DD142842A5

DD142842A5 - Verfahren zur herstellung von biovertraeglichen materialien

Info

Publication number: DD142842A5
Application number: DD79212190A
Authority: DD
Inventors: Francesco Bartoli; Walter Marconi; Franco Morisi; Francesco Pittalis
Original assignee: Snam Progetti
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1980-07-16
Also published as: YU86179A; SE7903262L; AU4573379A; NL174650C; NO791164L; FR2422697A1; DK140479A; DE2914018B2; NO147232B; ZA791652B; DE2914018A1; IL57027A; BE875500A; NO147232C; NL7902923A; IT7822222A0; NL174650B; JPS54137096A; LU81140A1; IL57027A0

Abstract

Die Erfindung betrifft Polyamidmaterialien zur Herstellung von Prothesen und chirurgischen Gegenständen, die bioverträglich gemacht vmrden durch Einleiten einer Oberflächenhydrolyse, bei der die Materialien entweder im rohen Zustand oder als geformte Gegenstände mit einer mehrfach normalen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt werden. 3-norraale oder 4-normale Lösungen sind bevorzugt und die Behandlungszeit stellt eine Funktion der Temperatur dar. Bei der Körpertemperatur des Menschen (37 °C) führt eine Behandlungszeit von 30 bis 60 min zum Erfolg.

Description

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Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen Materialien Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen Materialien eines Polyamidtyps; zusätzlich betrifft sie die so erhaltenen Produkte.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Verwendung polymerer Materialien in der Biomedizin hat in. den letzten Jahren stark zugenommen.

Eines der Haupthindernisse gegen eine noch weitere Verbreitung derartiger Materialien liegt in ihrer geringen Verträglichkeit mit Blut. Aus diesem Grunde finden Materialien, die ausgezeichnete mechanische Eigenschaften aufweisen und die äußerst brauchbar als künstliche Prothesen wären, in der Praxis keine Anwendung, da sie zur Thrombenbildung neigen. Ein_ Beispiel ist Nylon, das wegen seiner mechanischen Eigenschaften auf dem vorstehenden Gebiet weit verbreitet Verwendung finden könnte, wenn es nicht extrem zur Thrombenbildung beitragen würde.

Es wurden zahlreiche Untersuchungen der thrombogenen Natur von polymeren Materialien durchgeführt, um deren Ursprünge zu finden. Insbesondere wurden die Oberflächeneigenschaften untersucht, um eine mögliche Beziehung zwischen ihnen und den in Frage stehenden Materialien beim Kontakt mit Blut zu finden.

Einige wenige Autoren versuchten, die thrombogene Natur der polymeren Materialien mit der Oberflächenspannung oder dem Z-Potential in Verbindung zu bringen. Hierzu sei beispiels-

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weise auf die Artikel von S. D, Brück in Biomat., Med. Dev. Art, Org. 1, 191, 1973 und in J. Biomed. Mat. Res. Symposium Ho. 8, Seite -1 (1977) hingewiesen, aus denen hervorgeht, daß die Bioverträglichkeit einiger weniger Materialien, wie Polyurethane, einhergehen kann mit einem negativen Z-Potential, gemessen in vitro unter Verwendung der Krebs-Lösung und mit einer kritischen Oberflächenspannung unter 30 dyn/cm.

Allgemein nimmt man an, daß ein Material mit einer negativen Oberflächenladung bioverträglich sein kann, da-die Blutplättchen eine negative Oberflächenladung aufweisen.

Bin weiterer Parameter, der im allgemeinen zur Bewertung der Materialien als brauchbar angesehen wird, ist die Fähigkeit, einige wenige Proteine an der Oberfläche selektiv zu adsorbieren, wenn sie mit Blut in Kontakt kommt.

