SE446450B - Amidderivat av 5-pyrimidin-karbonsyror for anvendning vid psykiska besver, samt sett for deras framstellning - Google Patents

Description

446 450 (Et, F), i vilket fall symbolerna (R, Rl) betecknar (CH3, OCH3) eller (CH3, 0Et) eller betecknar i _ //,Et en N-ety1-N-cyklohexylmetylaminogrupp med formeln -N i vilket fall symbolerna (R, El) betecknar (CHš,iOCH3) eller betecknar i ' en aryl-H-piperazinogrupp med formeln: »ewa i vilket fall R8'beteck?ar antingen en väteatom eller en fluor~ atom i para-ställning,/vilket fall symbolerna (R, Rl) betecknar (CH3, OCH3) eller _ W RB betecknar en metoxigrupp i orto-ställning, i vilket fall sym- bolerna (R, Rl) betecknar antingen (NH2, OCHB) eller (CH3, OCHB) eller ovanstående grupp R 1 _ 1,/ 2 -N \ R 3 betecknar kedjan -NH1::“:j I ~ N I R9 ii vilket fall R9 betecknar antingen* en cyklohexylgrupp,_i vilket fall symbolerna (R, H1) betyder (NHZ, ocflß) eller y _ R9 betecknar en bensylgrupp eller parafluorbensyl, i vilka fall symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH5) eller (CH3, OCHB), eller , R _ ../'az _ _ _ /”"\. gruppen -n \\ betecknar xedyan -nu-\_JNf'\x::> R i vilket fall šymbolerna (R, Bl) har en av följande betydelser: (NH2, ocaš), (cflñ, ocH3), (H, ocnš), (cH3o, ocaš), (gäš:> N, ocflš), (cnšnu, ocH3), (NH2, oc3H7-iso), yeller gruppen N/,»B2 betecknar kedjan -NH\\/l\N ] (3) racemisk _ _ I R 33 10 i vilket fall H10 har en av följande betydelšerz -en metylgrupp, i vilket fall symbolerna (R, El) har en av följan- ' de betydelser: (NH2, OCHB), (CH5, OCH3), (CH3, OEt), (Et, Oßtš, 446 450 eller B10 betecknar en etylgrupp, i vilket fall symbolerna (R, R har en av följande betydelser: (NH2, OCH3), (NH2, 0Et), (Nea, oc3H7n), (NH2, oc3H7iso), (cH3-NH, ocH3), (ggš]>N, ocflñ), 1) (H, ocaj), (cH3, ocnñ), (cH3, ost), (Caj, oc3H7n), (cflj, ocjuïiso), (Et, Oht), (C3H7n, OCH3), (C3H7iso, OCHB), (CH30, OCH3), (CH3S,OCH3), eller B10 betecknar en n-propyl-, n-butyl-, bensyl- eller para- fluorbensylgrupp, i vilka fall symbolerna (R, Rl) betyder an- tingen (NH2, OCH5) eller (CH3, OCH3) eller H10 betecknar en cyklohexylmetylgrupp eller allylgrupp, i vilka fall symbolerna B, Rl) betyder (CH3, OCHB) eller /'Ra _ _ _ gruppen -N\\ betecknar kedJan -NH\\\è\ N 1 L (-)_/ R 5 _ Hit i vilket fall symbolerna (R, H1) har en av följande betydelser: (cH., ocu ), (cfi , oas), (CHí2= N, ocfl ), (ÉH52:=N, oas) eiler 5 3 3 CH3 3 tH3 //'R2 . . . gruppen -N'\\_ betecknar xedyan -NH\\/fl\NI] 1 vllket fall H3 I CH; symbolerna (R, Rl) har betydelsen (CH3, OCH3).

Föreningarna med formel I enligt uppfinningen erhålles enligt ett förfarande, vilket består i att kondensera amineryy med den allmänna formeln HNI:R2 , där -Nf:R2- har samma be- V R R 3 3 tydelser som i formel I, med 5-pyrimidin-karbonsyror med den allmänna formeln R , l l \. II /Jíï, I C00h N där symbolerna (R, H1) har samma betydelser som i formel I.

