DE2906461A1

DE2906461A1 - Pyrimidin-5-carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2906461A1
Application number: DE19792906461
Authority: DE
Inventors: Jean-Francois Ancher; Bernard Bucher; Thierry Imbert
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1978-02-21
Filing date: 1979-02-20
Publication date: 1979-08-23
Also published as: GB2014984B; CA1096868A; NL7901333A; SE446450B; AU4439279A; GR66581B; SE7901493L; US4250178A; LU80937A1; IT1113438B; AU526298B2; JPS54130585A; IT7920206A0; CH639078A5; ES477852A1; GB2014984A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Pyrimidin-5-carbonsäure amid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen neuen Derivate entsprechen im einzelnen der folgenden allgemeinen Formel:

CO-W ²

(ι)

worin die Gruppe -N<^ folgende Bedeutungen hat:

- Aziridyl, -N<\ , wobei dann die Substituenten (R, die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) annehmen,

- die Gruppierung -NH/\/n<^4 , worin die

/4
Gruppe -N^ folgende Bedeutungen hat:

. Tetrahydro-1,2,3,4-isochinolein-Rest, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutung (NH₂ZoCH₃) an-

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nehmen ?

eine Diäthylaminogruppe, wobei dann die Substituenten (R, R₁) irgendeine der folgenden Bedeutungen haben: , OCH₃), (NH₂, OEt), (CH₃, OCH₃), (CH₃S, OCH₃),

, OCH₇) ;

^CH3
eine Änilinogruppe, wobei dann die Substituenten (R, R-) die Bedeutung (NH₂, OCH₃) haben;

eine Benzylaminogruppe -N <^ , worin die Substituen-

ten (R₆, R₇)

ο die Bedeutungen (CH₃, H) haben, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) annehmen ;

ο die Bedeutungen (Et, H) annehmen, wobei dann die Substituenten (R, R₁) irgendeine der folgenden Bedeutungen haben: (NH₃, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (CH₃, OEt); oder

ο die Bedeutungen (Et, F) annehmen, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) oder (CH₃, OEt) annehmen;

eine N-Äthyl-N-eyclohexylmethylamino-Gruppe der For-

jS Et
mel __N/

\J \ , wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen? oder eine 4-Äryl-piperazinogruppe der Formel

/ \ /71>c 8 -ν ν—Y-^y

worin R„ ·

ο entweder ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom

in p-Stellung, wobei dann die Substituenten (R, R-)

die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen, oder ο eine Methoxygruppe in o-Stellung bedeuten, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃)

und (CH₃, OCH₃) annehmen;

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die Gruppierung

-NH-

wobei Rg

. eine Cyclohexylgruppe, wobei dann die Substituenten

(R, R.J) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) annehmen, oder . eine Benzyl- oder p-Fluorbenzylgruj:pe bedeutet, wobei dann die Substituenten (R, R-,) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) und (CH₃, OCH₃) annehmen;

die Gruppierung "¹^-^ N *^~λ/^/ ⁵ wobei dann die

Substituenten (R, R.,) irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (H, OCH₃),

(CH-O, OCH,), ( 2^N , OCH,,), (CH-.NH , OCH-J, ^J * ^CH JJ J

(NH₂, OC₃

^CH3

- die Gruppierung "»"v/X^/ ( + ) racemisch,

I
^R10

worin R₁₀ folgende Bedeutungen hat:

. eine Methylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, E irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (CH₃, OEt), (Et, OEt);

. eine Äthylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, R-irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃), (NH₂, OEt), (NH₃, OC₃H_7n), (NH₂, OC₃

3\
(CH,-NH , OCH,), ( ^TN, OCH,), (H, OCH,), (CH.,,

⁰ J CH₃^ ^J

OCH₃), (CH₃ , OEt), (CH₃, OC₃H_7n), (CH₃, -OC₃H₇₁₃₀), (Et, OEt). (C₃H_7n, OCH₃), (C₃H₇₁₃₀, OCH₃), (CH₃O, OCH₃), (CH₃S, OCH₃);

. eine n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl- oder p-Fluorbenzylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Be-

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deutungen (NH-, OCH-,) und (CH,, OCH.,) annehmen; oder eine Cyclohexylmethyl- oder Ally!gruppe, wobei dann die · Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen;

- die Gruppierung

Et

wobei dann die Substituenten (R, R.,) irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (CH₃, OCH₃) (CH₃, OEt), CH.

1-5

( ° ^N, OCH,) , (_nw^N , OEt) ; oder CH₃ ^ ^{3 CH}3

- die Gruppierung -hh\Ji. L ' wobei dann die Substi-

CH₃

tuenten (R, R.) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden nach einem Verfahren erhalten, das darin besteht, daß Amine der Formel

IN«. , worin -N ν die gleichen Bedeutungen wie in

^R3 . ^R3

Formel (I) hat, mit Pyrimidin-5-carbonsäuren der Formel

^R1

COOK (H)

worin die Substituenten (R, R..) die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, kondensiert werden.

Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise nach der Methode der gemischten Anhydride in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0⁰C.

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Verbindungen der Formel (II) mit Ausnahme derer, in denen die Substituenten (R, R-) die Bedeutungen (CH₃O, OCH₃ ) und (CH₃S, OCH₃) haben, sind neu. Sie werden durch Verseifen der Verbindungen der Formel:

(III)

worin R₁₁ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet und die Substituenten (R, R₁) die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben, mit Ausnahme der Bedeutungen (CH₃O₇ OCH₃) und (CH₃S, OCH₃), erhalten.

Die Verbindungen der Formel (III), für die (R, R₁, LJ die folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃, CH₃), (NH₂, OEt, Et), (NH₂, OC₃H_7n, Et), (NH₃, OC₃H₇₁₃₀, Et), (CH₃, OEt, Et), (CH₃, OC₃H_7n, C₃H_7n), (CH₃NH , OCH₃, CH₃),

CH₃ CH_{3 v}

( ^N, OCH-,, CHo), W J^^N' OEt, Et), (Et, OEt, Et), CH₃^ 3 3 CH₃^

(C₃H_7n, OCH₃, CH₃) und (^C3^H _7iso' OCH₃, CH₃) sind neu, und die Verbindungen, für die R die Aminogruppe bedeutet, werden nach einer dreistufigen Synthese erhalten, die in der Behandlung von Verbindungen der Formel

OH

COOR

worin R₁₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Lösung in einem organischen basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, mit einem Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, dann im Umsetzen des so erhaltenen Rohprodukts mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlorid,

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und schließlich in der Einwirkung eines Alkoholate der Formel

R₁M , (V)

worin R₁ eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxy-Gruppe und M ein Alkalimetall, z.B. Natrium, bedeutet , auf das erhaltene Rohprodukt besteht.

Die neuen Verbindungen der Formel (III), für die R die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der Amino-, Methoxy- oder Methylthio-Gruppe, werden durch Einwirkung von Methanol oder eines Älkoholats der Formel

R^₁ - M , (V)

worin R¹.. eine Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxy-Gruppe bedeutet, auf die chlorierten Derivate der Formel

Cl

COOEt

(VI)

worin R' die gleiche Bedeutung wie R in Formel (I) hat, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der Amino-, Methoxy- oder Methylthio-Gruppe, erhalten.

Die Verbindungen der Formel (VI), für die R¹ die Gruppen N-Methylamino-, Ν,Ν-Dimethylamino-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropyl bedeutet, sind neu. Sie werden durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die Verbindung der Formel

OH

COOEt

{VII)

worin R^ eine N-Methylamino-, Ν,Ν-Dimethylamino-, Äthyl-,

909834/082?

" " 2306461

n-Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, erhalten.

Die Verbindungen der Formel (VII), für die die Gruppe R-j eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppe bedeutet, sind neu und werden durch Cyclisieren, vorzugsweise in alkoholischem Medium und in Gegenwart von Natriumäthylat, von Amidinhydrochlorxd der Formel

NH

R , —<y , HCl (VIII)

1i \

worin R₁ . eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppe bedeutet, mit Äthoxymethylen-äthylmalonat hergestellt.