Hierzu sei auf den Artikel von D. J, Simon in Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs, XXI, 49, 1975, hingewiesen, wo die mangelnde Adhäsion der Blutplättchen an verschiedenen Materialien, wie Polyurethanen, Silastic - Harzen und Teflon mit der bevorzugten Adsorption von Albumin im Vergleich mit GIobulinen und Fibrinogen in Verbindung gebracht wird.

Gleicherweise ist es bekannt, daß Polyamidsubstrate hydrolysiert werden können, um das Amin und Carboxylgruppen völlig freizusetzen, jedoch hat es sich als äußerst schwierig erwiesen, eine derartige Hydrolyse so durchzuführen, daß ein Endprodukt erhalten wird, das nur teilweise modifiziert ist.

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Ziel der Erfindung · . ' ·

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Oberflächenhydrolyse von Polyamidmaterialien, das die Erzielung von Materialien ermöglicht, die nur teilweise modifiziert sind und eine sehr gute Bioverträglichkeit aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine alleinige Oberflächenhydrolyse der Ausgangsmaterialien durchzuführen und gleichzeitig bioverträgliche Materialien zu erhalten, die für die vorstehend genannten Zwecke verwendet werden können, ohne daß sie einen der vorstehenden Nachteile aufweisen.

Eine derartige Reaktion führt man durch durch sorgfältige Begutachtung des hydrolysierenden Mittels und der Reaktionsbedingungen, Insbesondere verwendet man Chlorwasserstoffsäure in einer Konzentration von 3- bis 4-normal und hält die Temperatur im Bereich von 20 bis 40 ⁰C.

Die Reaktionszeit ihrerseits wählt man als eine Punktion der Arbeitstemperatür: so arbeitet man von 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 25 ⁰C bis zu 30 bis 60 Minuten bei einer Temperatur von 37 ⁰C. In der Praxis besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen der Temperatur innerhalb des vorstehenden Bereichs und der Reaktionszeit. Diese beiden Parameter müssen genau koordiniert sein, so daß die gewünschten Werte erzielt werden können, da niedrigere Temperaturwerte längere Reaktionszeiten erfordern.

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Was die Ausgangsmaterialien betrifft, so ist es möglich von jeglichen Materialien mit Polyamidnatur auszugehen: PoIycaprolactam und die verschiedenen Arten von aliphatischen oder aromatischen Nylons bzw. Polyamiden (z. B. Pasern) (beispielsweise Nylon 6 ein gegebenenfalls faserförmiges Polyamid, erhalten aus Caprolactam oder Nylon 66, ein gegebenenfalls faserförmiges Polyamid, erhalten aus Adipinsäure und Hexamethylendiamin) sind besonders günstig. Die Behandlung besteht in der Praxis darin, auf der Oberfläche derartiger Materialien unendlich viele bzw. zahlreiche Dipole einzuführen, deren Gesamtladung Null ist«

Da die Verfahrensweise, die die Gegenstände aus diesen Materialien bioverträglich macht, eine milde Oberflächenhydrolyse ist, kann davon ausgegangen werden, daß jegliche chemische Modifikation, die derartige bioverträgliche Gegenstände eingegangen sind (vorausgesetzt selbstverständlich, daß es sich um keine zerstörende Modifikation handelt) die Bioverträglichkeitscharakteristika des betreffenden Materials nicht beeinträchtigt.

Es ist möglich, aus der Vielzahl bekannter Polyamide Materialien zu wählen, die sich für verschiedene Anwendungszwecke anbieten.

Es wird so möglich, Gegenstände bereitzustellen, die von den Langzeitprothesen bis zu dünnen Membranen reichen, die gasdurchlässig sind und für Herz-Lungen-Maschinen und für künstliche Nieren verwendet werden können.