R Denna kondensatíon utföres företrädesvis enligt metoden med blandade anhydrider i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis i dimetylformamid, vid en temperatur av 0°C.

Föreningarna med formel II, med undantag för sådana där symbolerna (R, Rl) har betydelserna (CHBO, OCH3) och (CH3S, OGH3) ....-_.__.í._.i___.._..._..,__ _ _ _ _ ....._....:____.,__-» L446 450 är nya. De erhålles genom förtvålning av föreninger med den allmänna formeln e 31 I i lfï coonn i g 111 a ÄQN i _ _ där H11 betecknar en metylgrupp, en etyl- eller n-propylgrup och symbolerna (R, RI) har sanna betyoelser son 1 Iorlel II med undantag för betydeleerne (C830, OCH3) och (CH3S, 0083).

Föreningarna med formel III, där symbolerna (R, 81, B11) har fäljande betydeleer: (BH2, 0633, C33), (H32, Ole, Et), (NuP-oGBaYn, st), (una, ocjnn", zsàñ (en), oss, Et). (0113, i ocg", cjaïn), (cusun, oonr 0113), cm? n,- ocnj, m3), (gfišj-JI, oss, u), (at, om, nu), (c3u7n, ocu), (m3) een (G3B7i.°, OCH), GH3), är nye och siden: föreningar, där R be- tecknar en eninogrupp erhålles eedelst en syntee 1 tre eteg, enligt vilken men behsndler töreninger med den ellnlnne formeln OH I i pmxoonu ,_ :v H2 R/ där B12 betecknar en netyl- eller etylgrupp, företrldesvie i löening i ett orgeniekt besiskt lösningsmedel sieon pyridin, med en eyreenhydrid, exempelvis lttikeyreennydrid, varefter den därvid erhållne riprodukten får reagere med ett kloreringe- medel, exempelvis toatoroxiklorid, och slutligen den därvid oernâllna ráprodukten får reegere med ett elkoholet med formeln Klä V där Bl betecknar en metoxi-, etoxi-, n-propoxi- eller ieopropoxi- grupp ooh K beteokner en elkelinetell, exempelvis netriun.

De nye föreningarna ned formeln III, dlr R her sanne íbetydeleer eom 1 formel I med undantag för en väteetom och en emino-, metoxi- eller metyltiogvupp, erhålles fienon ett metanol eller ett alkoholat med formeln R'l~M V' 446 450. 5 där E'1 betecknar en metoxi-, etnxi- eller n-propoxigrupp, får inverka på klorerade derivat med formeln C VI där R' her eenue betydelse som R 1 formel I ned undente; för en vlteeton eller en eninø-, netoxi- eller netyltlogrupp.

Föreningarna ned formel VI, elr R' beteekner en ev följande grupper: I-netylenlno, l,I-dinetylenino, etyl, n-propyl och ieopropyl, är nye. De erhlllee genom ett teetereziklorld får inverka på en förenlngåned den ellelnna tunneln C003? / fw m Å" där RI; betecknar en N-uetylenino-, H,N-dintyleninn-, etyl-, n-propy1- eller ieeprepylgrupp.

Förenlngerne med formel VII, där gruppen R13 betecknar etyl, n-propyl eller ieopropyl, lr nye och trenetâllee genom cyklieerlng, företrldeevie i elkonoliek niljñ och 1 nlrvero av netriunetylet, av enidinklerbydret med forneln nu / nu --< m , Hcl v11: 2 "m5 dir R1¿ betecknar en etyl-, a-propyl- eller ieøprepylgrupu, med etoxinetylenetylnalonet.

Deriveten med formeln I, dir R betecknar en eninogrupp. kan likaledes erhålles enligt ett tßrferenñe, vilket beetir 1 ett kendeneere 5-pyriuidinkerboneyreklorider med den ellnlnne formeln RI - , cool I nan ”IQ IX 446 450 där 81 har sanna betydelse som tornel I, med aainer and den allmänna formeln Hä::::2 där gruppen -H::B:2 har :enn betydelse n - R 3 5 .