Die Derivate der Formel (I), in der R eine Aminogruppe be deutet, können ebenfalls nach einem Verfahren erhalten werden, das im Kondensieren der Pyrimidin-5-carbonsäurechloride der Formel

coci . (ix)

H₂If ^N

worin R₁.die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit den entsprechenden Aminen der Formel

HN ^ , worin die Gruppe -N CT* die gleiche Bedeu-

^K ^ R ^R

tung wie die Gruppe -N_n^ in Formel (I) hat, ausgenommen

^R3 die folgenden Bedeutungen:

-Et . -JiH "

Et

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-HH/V

-M-CH,

H Et

290646t

Α-ΜΊ

= H oder 4-F,

(i)racemisch oder R₁₀ = Cyclohexyl-

methyl oder Allyl ·

. -MH-CH_n—

besteht.

Die Kondensation erfolgt vorzugsweise im Tetrahydrofuranmilieu in Gegenwart von Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 0⁰C.

Die neuen Verbindungen der Formel (IX) werden durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels, z.B. von Phosphorpentachlorid in Äthyläther, auf die Verbindungen der Formel (II), in der R eine Aminogruppe bedeutet, erhalten.

Die Derivate der Formel (I), worin die Substituenten (R, R-die Bedeutung (NH₃, OCH₃) haben und die Gruppe

die Gruppe -N

die Gruppierung -NH ^K 4

^R 5

--N'T bedeutet, worin die gleiche Bedeutung wie die Gruppe

in Formel (I) hat, ausgenommen die folgenden Be-

deutungen:

' 909834/0827

können noch durch Umsetzen der Verbindung der Formel

OCH,

i w 1

K. I

mit den Aminen der Formel H-N-^ , worin die Gruppe

^R'⁵
-N ^ die gleiche Bedeutung wie oben hat, erhalten werden.

^R 5
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Dimethylformamid

in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur in der Größenordnung von 50⁰C.

Die neue Verbindung der Formel (X) wird durch Kondensieren von 2-Amino-bromäthan mit der Verbindung der Formel (II), worin die Substituenten (R, R-) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) haben, vorzugsweise nach der Methode der gemischten Anhydride erhalten. Das Rohprodukt der Kondensation wird dann mit einer organischen Base, z.B. Triäthylamin, vorzugsweise unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, behandelt.

Die folgenden Herstellungen dienen nur beispielhaft der Veranschaulichung der Erfindung.

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Beispiel 1

4-A"thoxy-2-äthyl-(i-methyl-2-pyrrolidinyl)-5-methylaminocarbonyl-pyrimidin, Fumarat (1}
Kennziffer 781021

1. Stufe t S-Äthoxycarbonyl^-hydroxy-^-äthyl-pyrimidin (VII) Kennziffer: 780557

Zu einer Lösung von 35,5 g Natrium in 3 1 Äthanol, auf 30⁰C gebracht, gibt man 167 g Propionamidin-hydrochlorid (VIII). Dann rührt man 2 h bei 40⁰C und filtriert das gebildete Natriumchlorid. Dem mit einem Eisbad auf 0⁰C gekühlten Filtrat gibt man langsam 350 ml Äthoxymethylen-äthylKtalonat zu. Darauf läßt man 12h rühren und erwärmt anschließend 2 h auf 40⁰C. Einen Teil des Lösungsmittels (etwa 2,5 1) verdampft man, kühlt unter Eiskühlung, filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Äther und kristallisiert aus Äthylacetat um. So werden 113,5 g des erwarteten Produkts isoliert.
Ausbeute; 38 %
Schmp.: 170⁰C
Summenformel: C₉H^₂N₂O₃
Elementaranalyse: C H N

ber., %	55	,09	6	,16	14	,28
gef., %	54	,80	6	,29	14	,57

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel (VII):

909834/0827

2306481

Kennziffer	^R12	Suimienfor- mel	Schmp. (⁰C)	Ausbeu te {%)	%	üleiten- C	:aranal] H	fse N
780704	^C3^H7n	^C10^H14^N2°₃·	131	41	ber	.57,13	6,71	13,33
780911	^C3^H7iso	^C10^H14^N2°3	143	25	gef	.57,14	6,88	13,33
ber	.57,13	6,71	13,33
gef	,56,87	6,79	13,40

2. Stufe: 5-Äthoxycarbonyl-4-chlor-2-äthyl-pyriraidin (VI) Kennziffer: 780556

7,5 ml Triäthylamin gibt man langsam in 300 ml auf 0⁰C gekühltes Phosphoroxychlorid, dann 30 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten S-Äthoxycarbonyl-^-hydroxy^-äthylpyrimidins (VII), und man bringt die Suspension unter Stickstoff spülung auf 40⁰C. Nach dem Auflösen dampft man das Phosphoroxychlorid ab und verdünnt den Rückstand in einem Gemisch aus Wasser und Chloroform. Dann dekantiert man, wäscht die Chloroformphase zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das erhaltene Rohprodukt wird nach einer dünnschichtchromatographischen Reinheitskontrolle bei der Reaktion der folgenden dritten Stufe eingesetzt.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel (VI):

- S-A'thoxycarbonyl^-chlor^-methylamino-pyrimidin (Kennziffer 771223, Schmp. 70⁰C);

- 2-N,N-Dimethylamino-4-chlor-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin (Kennziffer 771072, öl);

- S-fithoxycarbonyl^-chlor^-n-propyl-pyrimidin (Kennziffer

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• If

780703, öl);

- 5-\Äthoxycarbonyl-4-chlor-^-isopropyl-pyrimidin (Kennziffer 780910, öl).

Diese Verbindungen werden (nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle) roh für die Synthese der entsprechenden Verbindungen der Formel (III) , die in der folgenden Stufe beschrieben sind,, eingesetzt.

3. Stufe ι 5-ÄthOKycarbonyl-4-äthoxy-2-äthyl-pyrimidin (III) Kennziffer: 781019 »

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 64,5 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 5-Äthoxycarbonyl-4-chlor-2-äthyl-pyrimidins in 200 ml Äthanol gibt man langsam eine Lösung von 7,75 g Natrium in 200 ml Äthanol und läßt 15 min nach Ende der Zugabe rühren. Dann säuert man die Lösung auf einen pH ^ 3 mit "²^ 6,5 η äthanolischer Salzsäure an und dampft das Lösungsmittel ab. Man verdünnt den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man destilliert den Rückstand und erhält 46,7 g des erwarteten Produkts. Ausbeute: 68 %
Sdp. (1 mm Hg): 102-110⁰C

NMR-Spektrum (CDCl₃): öppm = 9,2, s_r H in 6-Stellung des

Pyrimidinrings

= 4,56, q, und 4,38, q, (J = 7 Hz) , 2-CH₂-Gruppen von -0-CH₂-CH₃ in 4-Stellung und von -COO-CH₂-CH₃ in 5-Stellung

= 2,90, q (J = 7 Hz), -CH₃- der -CH₂-CH₃-Gruppe in 2-Stellung

= 2,25, (t) } 2,19, (t),· 2,15 (t) ,

(J = 7 Hz) , 3 CH-.-Gruppen

-1

IR-Spektrums Esterbanden bei 1730-1700 cm .

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Nach der gleichen Arbeitsweise, aber von entsprechenden Reak tionskomponenten ausgehend/ erhält man die Verbindungen der Formel (III), die in der folgenden Tabelle A erscheinen.

4. Stufe: 4-Äthoxy-2-äthyl-pyrimidin-5~carbonsäure (II) Kennziffer 781020

Man rührt eine Suspension von 46,2 g 5~Äthoxycarbonyl-4-äthoxy-2-äthyl-pyrimidin, in der vorhergehenden Stufe erhalten, 45 min bei Raumtemperatur in einer Lösung von 9,2 g Ätznatron in 150 ml Wasser. Dann säuert man mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH ^ 3 an und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungs mittel ab. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert. So isoliert man 29,3 g des erwarteten Produkts.