Die Gegenstände können hergestellt werden ausgehend von einem

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bereits modifizierten Polyamid oder kann die Modifizierung an einem bereits geformten Gegenstand durchgeführt werden. Darüber hinaus kann das Polyamid mit einem oder mehreren üblichen Bestandteilen vermischt werden.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

5 m Nylon-6-Paden (Durchmesser 0,25 mm, handelsübliches PoIycaprolactam) wurden zweimal mit Dioxan und Petroläther (40/ 60, bezogen auf das Volumen) unter Rückflußbedingungen während zwei Stunden extrahiert. Der Paden wurde anschließend gewaschen, zuerst mit Aceton und anschließend mit Wasser, worauf er einer Oberflächenhydrolyse mit HCl (3-normal = 3n) bei 37 ⁰C unterzogen wurde. Die Hydrolyse dauerte 30 Minuten, worauf der Paden mit 0,1n NaOH und anschließend mit Wasser gewaschen wurde.

Die beendete Hydrolyse und somit die Anwesenheit von Amingruppen auf der Oberfläche des Padens wurden durch colorimetrische Untersuchungen bestätigt. Eine Probe des Padens wurde in eine 0,1 % (Gew./VoI) Lösung von Trinitrobenzolsulfonsäure in gesättigtem Tetraborat getaucht und nach -einer Stunde nahm sie einen gelblich-rötlichen Farbton an, wohingegen eine Bezugsprobe, die nicht hydrolysiert wurde, keine Parbe annahm. Der so erhaltene hydrolysierte Hylonfaden wurde sorgfältig und gleichmäßig um einen intravenösen Teflon-Katheter gewickelt (Wallace, Länge 30 cm, Innendurchmesser

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0,69 mm, Außendurchmesser 1,14 mm), so daß die Oberfläche ausreichend bedeckt wurde. Ein gleicher Vergleichskatheter wurde hergestellt unter Verwendung eines nicht hydrolysierten Nylonfadens. Die beiden Katheter wurden in die Pemoralisvenen eines mittelgroßen Hundes eingeführt,, der unter einer · allgemeinen Anästhesie (Pentothan) gehalten wurde und frei atmen konnte. Ein seitliches Stück der Femoralisvene wurde isoliert und eine Probe wurde längs der Gesamtlänge der Seite eingebracht, so daß ein vorwiegender Anteil des Probestücks in die Iliacusvene und in die untere Vena cava strömte. Das. Ende des Probestücks wurde an den collateralen Zweig der.Femoralisvene gebunden und mit Muskelbündeln bedeckt. Gegebenenfalls wurde die Wunde geklammert. In der gleichen Weise wurde das zweite Probestück in die andere Femoralisvene des Testtieres eingeführt. Sowohl vor als auch nach der Operation wurde Heparin an das Tier verabreicht, um vaskuläre Thromben auf Grund der chirugischen Verletzungen zu verhindern. Die Probestücke wurden 30 Tage in situ belassen, ohne weitere Antikoagulantien zu verabreichen. Nach Beendigung dieses Zeitraums wurde das Tier getötet und die Probestücke wurden entnommen. Das Probestück, das den hydrolysieren Hylonfaden als Umhüllung aufwies, erwies sich als sauber und frei von Klümpchen. Auch die vaskulären Wandungen zeigten sich in gutem Zustand. Die Vergleichsprobe mit der nicht behandelten Wylonfaden-Umhüllung war jedoch durch zahlreiche Thromben bedeckt.

Beispiel 2 .

3 m eines Rohres aus Uylon-66 (Durchmesser 9 mm, Innendurchmesser 7 mm) wurden einer Oberflächenhydrolyse unterzogen

