DE2913299A1 - Trijodophenyl-aminopropionsaeuren sowie ihre verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents
Trijodophenyl-aminopropionsaeuren sowie ihre verwendung als roentgenkontrastmittelInfo
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Description
Röntgenkontrastmittel sind zum Sichtbarmachen, insbesondere zum Trüben verschiedener Körperorgane, beispielsweise
der Gallenblase oder des Gallenganges besonders wichtig. Viele Jod enthaltende Verbindungen wurden hierzu
verwendet. Es ist jedoch sehr schwer, vorher abzuschätzen, ob eine vorgesehene Verbindung als Röntgenstrahlkontrastmittel
in geeigneter Weise verwendet werden kann.
In der britischen Patentschrift 1 116 586 wird erwähnt,
daß N-Acetyl-N-(3-Amino-2,4,6-TrijodophenylW? -Miino-oC-Methylpropionsäure
(Jocetamsäure) zum Sichtbarmachen der Gallenblase und des Gallenganges verwendet werden kann.
Bei der Schaffung der Erfindung ist jedoch gefunden worden, daß gewisse spezielle Derivate von N-Acetyl-N-(3-Amino-2,
4,6-Trijodophenyl)-/3 -Aminopropionsäuren eine
nur geringe Giftigkeit und ausgezeichnete Eigenschaften für das Röntgenbild der Gallenblase zeigen, nämlich solche
Verbindungen, in denen die Aminogruppe durch eine Dimethylaminomethylenaminogruppe
substituiert ist, und in denen die Aniinopropionsauregruppe auch eine Aminobuttersäuregruppe
sein kann.
Der Erfindung liegt daher in erster Linie die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu schaffen, die als Röntgenkontrastmittel
verwendet werden können. Weiter soll die Erfindung neue Verbindungen und Zusammensetzungen für
Röntgenkontrastmittel vorschlagen. Schließlich soll mit der Erfindung die Gallenblase und der Gallengang durch
die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sichtbar gemacht werden können.
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Weitere Zielvorstellungen und Vorteile, die mit der Erfindung erreichbar sind/ gehen aus der nachfolgenden Beschreibung
sowie den beigefügten Ansprüchen hervor.
Um die'genannten; Ziele zu erreichen, umfaßt die Erfindung
hauptsächlich Verbindungen der Formel
wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, sowie ihre ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
können in der Röntgenkunde durch Präparieren von Zusammensetzungen der Verbindung mit einem ungiftigen oder
physiologisch verträglichen Träger oder Lösungsmittel verwendet werden. Das ungiftige Hilfsmittel kann ein an
sich übliches und bekanntes Mittel sein. Das Präparieren von Zusammensetzungen des oben erwähnten Röntgenkontrastmittels
mit dem Hilfsstoff kann nach an sich bekanntem Verfahren ausgeführt werden.
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■*■■ j
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
ergibt eine ausgezeichnete Trübung der Gallenblase und der Gallenwege, so daß nach Verabreichung einer derartigen
Zusammensetzung an einen Patienten dieser in üblicher Weise der Röntgenbestrahlung ausgesetzt werden
kann.
Die überraschende Geeignetheit der erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel zu dem genannten Zweck wurde durch Untersuchungen an Hunden bestätigt, und zwar 12 Stunden
nach einer oralen Verabreichung von Mengen, die 93 mg Jod pro Kilogramm Körpergewicht äquivalent sind, wobei
die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Anzahl bekannter
Gallenblasen-Kontrastmittel großer praktischer Bedeutung verglichen wurden, wie etwa <?C -Äthyl-vO -(3-Amino-2,4,6-Trijodophenyl)-Propionsäure
(I), ^-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-Trijodophenyl)-Propionsäure
(II) und N-Acetyl-N-(3-Amino-2,4,6-Trijodophenyl)
- J& -Amino- cL· -Methylpropionsäure (III).