Ausbeute:	72	%	C	6	H	N	28
Schmp.:	123°	C	55,09	6	,17	14,	49
Summenformel:	C₉H₁	2^N2°3	55,25		,22	14,
MG:	196,	20
Elementaranalyse:
ber., %
gef., %

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten erhält man die in der folgenden Tabelle B erscheinenden Verbindungen der Formel (II), die die Kennziffern 770768 - 780854 - 780431 - 790022 - 770688 771225 - 771074 - 781173 - 780701 und 780908 tragen.

5. Stufe: 4-Äthoxy-2-äthyl-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)-5-methylaminocarbonyl-pyrimidin, Fumarat (I) Kennziffer 781021

Zu einer Lösung von 6,9 g der in der Vorstufe hergestellten

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4-£thoxy-2-äthyl-pyrimidin-5-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 4,95 ml Triäthylamin, kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0 und 5⁰C ab und gibt 3,35 ml Chlorameisensäureäthylester hinzu. Man läßt 20 min rühren, gibt dann 4 g 2-Aminomethyl-1-methyl-pyrrolidin zu. Nach 12 h bei Raumtemperatur dampft man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit einer ²^ 2 η wässrigen Natronlauge, mit einer ^ 1 η verdünnten Salzsäure und schließlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird über eine Äluminiumoxidsäule filtriert und mit Chloroform eluiert. Man erhält 9,9 g öl, das man in einer Suspension von 5,7 g Fumarsäure in 100 ml Aceton löst. Dann filtriert und kristallisiert man den erhaltenen Niederschlag aus Äthanol um. So isoliert man 10,1 g des gewünschten Produkts.

Ausbeute:	76 %	' ^C4^H4°4	N	72
Schmp.:	150⁰C		13,	01
Summenformel;	C₄H₂₄N₄O₂ ·	H	14,
MG:	408,45	6,91.
Elementaranalyse %	C	7,14
ber., %	55,87
gef., %	56,04

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber von entsprechenden Reaktionskomponenten ausgehend, erhält man die in der folgenden
Tabelle C erscheinenden Verbindungen der Formel (I).

Beispiel 2

1 ^-Amino^-methoxy-pyriMdin-S-yl-carboxamido) -2-(N-methyl-N-benzylamino)-äthan (I)
Kennziffer 770512

1. Stufes 2-Ämino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin (III) Kennziffer 760286

50 g des a-Amino^-hydroxy-S-äthoxycarbonyl-pyriraidins werden

909834/082?

mit 40 ml Essigsäureanhydrid in 300 ml wasserfreiem Pyridin 2 h auf Rückfluß gebracht. Das Reaktionsmedium wird dann eisgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. 140 g des so erhaltenen Rohprodukts (Ausbeute 62 %) werden in 900 ml Phosphoroxychlorid 2 h auf 6O⁰C gebracht. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Äthyläther unter Rühren zugesetzt? der gebildete Niederschlag wird dann abfiltriert, mit Äther gewaschen, dann auf 1 kg Eis gebracht und unter Rühren mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 112 g dieser Zwischenverbindung (Ausbeute 81 %) werden 2 h in einer Natriummethylatlösung bei O⁰C gerührt, hergestellt aus 46 g Natrium in 800 ml wasserfreiem Methanol. Nachdem wieder Normaltemperatur erreicht ist, wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 80 g 2-Amino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin werden erhalten. Ausbeute: 95 %
Schmp.: 121⁰C nach Umkristallisieren aus BuOH

Summenformel des C₇H_1nClN-O,
Hydrochlorids:

MG des Hydro- 219,631
Chlorids:

Schmp. des Hydro- 260⁰C
Chlorids:

Elementaranalyse des Hydrochlorids:

C H N

ber., % gef., %

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen :
- 2-Amino-4-äthoxy-5-carbonyl-pyrimidin Kennziffer 770505

Summenformel: CqH₁,N,O,

MG 211,218

38	,28	4	,59	19	,13
38	,28	4	,42	19	,39

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Schnip„: 190⁰C nach Umkristallisieren aus BuOH NMR-Spektrum (DMSO): δ ppm 2 bei 1,3 ppm zentrierte

Tripletts, 6HrOCH₃CH₃

2 Quadrupletts, zentriert bei 4,3 ppm,

4H₇OCH₂-CH₃

1 Massiv, zentriert bei 7,2 ppm, 2H

NH₂

1 Singulett, zentriert bei 8,5 ppm,

1H,Ar-H
IR-Spektrum (KBr): ν 3370 cm"¹ (NH₃); 1680 cm"¹ (Ester)

- 2-Ämino-4-n-propoxy-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin Kennziffer 770640

- 2-Amino-4-i-propoxy-5-äthoxycarbonyl-pyrimidin Kennziffer 770867

Diese beiden ersteren Verbindungen wurden nach dünnschichtchromatographischer Reinheitskontrolle im Rohzustand in der letzten Stufe eingesetzt.

2. Stufe; 2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (II) Kennziffer 760795

600 g 2-Ämino-4-methoxy-5-methoxycarbonyl-pyrimidin werden in einem Gemisch aus 1,5 i CH₃OH und 1,5 1 5%iger Natronlauge 1 h unter Rühren auf 65°C gebracht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf 4 1 Eiswasser gebracht, dann unter Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die ausgefallene 2~Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure wird trockengepreßt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet.

Ausbeute; 88,5 %
Summenformel des hydratisierten Natriumsalzes: C₆HgN₃O₃Na,

1,25 H₂O

MG des hydratisierten Natriumsalzes: 213,810 Schmp. des hydratisierten Natriumsalzes: 260⁰C

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Elementaranalyse des hydratisieren Natriumsalzes:

CH N

ber., %	33	,73	4	,01	19	,67
gef., %	34	,05	3	,73	19	,84

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (II) mit den Kennziffern 770506, 770641 und 770868, die in der folgenden Tabelle B erscheinen.

3. Stufe: Hydrochlorid des Z-Amino-^-methoxy-S-chlorcarbonylpyrimidins (IX)
Kennziffer 770475

Zu 16,9 g der in der zweiten Stufe hergestellten 2-Amino-■4-methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure, in Suspension in 300 ml wasserfreiem Äthyläther, gibt man bei 0⁰C 20,8 g Phosphorpentachlorid unter Rühren. Nach 3-stündiger Rückkehr auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mehrmals mit 50 ml absolutem Äthyläther gewaschen. Das so erhaltene Hydrochlorid des 2-Amino-4-methoxy-5-chlorcarbonyl-pyrimidins wird in der folgenden Stufe roh eingesetzt.

Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten erhält man die folgenden Verbindungen :

- 2-Amino-4-äthoxy-5-chlorcarbonyl-pyrimidin-Hydrochlorid Kennziffer 770507; IR-Spektrum: ν 1770 cm (Säurechlorid)

- 2-Amino-4-n-propoxy-5-chlorcarbonyl-pyrimidin-Hydrochlorid Kennziffer 770642

- 2-Amino-4-isopropoxy-5-chlorcarbonyl-pyrimidin-Hydrochlorid Kennziffer 770869

Diese Verbindungen werden in der folgenden Stufe roh eingesetzt.

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4. Stufe: 1 U-Amino-^-methoxy-pyridin-S-yl-carboxamido)-2-(N-methyl-N-benzylamino)-äthan (I) Kennziffer 770512

Zu einer Lösung von 12,4 g Triäthylamin und 8,1 g 2(N-Methyl-N-benzylamino)-äthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird das in der dritten Stufe erhaltene 2-Amino~4-methoxy-5-chlorcarbonyl-pyrimidin-Hydrochlorid unter Rühren bei 0⁰C gegeben. Nach 3-stündigexn Rühren unter Rückkehr zu Normaltemperatur wird das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in 100 ml Carbonatwasser vom pH 9 aufgenommen. Abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen wird der Niederschlag getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, um 5,5 g 1{2-Amino-4-methoxy-pyridin-5-yl-carboxamido)-2-(N-methyl-N-benzylamino)-äthan zu liefern.