I R som gruppen -Ni: 2 1 formel I, med undantag för följande be- 3 . etydelscr: Et -nn,~fn f”/ \ caz -<7 \>-r, //,xe \ I f \ “s -NH/VN H Ü där Ra I H eller ä-F, \__/ n -SE-052 .l\ _ (3) recenisk där klo I cyklohexylnotyl nallar allyl, -NH*\/N H10 *___ @Nfl«\_ø;L\ fl Å-L (')_7, É' år -nu-ena ,_J¿4LI1 ß èu Kendeneationen genontöree töretrldolvia 1 tetrengdro- faran-miljö 1 närvaro av trietylauin vid en temperatur av ca o°c.

De nya föreningarna med formel IX erhålles genom inverkan av ett klorerlngnnedel, exempelvis foefarpentatlorid 1 etyleter, på föreningar med formeln II, där R betecknar en eninogrupp.

Derivaten med formel I, dir symbolerna (RQ RI) hur be- šyunlnen (saa, oca3) enn gruppen -n<;:2 beceaknar x.4¿.n ~ R' 3 R' N -NH«\,N<í 'H , där gruppen -Nå: i har :emma betydnlne eo: R 5 'Kn n 5 _ gruppen _-N¿f' i formal I, nd undennag för töljande__ Z' betydelser: _85 446 450 \\\ cuz , /'“'\ “B där na = u, Iæ-P, kan även erhållas genom reaktion mellan en förening med formeln Han :Löízxnk-Oj . . xp *1a,/ och aminer med formeln H~N'/ där gruppen -N// har sam- \.R|5 \~R_5 ma betydelse som ovan. Denna reaktion genomföres företrädesvis i dimetylformamid i närvaro av klorvätesyra vid en temperatur av ca 5o°c.

Den nya föreningen med formel X erhålles genom kondensa- tion av amino-2-brometan till en förening med formel II, där sym- bolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH3), företrädesvis enligt metoden med blandade anhydrider. Den råa kondensationsprodukten behandlas sedan med en organisk bas, exempelvis trietylamin, företrädesvis under âterflöde i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis etanol.

Följande exempel belyser uppfinningen utan att dock be- gränsa densamma.

Exempel 1 4-etoxi-2-etyl(1-metyl~2-pyrrolidinyl)-5-metylaminokar- bonyl-pyrimidin-fumarat (I) Kodnummer: 781021.

Steg 1: 5-etoxikarbonyl-4-hydroxi-2-etyl-pyrimidin (VII) Koanummer= 780557. ' Till en lösning av 35,5 g natrium i 3 liter etanol sattes vid 30°C 167 g propionamidin-klorhydrat (VIII). Man omrörde 2 tim- 446 450 8 mar vid 4000 och avfiltrerade därefter den bildade natriumklori- den. Till filtratet, som kyldes till OOC medelst ett isbad, satte man långsamt 350 ml etoximetylen-etylmalonat; Man omrörde sedan blandningen 12 timmar och värmde slutligen 2 timmar till 4OOC. Man avdrev en del av lösningsmedlet (ca 2,5 liter), varefter man kylde och filtrerade den bildade fällningen, vilken tvättades med eter, varefter substansen omkristalliserades ur etylacetat. Man isolera- de således 113,5 g av den erhållna produkten.

Utbyte: 33%. smä1tpunkt= 17o°c.

Bruttoformel: C9H12NáO3 Elementaranalys: C H N , Beräknat, % 55,09 6,16 14,28 Erhâllet, 5 54.80 6.29 14,57 Medelst samma förfarande men utgående från motsvarande re- aktionskomponenter erhöll man nedanstående föreningar med formel VII: Kat R, Bnmu» sfiupmmt mmwe Ek“m&““flWS nmnæm 12 flmmel (°C) (%) % C H N 7ao7o4 c3n7n c1OH14N2o3 131 41 Ber. 57,13 6,71 13,33 Ern. 51,14 6,88 13,33 7so311_ c3H7iSO 1 " 143 25 Ber. 57,13 6,71 13,33 Erh. 56,87 6,79 13,40 Steg 2: 5-etoxikarbonyl-4-klor-2-etyl-pyrimidin (VI) Koanummer= 780556.