Die erfindungsgemäße Verbindung (A), bei der R = CH3
ist, tritt in zwei diastereomeren Formen auf, was auch für die Grundverbindung (III) gilt, von der sie abgeleitet
ist. Diese Art von Stereoisomerie wird durch eine gehemmte Drehung der Acetylaminoisobuttersäuregruppe in
Verbindung mit dem asymmetrischen Kohlenstoffatom erzeugt, was zu zwei racemischen Mischungen, nämlich L,L +
D,D und L,D + D,L führt. Diese können dadurch separat gewonnen
werden, daß die separaten Isomere der Grundverbindung als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Isomere
unterscheiden sich durch ihre Schmelzpunkte, wobei ein racemisches Paar einen Schmelzpunkt von 185° C (abgeleitet
von der Grundsubstanz (III) mit einem Schmelz-
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punkt von 201°) und das andere racemische Paar einen Schmelzpunkt von 234° C (abgeleitet von der Grundsubstanz
(III) mit einem Schmelzpunkt von 231° C) besitzt. Zwischen jedem Paar der Isomere wurde kein signifikanter
Unterschied an Giftigkeit festgestellt, während die Isomere der Grundverbindung III einen sehr deutlichen Unterschied
zeigen.
Die Giftigkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind vergleichsweise niedrig. Eine intravenöse Injektion der
Methylglutaminsalze in Mäusen ergab LD 50 Werte wie folgt:
I 300 (270-335)
II 355 (330-380)
III Schmpkt. 231° C 390 (356-427) III Schmpkt. 201° C 780 (701-868)
III 1/1 isomere Mischung 450 (421-481) A wobei R = CH3 Schmpkt. 234° C 510 (479-543)
A wobei R = CH3 Schmpkt. 185° C 530 (498-564) A wobei R = CH3 1/1 isomere Mischung 630 (517-768)
A wobei R=H 275 (250-330)
Eine orale Verabreichung von Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen ergab, daß die neue Verbindung
A, bei der R = CH3 war, einen LD 50 Wert von etwa 3000 mg/kg in einer Normaldosis-Sterblichkeitsreaktion
zeigte, wohingegen die Verbindungen I/III im selben Bereich eine konstante und begrenzte Sterblichkeit ergaben.
Dies zeigt eine schnellere Absorption der erfindungsgemäßen Verbindung an.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch präpariert
werden, daß die entsprechenden Aminoverbindungen mit Dimethylformamid in der Anwesenheit eines sauren Reaktionsbeschleunigers
wie etwa Phosphoroxichlorid zur Reaktion
gebracht werden, wie das etwa in den britischen Patentschriften 884 623 sowie 1 097 720 beschrieben ist«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form
freier Säuren oder als ihre Salze mit einer beliebigen» in üblicher Weise verwendeten ungiftigen oder physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumsalze, Kalziumsalze, etc. verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Sie sind jedoch nicht gedacht, den Erfindungsgedanken einzuschränken, insbesondere nicht auf Einzelheiten
der jeweiligen Beispiele:
Acetyl-N-(3-Dimethylaminomethylenamino—2,4,6-Trijodophe-
nyl)-
/&
-Aminoisobuttersäure
61,4 g (0,1 mol) von N-Acetyl-N-(3-Amino-2,4,6-Trijodophenyl)-
jß -Aminoisobuttersäure werden in 125 ml Dimethylformamid
aufgelöst. 15,35 g (0,1 mol) von Phosphoroxichlorid werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen
zugegeben, wobei die Temperatur auf 15 bis 20° C gehalten wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung
mit 250 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag in Wasser unter Zuhilfenahme von Chlorwasserstoffsäure aufgelöst
und durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf ph = 6 umgefällt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser
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gewaschen und getrocknet. Ausbeute 48 g. Schmelzbereich:
180 bis 220° C.
Da das Ausgangsmaterial aus einer Mischung von Diastereomeren mit einem Schmelzbereich von 191 bis 217° C besteht,
wie in britischer Patentschrift 1 116 586 beschrieben,
ist das Reaktionsprodukt auch eine Mischung von Diastereomeren und besitzt keinen scharfen
Schmelzpunkt.