Ausbeute:	36 %	C	H	71	N	21
Summenformel:	^C16^H21^N5°2	60,93	6,	59	22,	40
MG:	315,368	60,63	6,		22,
Schmp.:	192°C
Elementaranalyse s
ber., %
gef., %

Die Derivate der Formel (I), worin R = NH₂, die in der Tabelle C erscheinen, konnten ebenso nach einer der Arbeitsweise des Beispiels 2 identischen Arbeitsweise synthetisiert werden.

Beispiel 3

1(2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-yl-carboxamido)-2-(1,2,3,4,-tetrahydro-isochinolein-2-yl)-äthan (I) Kennziffer: 770862

1. Stufe: a-Amino^-methoxy-S- {1,3-oxazolin-2-yl) -pyrimidin Kennziffer: 770861

909834/0827

Eine Suspension von 34 g 2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-·5-carbonsäure, hergestellt in der zweiten Stufe des Beispiels 2, in 500 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 50 ml Triäthylamin tropft man bei 0⁰C unter Rühren 14 ml Chlorameisensäureäthylester; bei dieser Temperatur wird 1 h weitergerührt, und 41,6 g 2-Amino-bromäthan-Hydrobromid werden eingebracht. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium im Vakuum eingeengt, dann mit 200 ml Äthanol und 20 ml Triäthylamin 3 h unter Rückfluß aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Methanols wird der Rückstand 1 h unter Rühren in Carbonatwasser aufgenommen. Das ausgefallene 2-Amino-4-methoxy-5-(1,3-oxazolin-2-yl)-pyrimidin wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen.

Ausbeute:	26	%
Schmp.:	226	⁰C
Summenformel des Mono-
maleats:	^C12	H₁₄N₄O₆
MG des Monomaleats:	310	,264
Schmp. des Monomaleats:	188	⁰C

ElementaranaIyse des Monomaleats:

C HN

ber., %	46	,45	4	,55	18	,06
gef., %	46	,25	4	,52	17	,86

2. Stufe: 1(2-Amino-4-methoxy-pyrimidin-5-yl-carboxamido)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolein-2-yl)-äthan (I) Kennziffer: 770862

8 g des in der Vorstufe erhaltenen 2-Amino-4-methoxy-5-(1,3-oxazolin-2-yl)-pyrimidins werden unter Rühren mit 6,65 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolein und 2 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Dimethylformamid 3 h auf 110⁰C gebracht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsmedium in 70 ml Carbonatwasser unter Rühren aufgenommen, der gebildete

909834/0827

Niederschlag abfiltriert und mit Aceton, dann mit Äthyläther gewaschen. Getrocknet wird das 1(2-Amino-4-methoxypyrimidin-5-yl-carboxamido)-2-{1,2,3,4-tetrahydro-isochinolein-2-yl)-äthan in einer Ausbeute von 54 % erhalten. Das Monomaleat erhält man durch Zugabe eines Äquivalents Maleinsäure zur Suspension des basischen Derivats in Aceton; es wird aus 96%igem Äthanol umkristallisiert.

Summenformel: ^C21^H25^N5^O6

MG: 443,45

Schmp.: 200⁰C
Elementaranalyse 5 C H N

ber„, % gef., %

56	,87	5	,68	1	5	,79
56	,48	5	,48	1	5	,74

809834/082?

Tabelle A

0OR

11

(πι)

	Kenn ziffer	R	^R1	^R11	Suinmenformel	MG	Schmp. oder Sdp. (⁰C)	Ausbeu te	Elementaranalyse, NMR- oder 1R-Spektrum % C H . N
9098	78O853	CH₃	OEt	Et		210,23	Schmp.	63
34/0827	780U30	CH₃	OC₃H₇ η	C₃H₇₅₁		238,28	sap .(0,8) _s 120⁰C	71	ber. 60,1*8 7,61 ' 11,76 gef. 60,21» 7,52 ·■ 12,06
	77122U	CH₃KH	OCH₃ ·	CH₃	C₆H_nK₃O₃	197,19	Schmp. ' = 145	»»3	NMR-Spektrum. (CF^CCOH) <$ ppm = 8,03, s,Pyrimidin-H in 6 < ^,23, s, u. IkOU, s, 2 OCH- 3,M^, a, - J^_n 3
	781172		OEt	Et	C_nH_nH₃O₃	239,27	Schmp. β 350⁰C (roh)	59	173Ö era
•	NMR-Spektrum : (CDCl₃) 9,15, Pyrimidin-H in 6 Il ,28, q,u. 1 ,UO, t, (J«6Ha)'. OEtu. COOEt /CiL 3,20, a, - NI * ^CH3

Tabelle A (Fortsetzung)

Kennziffer

Surnmsnformel

MG

Schrnp.

oder

Sdp.(°C)

Ausbeute

Elementaranalyse, NMR- oder IR-Spektrum

(O Q CO OO

78Ο7Ο2

C₃H₇ η

OCH,

CH,

210,23

3dp.O) = 98-108⁰C

(CDCl₃) <J> ppm = iid i

9,00", s, Pyrünidin-H in 6 ki 1, s, u. 3,9, s, OCH-und COOCH- ^J

2,8, i (J=7Hz) 'i,9,m,(J=7Hz)u. 1,00(t) J=7lk. (C-Hn) ,

TT3_c>r,^v4->->^v, ·πηηπΜ ν (. 1735 cm

780909

C₃H₇ iso

OCH-.

CH.

210,23

3dp.(o,i) 8O-95°C

SR-JR-Spektrum (CDCl-) ^ ppm =

9 > 1, s, pyrimidin-H

^>1> s»u. 3,9, s, 0CH_ und

^J COOCH.

3,1,siu. 1,3, dt IR-SpektrumtBande CÖOCU₃ ³bei^ -3

771073

CH CH

OCH.

CIL

^O9^H13^B3°3

211,22

126

(CF COOH) ,d'ppm =

-CH,

■ch;

8,9, s, Pyrimidin- H in β .IJR : Bande COOCH3bei1730 cra~¹

Tabelle B

-ν

COOH

Kenn ziffer	R	CH₃	^R1	Suimenformel	MG	Schmp. (⁰C)	Ausbeu te (%)	Eleinsntaranalyse, NMR- oder IR-Spektrum % C H N
7Ο085Ί	CH₃	OEt	C₈H₁₀H₂O₃	102,10	150	59	ber. 52,7¹» 5,53 15,38 gef. 52,73 5,38 15,50
78OI+31	Ci₃ ■	OC₃H₇ η	C₉H₁₂N₂O₃	196,02 '	138	62	'»:^I22kferW^CDCl J £ ppm = 13.Ö, s, : -COOH .9,30, s, P/rimidin-H in 6 *».51, t, (J=7Hz), 1,91» m, (j=7Hz) u. ],0l»,t, (J=7Hz), OC₃H₇ 2,68, s, CK^
790022 .	CH₃NH	0-CJI iso	C₉H₁₂N₂O₃	196,02	185*	75
771225	OCH₃	C₇H₉H₃O₃	166,00	158	80

Tabelle B (Fortsetzung)

CDi OO

Kenn ziffer	R	> CU₃	R₁	Sunrnenformel	211,22	Schmp. (⁰C)	Ausbeu te (%)	Elenientaranalyse, IMMR- oder IR-Spektrum ^CHN	1
781173	C₃H₇ η	OEt	C₉H₁₃N₃O₃	196,20	211	. 65	ber. 51,17 6,20 19,90 gef. 51,07 6,26 19,76	U) ω I
780701	CJLiso	OCH₃	C₉Ii₁₂N₂O₃	196,20	1J»U	60	ber. 55,09 6,17 Ii*₉28 gef. 55,16 .5,87 1^,29
780908	CH₃	OCH₃	C₉H₁₂H₂O₃	168,15	110	73	ber. 55,09 6,17 1^,28 gef. 55,07 6,23 11» »ΊΟ
770768 .	OCH₃	C₇H₈N₂O₃	189	78	tslMR-Spektrum (DMSO )r/ppm =
	2,6, s, CH₃ Ί,ΟΟ, s, OCH₃ 8,70, s, Pyrimiclin-H In 6

Tabelle B (Fortsetzung.)