Man införda långsamt 7,5 ml trietylamin i 300 ml fosforoxi- klorid, kyld till OOC, och därefter tillsatte man 30 g 5-etoxikar- bonyl-4-hydroxi-2-etyl-pyrimidin (VII), framställd i föregående Isteg, och suspensionen hölls vid 40°C under kvävespolning. Efter upplösning avdunstade man fosforoxikloriden och utspädde återsto- den med en blandning av vatten och kloroform. Man dekanterade bland- ningen och tvättade kloroformfasen tvâ gånger med vatten, torkade över natriumsulfat och avdrev lösningsmedhäi Den erhållna råa pro- _.dukten användes - efter kontroll av renheten medelst tunnskikts- kromatografi - för tredje steget i reaktionen. 446 450 Medelst samma förfarande men utgående från motsvarande re- aktionskomponenter erhöll man följande föreningar med formel VI: 5-etoxi-karbonyl-4-klor-2-metylamino-pyrimidin Koanummer= 771223, smäitpunkt 7o°c.

N,N-2-dimetylamino-4-klor-5-etoxikarbonyl-pyrimidin Kodnummer: 771072, olja. 5-etoxikarbonyl-4-klor-2-n-propyl-pyrimidin Koahummer= 780703, olja. 5-etoxikarbonyl*4-klor-2-isopropyl-pyrimidin Kodnummer: 780910, olja.

Dessa föreningar användes i sitt råa tillstånd (efter kont- roll medelst tunnskiktskromatografi) för syntetisering av motsva- rande föreningar med formel III, såsom beskrives i följande steg.

Steg 3: 5-etoxi-karbonyl-4-etoxi-2-etyl-pyrimidin (III) Kodnummer: 781019.

Till en lösning, kyld till OOC, av 64,5 g 5-etoxikarbonyl- -4-klor-2-etyl-pyrimidin, erhållen i föregående steg, i 200 ml eta- nol satte man långsamt en lösning av 7,75 g natrium i 200 ml eta- nol och blandningen omrördes under 15 minuter efter avslutad till- sats. Man surgjorde lösningen till pH ca 3 medelst ca 6,5 N klor- vätesyra-etanol och lösningsmedlet avdrevs därefter. Man utspädde återstoden med vatten, extraherade med kloroform, torkade över natriumsulfat och avdrev lösningsmedlet. Återstoden destillerades och man erhöll 46,7 g av den eftersökta produkten.

Utbyte: 68%. xokpunkt (1 mm Hq)= 102-11o°c.

RMN-spektrum (CDCl3): 5 ppm = 9,2, s, H vid 6 hos pyrimidin = 4,56, q, och 4,38, q, (J = 7 Hz) 2 -CH2-grupper från -O-CH2~CH3 vid 4 och från -C00-CH2-CH3 vid 5 = 2,90, q (J = 7 Hz), -CH2- från -CH2-CH3-gruppen vid 2 = 2,25, (t); 2,19, (t); 2,15 (t) (J = 7 Hz) 3 -CH3-grupper IR-spektrum: esterband vid 1730-1700 cm_1. ___... . . -.....-......_-._._-... _ ._ av... _ - -»f...___-v-u~u_._-q..-.v 446 450 10 Medelst samma förfarande men utgående från motsvarande reaktionskomponenter erhöll man föreningarna med formel III en- ligt nedanstående tabell A. steg 43 (etoxi-4-etyi-2-pyrimiainyi)-5-karbonsyra (11) Kodnummer: 781020.

'Man rörde vid omgivande temperatur under 45 minuter en suspension av 46,2 g 5-etoxikarbonyl-4¥etoxi-2-etyl-pyrimidin, som erhållits i föregående steg, i en lösning av 9,2 g natrium i 150 ml vatten. Man surgjorde till pH ca 3 medelst koncentrerad klor- vätesyra och extraherade med kloroform. Man torkade över natrium- sulfat och avdrev lösningsmedlet. Återstoden kristalliserades ur hexan och omkristalliserades ur etylacetat. Man isolerade härvid 29,3 g av den eftersökta produkten.

Utbyte: 72 %. smä1tpunkt= 123°c.