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mittels einer 3 %igen Lösung von HCl, die während etwa einer Stunde bei 37 ⁰C hindurchfloß, Nach beendeter Reaktion wurde das Rohr mit 0,In-NaOH und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Beendigung der Hydrolyse wurde durch das im vorstehenden Beispiel beschriebene colorimetrische Verfahren bestätigt« Ein Blutplättchen-Adhäsionstest wurde an Abschnitten des hydrolysieren Nylonrohres und an Abschnitten des nicht behandelten Nylonrohres durchgeführt. Man bediente sich der Verfahrensweise von A. J, Hellem (Piatiet adhesiveness in von Willibrand's disease. Eine Untersuchung einer neu modifizierten Glasperlen-Filterinethode, Scand. J. Haemat, 7, 374, 1970) unter Verwendung von natürlichem Blut gesunder Individuen, das abgezogen und mittels einer Pumpe mit einer Durchsatzgeschwindigkeit von 4 ml pro Minute durch die zu untersuchenden Rohre geleitet wurde. Plättchenzählungen wurden sowohl vor als auch nach der Strömung des Blutes durch die Nylonrohre durchgeführt.

Die Zählungen erfolgten durch Sammeln von Blutproben in wäßriger Lösung, die Bikalium-EDTA in Konzentrationen von 6 mg pro 10 ml enthielt.

Die Plattchenzählung wurde mittels eines Phasenkontrastmikroskops nach der Methode von Brecher und Cronkite (Morphology and enumeration of human blood platelets, J. Appl. Physiol. 3, 365, 1950) durchgeführt.

Im Falle der hydrolysierten Nylonrohre wurde keine nennenswerte Verringerung der Anzahl der Plättchen in Lösung festgestellt. Im Gegensatz hierzu betrug die Plättchenadhäsion an nicht behandelten Nylonrohren 56,5 %*

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Beispiel 3

Es wurden Ringe aus Nylon-66 mit einer Länge von 9 mm, einem Innendurchmesser von 7 mm und einem Außendurchmesser von 8 mm hergestellt, wobei besondere Sorgfalt auf die Verarbeitung der Kanten angewendet wurde, die abgeschrägt und abgerundet wurden. Bine bedingte Anzahl dieser Ringe wurde mit 3»5 n-HCl bei 37 ⁰C während einer Stunde hydrolysiert. Auch in diesem Falle wurde die Vollständigkeit der Hydrolyse durch Trinitrobenzolsulfonat-Untersuchungen bestätigt. Die Ringe aus dem an der Oberfläche hydrolysiertem Nylon und andere Vergleichsringe wurden in die untere Vena cava von mittelgroßen Hunden mittels einer Thoracotomie unter allgemeiner Anästhesie (Nembutal) eingeführt. Bei Einführung der Ringe wurde sorgfältig gearbeitet. Es wurde darauf geachtet, daß die Ringe nicht die A-triumwandung berührten und daß die Venenwandung bei der.. Einführung der Ringe nicht zu sehr geschädigt wurde. Es wurde festgestellt, daß die Vergleichsringe nach 2 Stunden bereits ^l zahlreiche Klümpchen aufwiesen, die an den Wandungen klebten . und in einigen Fällen wurde sogar die Verstopfung der Prothese festgestellt. Die hydrolysierten Kylonringe dagegen wurden nach 2 Wochen entnommen und gereinigt und nur in wenigen Fällen zeigten sich wenige Thromben an der Innenwandung des Ringes,

Claims

Berlin, den 13. 9. 1979 AP A 61 F/212 190 GZ 55 378 11 212190-9- ISrfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen Materialien, gekennzeichnet dadurch, daß man Polyamidmaterialien einer' Oberflächenhydrolysebehandlung unterzieht durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in 3- bis 4-fach normaler Lösung.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man während 1
arbeitet.

während 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C

3# Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man während 30 bis 60 Minuten bei einer Temperatur von 37 ( arbeitet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekenn- · zeichnet dadurch, daß man von einem Polyamidmaterial ausgeht, das man aus der Gruppe von Polycaprolactam und aliphatischem und aromatischem Iylon auswählt.

5. Bioverträgliche Gegenstände, gekennzeichnet dadurch, daß sie hergestellt werden ausgehend von Polyamiden, die nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Punkte modifiziert wurden, allein oder im Gemisch mit üblichen Bestandteilen.