Kennziffer

Suranenformel

MG

Schmp. (⁰C)

Ausbeute^)

Eleraentaranalyse, NMR- oder IR-Spektrum % C H N

770688

OCH,

W₂°3

,12

210

(DMSO)cfppm =

k,00, s, OCH₃

8,90, s, 2 pyrimidin-H in

2 U. 6

771O7U

770506

CH CIl;

33? N

NH,

OCH,

^C8^H11^N3°3

197.19

215

ber. 148,72 5,62 21,31 gef. 1+8,86 5,69 21,20

U)

Ρ»

OEt

C₇H₉N₃O₃

183,16

280

p (CF„C00H)c/ppm=

8,80, s, 1 Pyrimidin-H

7,50, in, -IiH₂ in k

»1,75, q, (J£:7Hz) u. 1,50, t,

(J ^7Hz) -SCHg-CH₃

77061» i

NIL'

⁰S

^C8^H11^N3°3

197,19

TJfflt-Spektrum (D_o0)c/ppm

8,38, s, 1 ; Pyrimidin-H U,23, t, (J-7Hz); 1,72, m,

u. 0,92, t, (Jiir7Hz)

^OC3^H7n

Tabelle B ( Fortsetzung)

co

ca oo a»

O OO

Kenn ziffer	R	HH₂	R₁	Sunrnenformel	M3	Schmp. (⁰C)	Ausbeu te (%)	Elertientaranalyse, NMR- oder IR-Spektrum % C HN
770868	^OC3^H7iso	^C8^H11^N3°3	197,19	270 (Zers.)	75

UI

fs»

+> UP

I Φ Ö ι«

(D-H

- 36 -

VD

CJ

ro vo

ι/\

t—

co

vo

CN

t—

CN

OJ

.3-LfN

«4-f

cn ro

ro

co

VD

CO OJ

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<v

U O

ro O

C-I

ro O co

OJ

! ro

ΙΟΝ

vo

OJ

vo

VO

OJ ITN

VO ITN

CO

η M Ci)

vo in vo O co r-

9098347082-7

CO

ir\

cc

CVl

VD

o '

on »

*· ι

IfN }

cn

LfN

OJ

* CO j VO"

i I

CU

CO

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ro

CU + O

S5 O

ro ***

^CU VO

"CO »-

τ—

O +

O Oi

CS

ro

CU

i-l O O CVl

vo ro

*— OJ

CA

If-S

CO Jh

ro O

vo oo co O co

ro M U

ΓΟΟ

co O

co r-

Tabelle C (Fortsetzung)

Kennziffer

R₁

⁸S

Form

ForrtBl

M3

Schrnp. (⁰C)

Ausbeute
ti)

Elementaranalyse

co
co,'

780866

CH

OCH

-NH /"v H

2,1-F uinarat

508,56

ber»

6,69

9,69

+ 2,1

gef.

6,76

9,89

•Base

780522 CH

^C19^H25^N5°2

355,^3

82

ber.

6k,2C

7,09

19,71

•780686

780521

OCH

-HH/\vN N gef.

6,92

19,71

U)

CH

OCH

¹I Ν

HCl

^09,89

185

ber..

55,67

6,15

17,09

gef.

55,3k

CH

OCH

H N

Base

20^Π27^Ν5°3

123

ber.

62,32

6,39

7,06

16,77

OClL gef.

6,75

18,17

17,

Tabelle C (Fortsetzung)

Kennziffer!

- N

^^R3

Form

Sunmen-Formel

MG

Schmp.
(⁰C)

Ausbeute

Elementaranalyse

Ö CO OO

780326

CH.

OCH.

- NH-

1,9-EUmarat + 1/6 H₂O

550,39

27

771274

-,,9 c_ku_ko_k.

ι- 1/6 H₂O

ber.

gef.

56,73

56,23

Base

62

NH,

OCH.

-NH-

ber.

gef.

59,12

59,08

10,18

20,28

20,1*5

32

78Ο56Ό CH, OCH

771261

CHJNH ber.

gef.

55,59

55,69

5,25

5,21*

OCH,

-Nu ~/~y

19^H25^N5°2

ber.

.gef.

6U,20

63,96

7,09

T ,22

10,81

11,01*

19,71

19,53

Tabelle C (Fortsetzung)

CO CO CO-

Kenn
ziffer

R

^R1

R₃

Et

Farm

Sumnen~
Formel

MG

Schnp.
(⁰C)

Ausbeu~
te
(%)

Elementaranalyse

%

C

H

■N

I

771226

CH₃NH

OCH₃

Il

Bas ο

3,1,H₂₃H₅O₂

293,36

130

52

ber.

57,31

7,90

23,87

LO
VD
(

780336

CH₃

OEt

Il

Bise

^Ο15^Π2Λ°2

292,37

55

gef.

57,19

a,iu

2l|,00

780432

CH₃

OC₃H₇n

Il

3%se

ΐ(5^Η26^ΝΛ

306,Ho

<50

37

ber.

61,62

8,27

19,16

780561

CH₃

0-<

+ 0,5»*-
Elunarat

20^Π3Ο^Ν»ι⁰6

1»22,)(7

128

22

gef.

61M

8,23

19,11

ber.

62,72

8,55

18,2C

gef.

62 M

8,90

ί
10,01
15,18

ber.

59,09

7,69

15,16
i

gef.

59,28

7,52

1

R

Tabelle (

2 (Fortsetzung)

Form

Sunmen-
Formel

WG

Schmp.
(⁰C)

Ausbeu
te

*

Elementaranalyse

C

U

N

Et

1,5"EVi inarat

1*00,51

120

51*,99

6,71

11, CC

Kenn
ziffer

^R1

~ ^NvvR

1,5-Bunarat

WA

-

31

ber.

55,11*

11,72

781022

OEt

-NH JT 1 (i)

°22^Η32^ΒΛ

1*80,51

159

1*2

gef.

51*,99

6,71

11,66

C₃H₇
iso

it

•

1*80,51

179

1*0

ber.

5l*,90

6,82

11,62
■

780700

NH₂

OCH₃

If

265,31

220

1*8

gef.

5!*, 99

6,71

11,66

780907

OCH₃

Il

ber.

5ί*,95

6,51*

11,6),
ι

780079

OCH₃

■*vQ («

gef.

51*, 16

7,21

' I
26,39|

ber.,

6,95

26 M

gef.

Tabelle C (Fortsetzung)

Kennziffer

780680

781017 781021 771120

CH

Et

NH

OCH

OEt

OCH

Form

1,5-fVirnarat

F umarat

Fumarat

Base

Summen-Formel

°18^H26V6

^C1U^H23^N5°2

M3

1.38,»43

1»O8,U5

293,36

Schrrp. (⁰C)

159

150

189

Ausbeute

Eleitientaranalyse

37

28

76

66

ber.

gef.

52,05

52,07

ber.

gef.

55,12

5,98

5,6?»

6,6k

6,71

ber.

gef.

55,87

56 ,Oil

6,91

ber.

gef.

57,31

7,90

7,89

2,78

2,1*9

It,

1^,05

13,72

23,87

23,65

Tabelle C (Fortsetzung)

O CO CO

Kennziffer

78G552

CH.

OCH.