Bruttoformel: C9H12N203 Molekylvikt: 196,20.

Elementaranalys: C H N Beräknat (%) 55,09 9 6,17 14,28 Erhållet (%). 55,25 6,22 14,49 Medelst samma förfarande men utgående från motsvarande reaktionskomponenter erhöll man föreningarna med formel II enligt ' nedanstående tabell B, vilka föreningar motsvarar kodnumren 770768 - 780854 - 780431 - 790022 - 770688 - 771225 - 771074 - 781173 - 780701 Och 780908. ' Steg 5: 4-etoxi-2-etyl-(metyl-1-pyrrolidinyl-2)-5-metylaminokar- I bonyl-pyrimidin, fumarat (I) Kodnummer: 781021.

Till en lösning av 6,9 g (4-etoxi-2-etyl-pyrimidinyl)-5- karbonsyra, framställd enligt föregående steg, i 100 ml tetrahyd- rofuran satte man 4,95 ml trietylamin, varefter man kylde till en temperatur av mellan 0 och 5°C och tillsatte 3,35 ml etylklorfor- _miat. Man omrörde blandningen 20 minuter och därefter tillsattes ;4 g 2jamin0metyl-1-metyl-pyrrolidin.

Efter 12 timmar vid omgivande temperatur avdrev man lös- 44.6 450 11 ningsmedlet, upptog återstoden i kloroform, tvättade med en ca 2N.1ösning av natriumhydroxid i vatten och med en utspädd ca 1N klorvätesyralösning och slutligen med vatten, varefter torkades över natriumsulfat och lösningsmedlet avdrevs. Återstoden filtre- rades över en aluminiumoxidpelare och eluerades med kloroform.

Man erhöll 9,9 g av en olja, vilken löstes i en suspension av 5,7 g fumarsyra i 100 ml aceton. Man filtrerade och omkristalliserade den erhållna fällningen i etanol. Man isolerade på detta sätt 10,1 g av den önskade produkten.

Utbyte: 76%. smältpunkt: 1so°c .

Bruttoformel: C4H24N402, C4H4O4 Molekylvíkt: 408,45 Elementaranalys: C H N Beräknat (%) 55,87 6,91 13,72 Erhållet (%) g 56,04 7,14 14,01 Med samma förfarande men utgående från motsvarande reak- tionskomponenter erhöll man föreningarna med formel I enligt ne- danstående tabell C.

Exemgel 2 1~[5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karboxamido7-2-(N-metyl-N- -bensylamino)-etan (I) Kodnummer: 770512.

Steg 1: 2~amino-4-metoxi-5-metoxikarbonyl-pyrimidin (III) Kodnummer: 760286. 50 g 2-amino-4-hydroxi-5-etoxikarbonyl-pyrimidin bragtes till âterflöde med 40 ml acetanhydrid i 300 ml vattenfri pyridin under 2 timmar. Reaktionsmiljön kyldes därefter och den bildade fällningen separerades medelst filtrering, tvättades med aceton och torkades. De 140 g rå produkt, som således erhölls (utbyte 62%), hölls vid 60°C i 900 ml fosforoxiklorid under 2 timmar.

Efter kylning tillsatte man 200 ml ctyleter under omröring. Den bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med eter och hälldes därefter på 1 kg is, neutraliserades med en lösning av natriumvä- tekarbonat under omröring. Fällningen avfiltrerades och tvättades 446 450 12 med vatten samt torkades. 112 g av denna mellanprodukt (utbyte 81%) Qmrördes 2 timmar i en lösning av natriummetanolat vid OOC, framställd från 46 g natrium i 800 ml vattenfri metanol. Efter återföring till vanlig temperatur avfiltrerades fällningen och tvättades med vatten samt torkades. Man erhöll på detta sätt 80 g 2-amino-4-metoxi-5-metoxikarbonyl-pyrimidin.

Utbyte: 95%.

Smältpunkt: 221°C efter qflqistallisering ur BuOH 1Bu = butyl).

Bruttoformel för klorhydratet: C7H10ClN3O3 Molekylvikt för klorhydratet: 219,631. smältpunkt för k1orhydratet= 26o°c.