N-Acetyl-N-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-Trijodo-
phenyl)
- /3
-Aminopropionsäure
6 2,8 g (0,1 mol) von N-Acetyl-N-(3-Amino-2,4,6-Trijodophenyl)-Z?-Aminopropionsäureäthylester
wird in einer Mischung von 200 ml von Chloroform und 35 ml Dimethylformamid aufgeschwemmt. Eine Lösung von 15,35 g (0,1 mol) von
Phosphoroxichlorid in 12 ml Chloroform wird tropfenweise bei Zimmertemperatur zugegeben. Die anfängliche Suspension
löst sich auf. Nach 5 Minuten bildet sich zunehmend ein Niederschlag als relativ dicke Suspension. Nach 3
Stunden Rühren wird der Feststoff filtriert und mit Chloroform gewaschen. Ausbeute 63 g.
Der Ester wird im Rückfluß 15 Minuten lang in 400 ml Äthanol und 60 ml 4n Natriumhydroxidlösung verseift. Die
Lösung wird mit 40 ml Essigsäure angesäuert, mit Holzkohle o. dgl. künstlicher Kohle behandelt und langsam mit
50 ml Wasser aufgelöst. Es scheidet sich ein weißes kristallines Produkt ab. Es wird filtriert und mit 50 %
Äthanol/Wasser gewaschen. Ausbeute 48 g. Schmelzpunkt 211° C.
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Kalzium-N-Acetyl-N-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-Trijodophenyl)- ^ -Aminoisobutyrat
67 g (0,1 mol) von N-Acetyl-N-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-Trijodophenyl-
/% -Aminoisobuttersäure werden in 150 ml Wasser aufgelöst unter Zugabe von 4 g Natriumhydroxid.
Eine Lösung von 7,35 g (0,05 mol) von CaCl2.2 H2O in 50 ml Wasser wird unter Rühren zugegeben.
Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird filtriert, in 150 ml heißes Wasser eingerührt, erneut
filtriert und schließlich getrocknet. Ausbeute 65 g.
500 g von N-Acetyl-N-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6
-Trijodophenyl)~/^ -Aminoisobuttersäure werden mit 360 g
Maisstärke, 37 g Talkum und 3 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird in "Perlen" komprimiert. Die
Perlen werden zu einem Granulat gemahlen, das dann durch ein feines 1 mm-Sieb gegeben wird. Das Granulat wird in
Tabletten komprimiert, die 500 mg aktiver Substanz enthalten.
Während die Erfindung speziell anhand spezieller Salze
erläutert worden ist, ist dem Fachmann deutlich, daß Veränderungen und Modifikationen ohne Abweichen vom Erfindungsgedanken
leicht ausführbar sind.
Insgesamt wurden neue Trijodophenyl-Aminopropionsäure-Verbindungen
beschrieben, die ausgezeichnete Eigenschaften als Röntgenstrahlkontrastmittel besitzen.
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Claims (7)
1. Substanz mit der Formel
(C V3)N-
C /Z3C ϋ—Ν -
R-CPOfi
wobei R Wasserstoff oder Methyl ist, sowie ihre ungiftigen
Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
HZ/ig
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ORIGINAL- INSPECTED
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Methyl ist und in der Form einer diastereomeren Mischung vorliegt.
3. Kalziumsalz der Verbindung nach Anspruch 2.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Wasserstoff
ist.
ist.
5. Kalziumsalz der Verbindung nach Anspruch 4.
6. Verwendung der Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche in der Röntgenstrahlradiographie in einer
Menge, die zur Trübung ausreicht, mit einem ungiftigen
Träger.
Träger.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die entsprechenden Amino-Verbindungen mit Dimethylformamid in Anwesenheit eines sauren Reaktionsbeschleunigers
wie etwa Phosphoroxichlorid, zur Reaktion gebracht werden.
909842/074)
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