^C3^HTn

Form

Sumnen-Fontiel

1,5-Elunarat

MG

Schnp. (⁰C)

Ausbeute ·

Elementaranalyse

ber.

gef.

5^,07

6,it8

6,2lt

12,01

11 »92

780457

CH.

OCH.

38

ber;

gef,

5*1,98

55,30

6,9?

11,66

11,67

780458

CH.

OCH.

1, 5*lunarat + 0,9H₂O

780505

CHi

OCH.

-IiII

53OJl

29

ber.

gef.

56,57

56,89

6,07

10,55

10,79

532,5·

ber..

gef.

56,38

56,33

5,39

10,52

10,77

Tabelle C (Fortsetzung)

Kenn-
ziffer

R

R₁

k}

•

Form

Sutrmen-
Forrael

MG

Schmp.
(°c)

•

Ausbeu
te
(%)

Eleitientaranalyse

C

H

K

...

CH₃

OCH₃

1,5-Fumarat

520,57

35

%

57,68

6,97

10,76

780836

CH₃

ϊ,5fumarat

^C25^]l36h%

58O.5¹*

131

1*7

ber.

57,53

6,77

10,72

CH₃

OCH₃

—,WIT I I
n it (-)

C₂₅H₃₂N₁₊O₁₂

U52,l»6

,gef.

51,72

5,50

9,65

780784

CH,

OCH₃

Il

, JrFuinarat

Ί 66,1*8

151

58

ber.

51,8Ii

5,56

9,56

780648*1

■j

OEt

, JJFumai·«*

^C20^H28^N!|⁰8

138

gef.

53,09

6,2U

12,38

780905*2

C₂₁H₃₀N₁₁O₀

112

■

ber.

52,96

6,26

12,3?
I

gef.

5^,07

6, If 8

12,Oil

-ber.-

53,78

6,57

12,08

gef.

Tabelle C (Fortsetzung)

co ο co

O OO N>

r —— Kenn ziffer	R	^R1	H Et (-)	Form	Suimien- Formel	MG	Sctmp. (⁰C)	Ausbeu te	Elementaranalyse	C	H	N
781171*3		CCH₃	Il	Base		307,39	<50	69		58,61	8,20	22,79
781170*4		OEt		Base		321,1*2	59	72	ber..	58,18	8,39	23,03
780204		OCH₃	B ase		260,29	80	75	.gef.	59,79	8,^T	21,79
	ber.	59,09	8,71·	21,79
gef.	59,98	6,20	21,53
ber.	60,08	6,09	21, &
gef.	iMd ⁼ " ⁹°^ek* (^{c = 1} #> ^H2°> <^M = - 67°6 (C « 1 Ji, CHCl₃) ' ' . · . t.M ·* - 67?9( C β 1 %_% CHCl ) . · ■

Tabelle C (Fortsetzunq)

1 1

Rännziffer

Sunrnenforrrel

MG

Schmp. (⁰C)

Ausbeu te

Elementaranalyse

berechnet (%) CHN

gefunc3en ( C H

O OO N>

KlL

OCH.

r~

267,328

197

53,91

7,92

26,2c

53,

7,99

26,00

13

279,338

212

55,89

7,58

25,07

55,97

7,65

25,22

77.01*89

77.0512

77.0958

NH-

NIL·

-if iH⁷^

he ^N6 °3

202

59,05

6,78

21,75

59,19

6,81 -

21,82

H N Ci

17 ^H23 5 2

158

61,38

7,

21,26

61,85

T,05

^C _l6 ^H21

315,368

Ckalat
^C19 ^H23

192

208

60,93

6,71

22,21

60,63

6,59

21,5H

22,1)0

5Ü.67

5,55

16,78

51* ,33

5,52

16,98

Tabelle C (Fortsetzung)

co O CD CO CO

.CD CO to-

Kenn
ziffer

R

^R1

--0-.0

Sunnenformel

MG

Schmp.
(⁰C)

Aus
beu
te

E 1 e m e

jchnet
H

η t a

r a n a 1 y ί

an (%)
H

3 e

77.1006

NH₂

OCH₃

^C16 ^H25 ^N5 °2

319,Uoo

19U

U1

bere
C

7,89

N

gefundf
C

8,00

N

77.0208

ti

Il

^C18 ^H23 ^N5 °2

3Ui,UoU

198

U5

60,16

6,79

21 _S93

6θ,10

6,70

22,19

77.0807

H

Il

-^:

Hydrochlorid
Ί3 ^H2! ^C1 \ °2
- 1/2H2 0

309,795

127

58

63,32

.7,16

20,52

63,05

7,19

20 ,1j2

77.O8O6

SCH₃

It

ν

Qcalat
³I₅ ^H2U ^NU °6 ^s ·

388,UUo

160

83

50,UO

6,23

18,08

50 JU

5,95

18,37

77.O8UO

Il

• HydrDchlorid

373,903

105 .

96

U6,38

7,01

,Μ*

U6,20

6,70

77.0886

H

Il

3 - H Ni 0
18 22 U 2.

326,388

101

38

^!iU,97

6,79.

1U,99

Λ5.29

6,UU

15,27

66,23

17,17

65,90

17,2!
, 1

Tabelle C (Fortsetzung)

Kenn™ ziffer

Summenfonnel

MS

Schntp
C⁰C)

Aus beu te

Elementaranalyse berechnet CHN

gefunden (%) CHN

77.0880

OO CO ■Ρ-

OCH₃

IB ^H23 ^N5 °2

31*1,

186

1*1*

63,32

6,79

20,5

63,33

6,78

20,50

77.1012

I₅ ^H25 ^H5 °2

307,390

180

1*3

58,61

8,20

22,79

58,1*8

8,06

22,71*

77.101*7

Male at
₂ H₂₆

1*75,1)68

173

1*8

55,57

5,51

1^,73

55,87

5,72·

11*,9O

77.0766

77.O8O5

Oxalat

356,37'+

170

72

50,55

6,79

•15,72

50,25

6_?77

15,68

1/2 H₂O
⁰Il* ^H22

287,356

öl

68

58,51

8,07

19,50

58,80

8,12

19,78

77.Ο87Π

Maleat.
^C23 ^H2Ö

1)56,1*86

161

30

60,51

6,18

12,27

60,1*5

6,33

12,06

Tabelle C (Fortsetzung)

cd O CO OO Ca)

O UO

Kenn
ziffer

R^-

^R1

V—

Sumnenformel

MG

Schirjp,
(⁰C)

Aus
beu
te

Elementaranalyse

sehnet
H

(%)
N

gefund
C

en (%)
H

N

77.12U3

OCH

OCH₃

0,8 H₂O
ρ . η Ν· Ο
^U1U ⁿ22 k ^U3

308,700

-

76

ber
C

7,65

18,15

5U,82

7,56

18, k2

77.12UU

Il

rjcalat 2/3 H₂O
21 26 h 7

U58.U61

130

68

5U,U

6,01

12,22

55,29

5,80

12,29

77.0580

KH₂ ■

It

^:1U ^H17 ^N5 °2

287,316

210

67

•55,01

5,96

2U.33

58.U1

6,15

2U,69

77.0862

Il

Ma-leat

200

»

58,52

5 »68

15,79

56, U8

5.U8

^v*

77.1017

Il

Hl »10 ^⁰S

19U,192

218

52 .