Elementaranalys för klorhydratet: C H N Beräknat (%) 38,28 4,59 19,13 Erhållet (%) 38,28 4,42 19,33 Enligt samma förfarande men utgående från motsvarande re- aktionskomponenter erhöll man följande föreningar: 2-amino-4-etoxi-5-karbonyl-pyrimidin xodnummer= 770505.

Bruttoformel: C9H13N3ö3 Molekylvikt: 211,218.

Smältpunkt: 190°C efter omkristallisering ur BuOH RM-spektrum (DMSO): 6 ppm 2 tripletter centrerade vid 1,3 ppm 6H OCHZCH3 2 kvadrapletter, centrerade vid 4,3 ppm 4H OCH2-CH3 '1 massivt band centrerat vid 7,2 ppm 2H NH2 1 singulett centrerad vid 8,5 ppm 1H Ar-H 1 3370 cm"1 (NH2); 1680 cm* ' 2-amino-4-n-propoxi-5-etoxikarbonyl-pyrimidin Kodfiummer= 770640 1 IR-spektrum (KBr); Y cm- (ester) 2famino-4-i-propoxi-5-etoxikarbonyl-pyrimidin Kodnummer: 770867 Dessa två sistnämnda föreningar användes i sitt råa till- 'stånd i sista steg efter kontroll av deras renhet medelst tunn- skiktskromatografi. \ \ 4463 450 13 Steg 2; 5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karbonsyra (II) Kodnummer: 760796 600 g 2-amino-4-metoxi-5-metoxikarbonyl-pyrimidin hölls vid 65°C under omröring under 1 timme i en blandning av 1,5 li- ter metanol och 1,5 liter 5%-ig natriumhydroxid. Efter avkylning hälldes reaktionsblandningen på 4 liter isvatten och därefter surgjordes under omröring med koncentrerad klorvätesyra till pH 3. Den utfällda 5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karbonsyran lufttorkades, tvättades med aceton och torkades därefter.

Utbyte: 88,5%.

Bruttoformel för det hydratiserade natriumsaltet: C6H6N303Na, 1,25 H20.

Molekylvikt för det hydratiserade natriumsaltet: 213,810.

Smältpunkt för det hydratiserade natriumsaltet: 260°C.

Elementaranalys för det hydratiserade natriumsaltet: C H N Beräknat (%) 33,73 4,01 19,67 Erhâllet (%) 34,05 3,73 19,84 Medelst samma förfarande men utgående från motsvarande reaktionskomponenter erhöll man föreningarna med formel (II) med kodnumren 770506, 770641 och 770868 enligt nedanstående tabell B.

Steg 3: 2-amino-4-metoxi-5-klorkarbonyl-pyrimidin-klorhyd- rat (IX) Kodnummer: 770475.

Till 16,9 g 2-amino-4-metoxi-5-pyrimidinyl-karbonsyra, framställd i steg 2, suspension i 300 ml vattenfri etyleter, satte man vid OOC 20,8 g fosforpentaklorid under omröring.

Efter återföring till omgivande temperatur under loppet av 3 timmar avfiltrerades fällningen, vilken tvättades flera gånger med 50 ml absolut etyleter. Det således erhållna 2-amino- -4-metoxi-5-klorkarbonyl-pyrimidin-klorhydratet användes i sitt råa tillstånd i följande steg.

Enligt samma förfarandeprincip men utgående från mot- 446 450 svarande reaktionskomponenter erhöll man följande föreningar; 14 2~amino-4-etoxi-5~klorkarbonyl-pyrimidin-klorhydrat Kodnummer: 770507; IR-spektrum: Y cm-1 T770 (klorvätesyra) 2-amino-4-n-propoxi-5-klorkarbonyl-pfrimidin-klorhydrat Kodnummer: 770642. , I 2-amino-4-iso-propoxi-5-klorkarbonyl-pyrimidin-klorhydrat Kodnummer: 770869. 2 g ' Dessa föreningar användes i-sitt råa tillstånd i följande steg: Steg 4: 1-¿_5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karboxamido-21! N- -metyl-N-bensylamino;7-etan (I) Kodnummer: 770512.

