NO147232B - Fremgangsmaate for aa forbedre den biologiske taalbarhet av polyamidimplanteringsproteser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangiråte for å forbedre den biologiske tålbarhet av overflaten av polyamid-implanteringsproteser, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at polyamid-ferdiggjenstander som danner protesene neddykkes i en flernormal oppløsning av saltsyre, fortrinnsvis i en 3-4 normal løsning i en reaksjonstid varierende med arbeidstemperaturen for behandlingen og som utgjør 10-30 timer ved 25°C

og 30 til 60 minutter ved temperatur 37°C, for å oppnå praktisk brukbarhet og tilstrekkelig levetid for produktet anvendt som implantat.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Bruken av polymere materialer innen biomedisinen er blitt mer og mer utbredt i de senere år.

En av de vesentlige hindringer mot bruk at stadig mer utstrakt anvendelse av slike materialer er deres vanligvis dårlige for-likelighet med blod. Av denne grunn finner materialer som i og for seg har brukbare mekaniske egenskaper og som ville være ytterst nyttige i kunstige proteser, ved vanlig praksis ikke anvendelse på grunn av deres tendens til dannelse av tromber.

Nylon er et eksempel som på grunn av sine mekaniske egenskaper ville finne utstrakt anvendelse innen det nevnte området hvis det ikke var for at det var ytterst medvirkende til dannelse av tromber.

Problemet med den trombogene natur av de polymere materialer har ført mange forskere til å forsøke å finne ut årsakene til for-holdet. Mer spesielt er overflateegenskapene blitt undersøkt for å finne ut en mulig sammenheng mellom disse og angjeldende materialer når de anbringes i kontakt med blod.

Noen forfattere har forsøkt å sammenholde den trombogene natur

av de polymere materialer med overflatespenningen eller det så-kalte Z-potensial, se f.eks. artiklene av S.D. Bruck i Biomat., Med. Dev. Art. Org. 1, 191, 1973 og i J. Biomed. Mat. Res. Symposium Nr. 8 side 1 (1977), hvorfra det synes som om den bio-

logiske tålbarhet av et fåtall materialer som f.eks. polyure-ta-ner kan sammenholdes med et negativt Z-potensial målt in vitro .under anvendelse av Krebs løsning, og med en kritisk overflate-spenning under 30 dyn/cm.

Det antas vanligvis at et material med en negativ overflate-ladning ville ha gode sjanser til å være biologisk tålbart på grunn av det forhold at blodplatene har en negativ overflate-ladning.

En annen parameter som er generelt akseptert ved bedømmelse av materialene er evnen til selektivt å absorbere et fåtall protein-er på overflaten når det anbringes i kontakt med blod.

I denne sammenheng vises til artikkelen av D.J. Simen, i Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs, XXI, 49, 1975 hvori mangelen på adhesjon av blodplatene til forskjellige materialer som f.eks. polyuretaner, silisiumholdige harpikser og teflon sammenholdes med den foretrukne adhesjon av albumin i sammenligning med glo-buliner og fibrinogen.

Det er likeledes kjent at polyamidsubstrater kan hydrolyseres for fullstendig å frigi amin- og karboksyl-grupper, med det har vist seg ytterst vanskelig å gjennomføre en hydrolyse på en slik måte at det oppnås et sluttprodukt som er bare delvis modifisert .

Det er derfor ytterst overraskende at det ved den foreliggende

oppfinnelse lykkes å gjennomføre en enestående overflate-hydrolyse av utgangsmaterialene og samtidig å oppnå biologisk tålbare materialer som kan anvendes for de ovennevnte formål uten at de lider av noer. av de ovennevnte mangler.

Formålet for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for overflate-hydrolyse av polyamidmaterialer og som tillater å oppnå materialer som bare er delvis modifisert og fremviser en høy grad av biologisk tålbarhet.