56,87

"5,19

28,85

U9,Uo

5,15

28,71

77.050O

Il

OC₂H₅

«1.35*

192

32

U9_}U£

8,2U

55,52

8,23

25,131
I

55 ,^l*9

00 I

	Kenn ziffer	0621	R	Tabelle C	HH	(Fortsetzung)	°>5	Suramenformel	H₂₅	^N5°2	293	MG	Schmp. (⁰C)	Aus- beu*~	E 1	e m e	η t	a	ran	a	Iy	s e	90
		0871	NJI₂.		N		Ol			N₅O₂	307			te	ber< C	ächnet H	(%) N		gefuncl C	er	ι (%) H	N	95
	77	0872	Il	^R1	NI		^C20	"23	^K5°2	307	,36U	193	30	57,31	7,90	23,	07	57,19	7	,62	23,	09
	77	1011	Il	OC₂H₅	NH-		^C20	"25	N₃O₂	369	,390	162	50	58,61	8,20	22	79	58,52	8	,26	22,	15
	77	1075	Il	On.C₃H.	KH-	N U		^H25	N₅O₂	I4O5	,390	197	30	58^1	8,20	22,		58,92	⁸	*,»ι*	23,	5b 1 I
φ & CU m	77.	10^7		Oiso. C3H7	Nl·	¹L-		»27	¹S °6	335	.W	157	25	65,01	7,37	18,	*	61} ,85	7	,20	19,	f
!34/Oc	77.		Il	Il	NI	^Nu- , ' .	"27 HCl	^N5 °2	307	,921	227	50	59,17	6,95	17,	25	58,87	7	,21	17,
Kl ««4	77.	Il	OCH₃	"""V₁/ 'cv	Qxalat ^C16 ^H27			.**	1I42	72		7,06	18,	17	».V	7	,26	18,
	77.	Il		^C15		,390	70	Mi	58,61	0,20	2?,	79	50,80	0	_s!i6	22,
		Il
			U-

Die Derivate der Formel (I) wurden an Labortieren untersucht und haben neuroleptische Eigenschaften gezeigt.

Diese Eigenschaften traten bei der Maus insbesondere beim Test des Antagonismus zur Erholung vom Apomorphin in Erscheinung, durchgeführt nach dem Protokoll, wie es von G. Gouret et al. in S. Pharmacol. (Paris) 1973, 4_, 341, beschrieben ist.

Die mit den Derivaten der Formel (I) und mit Sulpiride als Vergleichs testverbindung erhaltenen ED₁. «-Werte nach intraperitonealer Verabreichung gemäß dem vorgenannten Test sind in der folgenden Tabelle D angegeben.

Die akute Toxizität wurde bei der Maus auf intraperitonealem Wege untersucht, und die nach der von Miller und Tainter in Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, ^7, 261 beschriebenen Methode ermittelten letalen Dosen sind in der folgenden Tabelle D angegeben.

Wie aus den in dieser Tabelle angegebenen Ergebnissen hervorgeht, ist die Spanne zwischen den ED 50- und DL 50-Werten ausreichend, um die therapeutische Verwendung der Derivate der Formel (I) zuzulassen.

Diese Derivate sind angezeigt für die Behandlung psychischer Störungen. Sie werden auf oralem Wege in Form von Pastillen, Dragees oder Kapseln mit 100 bis 300 mg des wirksamen Prinzips (6 bis 8 pro Tag), in Form einer Lösung mit 0,1 bis 1 % des wirksamen Prinzips (20 bis 60 Tropfen, ein- bis dreimal täglich) , auf parenteralem Wege in Form von injizierbaren Ampullen mit 10 bis 100 mg des wirksamen Prinzips (6 bis 8 Ampullen pro Tag) verabreicht.

909834/0827

■	untersuchte Ver bindungen	Tabelle D	Apomorphinerholung DE 50, mg/kg/ip
SXJLPIRIDE	akute Toxizität (Maus) DL 50, mg/kg/ip	37
76.0745	170	30
76.0S43	650	6
76.0994	300	3 i
77.0208	150
77.0512	500 ■	10
77.04S9	400	3
77.0958	330	1,5 .
77.0862	150	30
77-0880	300	9
77.1006	180 ' ■	3
77.1012	175 -. ·	⁷
77.1017	110	15
77.1047	300
77.0766	130	12
77.0805	300	T ' .
77-0S7S	200	to
77.0S07	150	18,3
77.0S85	300	17,5
77.0806	125	30 -
77.0840	• 150	10
77.1011	95	• 2,7
77.1075	25	16
77.1057	200
77.1243	130	15 .
• 77.1244	150	10
77.0508	180	30
77.0540	300	3
77.0621	150	15 /
77.0S71	. 150	30
77.0872	170	11
77.05S0	115	30
400

Tabelle D

untersuchte Ver	akute Toxizität	Apomorphinerholung
bindungen	(Maus)
	DL 50, mg/kg/ip	DE 50, mg/kg/ip
771120	180	3Λ
771226	110	1Λ
771261	70	2, h
77127¹+	100 (0 Jf)	1,1*0
780079	225	11
78020U	Uoo (30 % )	50
780326 ' ■	130	5,8
780327	170	7
780336	170 '	1,80
. 780ί*32	170	7,5
. 78oU57	160	17
T8OU58	IkO	13
780505	155	15
780521	• 1U0	5,25
780522	130	10
780552	1U0	. 12,5 ·
780560	100	3
780561	170	3,3
78Ο656		6
7806U8	200	3,20
780680	275	7,20 .
780686	115	10
780700	200	17
78078U	280	5,5
780836	11*0	9
780860	120	Kl
780886	•1U0	■ 10
780887	■\ko	1
780905	175	0,88
780907	120	10
781017	150	VIO
781021 .	115	10,5
781022	IUO	3
781170	120	■ 2,3
■ 781171	100	3

909834/0827

Claims

patentanwälte Menges & Prahl

2906481

Erhardtstrasse 12, D-8000 München 5

Patentanwälte Menges & Prahi, Erhardtsir. 12, D-8000 München 5 Dipl.-Ing.Rölf Menges

Dipl.-Chem.Dr. Horst Prahl

Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm BIPAT München

Ihr Zeichen/Your ref.

Unser Zeichen/Ourref. D-79021

Daium/Daie

DELALANDE S.A.
32, rue Henri Regnault
F-92400 Courbevoie / Frankreich

Pyrimidin-S-carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende

Arzneimittel

Patentansprüche
./ Pyrimidin-5-carbonsäureamid-Derivate der allgemeinen Formel

(D

worin die Gruppe -N<T folgende Bedeutungen hat:

^R3

- Äziridyl, -N-vJ t wobei dann die Substituenten (R, die Bedeutungen (NH₀, OCH-,) annehmen,

- die Gruppierung -NH-^\/N<^^4 , worin die

Gruppe -N^ folgende Bedeutungen hat:

^R5
. Tetrahydro-1,2,3,4-isochinolein-Rest, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutung (NH-, OCH-.) an-

909834/0827

* 29Q6461

nehmen;

. eine Diäthylaminogruppe, wobei dann die Substituenten (R, R₁) irgendeine der folgenden Bedeutungen haben: (NH₂, OCH₃), (NH₃₇ OEt), (CH₃, OCH₃), (CH₃S, OCH₃),

, OCH.);

. eine Anilinogruppe, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutung (NH₂, OCH₃) haben;

. eine Benzylaminogruppe -N \ , _t , worin die Substituenten {R_c , R-,)

ο die Bedeutungen (CH₃, H) haben, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) annehmen ;

ο die Bedeutungen (Et, H) annehmen, wobei dann die Substituenten (R, R₁) irgendeine der folgenden Bedeutungen haben: (NH₃, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (CH₃, OEt); oder

ο die Bedeutungen (Et, F) annehmen, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) oder (CH₃, OEt) annehmen;

eine N-Äthyl-N-cyclohexylmethylamino-Gruppe der Formel -HL^

\_/ \ , wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen; oder eine 4-Aryl-piperazinogruppe der Formel

-N N—\^/ worin Rg
_o entweder ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom

in p-Stellung, wobei dann die Substituenten (R, R₁)

die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen, oder _o eine Methoxygruppe in o-Stellung bedeuten, wobei dann die Substituenten (R, R..) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃)

und (CH₃, OCH₃) annehmen;

9 0 9834/0827

die Gruppierung

-HH-

wobei Rg

. eine CyclohexyIgruppe, wobei dann die Substituenten

(R, R₁) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) annehmen, oder . eine Benzyl- oder p-Fluorbenzylgruppe bedeutet, wobei

dann die Substituenten (R, R.,) die Bedeutungen (NH₂, OCH₃) und (CH₃, OCH₃) annehmen;

die Gruppierung -NH-^JI/^^A _i _wobei dann die Substituenten (R, R-) irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₃, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (H, OCH₃),

(CH-.O, OCH-.) , ( _^N ' OCH.,) , (CH₇NH , 0CH.J ,

ό 5 CH₃ ^"^ .

