužků zjištěna utkvělá krevní sraženina v omezeném rozsahu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Použití povrchově hydrolyžovaného polyamidu jako hemokompatibilního materiálu.

   Severografia, n. p._z MOST