Reaksjonstiden velges som en funksjon av arbeidestemperaturen

og utgjør fra 10 til 30 timer ved en temperatur på 25°C og 30

til 60 minutter ved en temperatur på 37°C. Det foreligger i praksis et omvendt forhold mellom temperaturen innenfor det an-gitte område og reaksjonstiden. Disse to parametere må koordi-neres nøyaktig slik at den ønskede brukbarhet kan bli oppnådd,

i og med at lavere temperaturverdier krever lengere reaksjons-tider .

Med hensyn til utgangsmaterialene er det mulig å gå ut fra hvilke som helst typer materialer av polyamidnatur, således er polykapro-laktan og de forskjellige alifatiske eller aromatiske nylontyper spesielt brukbare. Behandlingen består i praksis i at man på overflaten av materialene innfører et uendelig stort antall dipoler med samlet ladning lik null.

I og med at den fremgangsmåte som gjør gjenstandene fremstilt av disse materialer biologisk tålbare er en mild overflate-hydrolyse kan det hevdes at hvilke som helst kjemiske endringer av denne type som i samsvar med oppfinnelsen har vært foretatt med biologisk tålbare gjenstander av polyamid (på betingelse av at dette er en ikke-destruktiv modifikasjon) ikke vil skade egen-skapene med hensyn til den biologiske tålbarhet av angjeldende material.

Det er fra de mange typer av forekommende polyamider mulig å utvelge materialer som gjør dem egnet for forskjellige formål. Det blir således mulig å utnytte gjenstander med anvendelsesområder fra proteser for langvarig bruk til tynne membraner som er gass-gjennomtrengelige og som kan anvendes for hjerte-lunge-maskiner og for kunstige nyrer.

Gjenstandene kan fremstilles ved å gå ut fra allerede modifisert polyamid, eller modifiseringen kan gjennomføres på en allerede tildannet gjenstand. I tillegg kan polyamidet blandes med en eller flere konvensjonelle bestanddeler.

Oppfinnelsen skal beskrives mer detaljert ved hjelp av de følg-ende utførelseseksempler.

EKSEMPEL 1

5 meter tråd av nylon-6 (diameter 0,25 mm, kommersielt poly-kaprolaktan) ble to ganger ekstrahert med dioksan og petroleter (40/60 volumforhold) under tilbakeløpsbetingelser i to timer. Tråden ble deretter vasket, først med aceton og deretter med vann, hvoretter den ble underkastet en overflate-hydrolyse med HCl (3N) ved 37°C. Hydrolysen varte 30 minutter, hvoretter tråden ble vasket med 0,1 N NaOH og deretter med vann.

Fullførelsen av hydrolysen og således tilstedeværelsen av amin-grupper på overflaten av tråden ble bekreftet ved hjelp av kolorimetiske prøver. En prøve av tråden ble neddykket i en 0,1 % (vekt/volum) løsning av trinitrobenzensulfonsyre i mettet tetraborat og etter en time antok den en gulrød fargetone, mens en sammenligningsprøve som ikke var blitt hydrolysert forble fargeløs. Den således oppnådde hydrolyserte nylontråd ble omhyggelig og jevnt slått rundt et intravenøst kateter av teflon (wallace, lengde 30 cm,indre diameter 0,69 mm, ytre diameter 1,14 mm) slik at overflaten var tilfredsstillende dekket. Et lignende sammeligningskateter ble fremstilt ved å anvende en ikke-hydrolysert nylontråd. De to katetere ble stukket inn i femoralvenene i en hund av middels størrelse holdt under total bedøvelse under fritt åndedrett. En sidegren av femoralvenen ble isolert og en sonde ble innført langs hele lengden av side-grenen slik at en overveiende del av sonden fløt i iliakvenen og i den nedre vena cava. Enden av sonden ble bundet til side-grenen av femoralvenen og dekket av muskelbuntene. Tilslutt ble såret sydd igjen. Pd samme måte ble den annen sonde inn-ført i den andre femoralvene av forsøksdyret. Både før og etter operasjonen ble heparin tilført til dyret for å forhindre vasku-lære tromber på grunn av de kirurgiske sår. Sondene ble etter-latt in situ i 30 døgn uten å tilføre noen ytterligere antikoa-gulanter. Etter denne periode ble dyret drept og sondene trukket ut. Sonden med hydrolysert nylontråd-omslag.ble funnet., å være ren og fri for blodklumper. Også karveggen ble funnet å være i god tilstand. Sammenligningssonden med det ubehandlende nylontråd-omslag ble derimot funnet å være dekket av tallrike tromber.