- die Gruppierung "π-^>s^x\_K/ ( + ) racemisch,

worin R₁_ folgende Bedeutungen hat:

. eine Methylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃), (CH₃, OCH₃), (CH₃, OEt), (Et, OEt);

. eine Äthylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (NH₂, OCH₃), (NH₂, OEt), (NH₃, OC₃H_7n), (NH₂, OC₃

^CH3\

(CH-.-NH , OCH,), ( >Ίϊ, OCH,), (H, OCH.,), (CH.,,

CH₃-"^ λ- . λ λ

OCH₃), (CH₃ , OEt), (CH₃, OC₃H_7n), (CH₃, OC₃H₇₁₅₀), (Et, OEt), (C₃H_7n, OCH₃), (C₃H₇₁₃₀, OCH₃), (CH₃O, OCH₃), (CH₃S, OCH₃);

. eine n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl- oder p-Fluorbenzylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, R₁) die Be-

• 909834/0827

deutungen (NH₂/ OCH₃) und (CH₃, OGH₃) annehmen; oder . eine Cyclohexylmethyl- oder Allylgruppe, wobei dann die Substituenten (R, R..) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) annehmen;

- die Gruppierung

K ^Et

wobei dann die Substituenten (R, R₁) irgendeine der folgenden Bedeutungen annehmen: (CH₃, OCH,) (CH₃, OEt),

( " ZK, OCH-.) , (_ηττ>Ν , OEt) ; oder CH₃^ ⁶ ' ^CH3

- die Gruppierung -irn-v. 1 , wobei dann die Substi-

tuen ten (R, R..) die Bedeutungen (CH-,, OCH₃) annehmen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Amine der Formel

NH. , worin -N ν die gleichen Bedeutungen wie in

^R3 ^R3

Formel (I) hat, mit Pyrimidin-5-carbonsäuren der Formel

(II)

worin die Substituenten (R, R.) die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, kondensiert werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (II), mit Ausnahme solcher, in denen die Substituenten (R, R₁) die Bedeutungen (CH₃, OCH₃) und (CH₃S, OCH₃) haben, durch Verseifen von Verbindungen

909834/082?

der Formel

COOR

worin R₁₁ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propy!gruppe bedeutet und die Substituenten (R, R₁) die gleichen Bedeutungen wie in Formel (II) haben, ausgenommen die Bedeutungen (CH₃O, OCH₃) und (CH₃S, OCH₃), erhalten werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (III), für die (R, R₁, R₁₁) die Bedeutungen (NH₉, OCH.,, CH,), (NH₀, OEt, Et), (NH,, OC₃H₇ , Et), (NH₂, OC₃H₇., Et) annehmen, durch eine dreistufige Synthese erhalten werden, die darin besteht, die Verbindungen der Formel

OH

COOR

(IV)

worin R₁₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit einem Säureanhydrid behandelt, dann das so erhaltene Produkt mit einem Chlorierungsmittel umgesetzt und schließlich auf das erhaltene Produkt ein Alkoholat der Formel

R₁M (V)

worin R₁ eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxy-Gruppe und M ein Alkalimetall bedeutet, einwirken gelassen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (III), für die (R, R₁, R₁₁) die Bedeutungen (CH , OEt, Et), (CH ·,. OC H , .C₃H_7n). (-CH₃NH , OCH , CH ),

{2i3~^TN , OCH , CE ), (Sf^H , OEt, Et), (Et, OEt, Et), Cd₃ 3 3 CH₃-^

(CH , OCH₃, CH₃) und (^c ₃ ^H7iso^{J 0CH}3' ^CV' '

909834/0827

annehmen, durch Einwirkung von Methanol oder eines Alkoholats der Formel

R¹ .,M (V)

worin R¹.. eine Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxygruppe bedeutet, auf die Chlorderivate der Formel

Cl

COOEt

(VI)

worin R¹ die gleiche Bedeutung wie R in Formel (I) hat, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und der Amino-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, erhalten werden.

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (VI) , für die R¹ die Gruppen N-Methylamino-, Ν,Ν-Dimethylamino-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropyl- bedeutet, durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf die Verbindung der Formel

OH

COOEt

worin R₁^ eine N-Methylamino-, N, N-Dimethylamino-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppe bedeutet, erhalten werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (VII), für die die Gruppe R₁₃ eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppe bedeutet, durch Cyclisieren des Amidinhydrochlorids der" Formel

NH

, HCl (VIII)

909834/0827

worin R₁ ^ eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppe bedeutet, mit Äthoxymethylen-äthylmalonat hergestellt werden.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Pyrimidin-5-carbonsäurechloride der Formel

COCl

(IX)

worin R* die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat,

mit den Aminen der Formel HN

, worin die Gruppe

die gleiche Bedeutung wie die Gruppe -I

in Formel (I) hat, ausgenommen die Bedeutungen -Et

-Et

-IiH ^V N:

-CH,

-HH-CH

= Hodert-F ,

(±) racemisch r

10 = Cyclohexylmethyl oder Allyl,

. -NH-CH.

,-O

CH.

909834/0827

kondensiert werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (IX) durch Einwirkung eines Chlorierungsini ttels auf die Verbindungen (II), worin R eine Aminogruppe bedeutet, erhalten werden.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten (R, R-) die Bedeutungen

(NH₂, OCH₃) haben und die Gruppe -Nv die Gruppierung

Rl J TJ 1

^ 4 sr ^K 4

-NH-A/ N'T bedeutet, worin die Gruppe -N<^

Tj I \n I

^R 5 ^R 5

/R₄ die gleiche Bedeutung wie die Gruppe -N ' in For-

^Vr5 mel (I) hat, ausgenommen die folgenden Bedeutungen:

. -N

. -N

. -N N—(f -^

für R₀ = H, k-F y

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

^0CH

909834/0827

mit den Aminen der Formel H-NC^f , worin die Gruppe

R' ⁵

-N (^ die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (X) durch Kondensieren von 2-Amino-bromäthan mit der Verbindung der Formel (II), worin die Substituenten (R, R-) die Bedeutungen (NH₀, OCHo) haben, und anschließende Behandlung des so erhaltenen Produkts mit einer organischen Base erhalten wird.

12. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung psychischer Störungen, bestähend aus oder enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.

13. Verbindungen der Formel (II), worin die Substituenten (R, R-) die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, ausgenommen die Bedeutungen (CH₃O, OCH₃) und (CH₃S, OCH₃); Verbindungen der Formel (III), worin (R, R-, R--) die folgenden Bedeutungen annehmen:

(NH₂, OCH₃, CH₃), (NH₂, OEt, Et), (NH₂, OC₃H_7n, Et), (NH₂, OC₃H₇₁₃₀, Et), (CH₃, OEt, Et), (CH₃, OC₃H_7n,

C₃H_7n), (CH₃NH, OCH₃, CH₃), ( ³^N, OCH₃, CH₃),

CH ^CH3

( J>N, OEt, Et), (Et, OEt, Et), (CoH₇ , OCHo., CH,)

CH₃/ ^ά ^/n ^{S S}

und (C₃H₇. , OCH₃, CH₃); Verbindungen der Formel (VI), für die R¹ eine N-Methylamino-, N,N-Dimethylamino-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropy1-Gruppe bedeutet. Verbindungen der Formel (VII), worin R-₃ eine Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropy!gruppe bedeutet, Verbindungen der Formel (IX) und Verbindungen der Formel (X).

909834/0857