EKSEMPEL 2

3 meter rør av nylon-66 (ytre diameter 9 mm, indre diameter.7 mm)

ble underkastet overflate-hydrolyse ved hjelp av en 3% løsning av HC1 som strømmet derigjennom ved 37°C i omtrent 1 time. Etter fullført reaksjon ble røret vasket med o,l N NaOH og deretter med vann. Fullføring av hydrolysen ble bekreftet ved hjelp av den kolorimetriske metode beskrevet i det foregående eksempel.

En test på blodplate-adhesjon ble gjennomført med seksjoner av hydrolysert nylonrør og med seksjoner av ubehandlet nylonrør. Metoden til A. J. Hellem (Platelet adhesiveness in von Willebrand's disease. A Study With a new modification of the glass bead filter method, Scand. J. Haemat, 7, 374, 1970) ble fulgt under anvendelse av nativt blod fra en frisk person, trukket ut og brakt til å strømme gjennom rørene som ble prøvet ved hjelp av en pumpe med en kapasitet på 4 ml pr. minutt. Blodplatetelling ble foretatt både før og etter at blodstrømmen var sendt gjennom nylonrørene.

Tellingen ble foretatt ved å samle blodprøver i en vandig løsning inneholdende dikalium EDTA med konsentrasjon 6 milligram pr. 10 milliliter.

Blodplatetellingen ble foretatt ved hjelp av et fasekontrast-mikroskop i henhold til metoden til Brecher og Cronkité (Mor-phology and enumeration of human blood platelets, J. Appl. Physiol. 3, 365, 1950).

I tilfelle med de hydrolyserte nylonrør- ble det ikke iakttatt noer: særlig nedsettelse i antallet av blodplater i løsning.

I motsetning hertil var blodplate-adhesjonen 56,6% på de ubehandlende nylonrør.

EKSEMPEL 3

Ringer av nylon -66 ble fremstilt (lengde 9 mm, indre diameter 7 mm, ytre diameter 8 mm) og det ble omhyggelig foretatt maskin-ering av kantene slik at disse ble avskrånet og avrundet. Et bestemt antall av slike ringer ble hydrolysert med HCl (3,5 normal) ved 37°C i en time. Også i dette tilfellet ble fullstendig hydrolyse bekreftet ved hjelp av trinitrobenzensulfonattester. Ringene av overflate-hydrolysert nylon og andre sammenlignings-ringer ble stukket inn i den nedre vena cava av hunder av middels størrelse ved hjelp av en torakotomi under total bedøvelse. Det ble foretatt omhyggelig innstikking av ringene. Det ble omhyggelig påsett at ringene ikke kom i kontakt med atriumveggen og at veneveggen ikke ble skadet for mye ved innsetting av ringen. Det ble iakttatt at sammenligningsringene, allerede etter to timer, fremviste tallrike blodklumper klebet til veggene og i enkelte tilfeller ble det også iakttatt tilstopping av protesen.

I motsetning hertil var de hydrolyserte nylonringer ved uttrekning etter to uker ganske rene og bare i et fåtall tilfeller kunne det sees tromber på den indre ringvegg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for å forbedre den biologiske tålbarhet av overflaten av polyamid-implanteringsproteser,karakterisert ved at polyamid-ferdiggjenstander som danner protesene neddykkes i en flernormal oppløsning av saltsyre, fortrinnsvis i en 3-4. normal løsning i en reaksjonstid varierende med arbeidstemperaturen for behandlingen og som utgjør 10-30 timer ved 25°c og 30 til 60 minutter ved temperatur 37°c, for å oppnå praktisk brukbarhet og tilstrekkelig levetid for produktet anvendt som implantat.