Till en lösning av 12,4 g trietylamin och 8,1 g N-metyl- -N-2-bensylamino-etylamin i 200 ml tetrahydrofuran satte man vid 0°C under omrörning 5-(2-amino-4-metoxi-klorkarbonyl)-pyrimidin- -klorhydrat, erhållet i steg 3. Efter omrörning under 3 timmar med återföring till omgivande temperatur indunstades tetrahydro- furanen i vakuum och återstoden upptogs i 100 ml Vatten, som bragts till pH 9. Fällningen avfiltrerades och tvättades med destillerat vatten och därefter torkades den och omkristalli- serades ur absolut etanol varvid man erhöll 5,5 g 1-1-5-(2-amino~ -4-metoxi-pyrimidinyl)-karboxamido_7-2-Å_N-metyl-N-bensylamino_7- -etan.

I Utbyte: 36% Bruttbformel: C16H21N5O2 no1eky1vikt= 31s,3ea smä1tpunkt= 192°c Elementaranalys c H N Beräknat (%) 7 60,93 6,71 22,21 erhållet (z) 60,63 6,59 22,40 Föreningarna med formel I, där R = NH2 och vilka upp- ställts i tabell C, syntetiserades likaledes enligt ett för- farande identiskt med det enligt föreliggande exempel 2.

Exempel 3: 1-1_5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karboxamido_7 446 450 15 2~¿_(1,2,3,4~tetrahydro)-2~isokinoleinyl_7-etan (I) Kodnummer: 770862. 1 Steg 1: 2-amino-4-metoxi-5-(1,3-2-oxazolinyl)-pyrimidin.

Kodnummer: 770861. * Till en suspension av 34 g 5-(2-amino-4-metoxi-pyrimi- dinyl)-karbonsyra, framställd enligt andra steget i exempel 2, i 500 ml dimetylformamid i närvaro av 50 ml trietylamin satte man droppvis vid OOC med omrörning 14 ml etylklormiat. Omrörningen fortsattes under 1 timme vid denna temperatur och 41,6 g amino- -2-brometan-bromhydrat infördes. Efter 20 timmars omrörning vid omgivande temperatur indunstades reaktionsblandningen i vakuum och hölls därefter under återflöde med 200 ml etanol och 20 ml trietylamin under 3 timmar. Efter avdunstning av etanolen upp- togs återstoden i karbonatiserat vatten under 1 timmes omrörning.

Den utfällda 2-amino-4-metoxi-5~(1,3-2-oxazolinyl)-pyrimidinen avfiltrerades och tvättades med aceton.

Utbyte: 26% Smältpunkt: 226°C Bruttoformel för monomaleat: C12H14N4O6 Molekylvikt för monomaleatet: 310,264 Smältpunkt för monomaleatet: 188°C Elementaranalys för monomaleatet: C H N Beräknat (%) 46,45 4,55 18,06 Erhållet (%) 46,25 4,52 17,86 Steg 2: 1-1f5-(2-amino-4-metoxi-pyrimidinyl)-karboxamido_7 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoleinyl-2Y-etan.

Kodnummer: 770862. 8 g 2-amino-4-metoxi-5-(1,3-2-oxazolinyl)-pyrimidin, erhållen enligt föregående steg, hölls vid 110°C under 3 timmars omrörning och försattes med 6,65 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolein och 2 ml koncentrerad klorvätesyra i 300 ml dimetylformamid.

Efter avdrivning av lösningsmedlet upptogs reaktionsblandningen i 70 ml karbonatiserat vatten under omrörning och den bildade fällningen avfiltrerades och tvättades med aceton och därefter med etyleter. Man torkade och erhöll 1-Å°5-(2-amino~4-metoxi- ~pyrimidinyl)-karboxamídom7-2-(1,2,3,4-tctrahydro-iso-2-kimo- Ieinyl)-etan _. . __..._..-._.,.__,-~ 446 450 16' U med ett utbyte av 54 %. Monomaleatet erhölls genom tillsats av en ekvivalent maleinsyra till en acetonsuspension av det basiska derivatet. Föreningen omkristalliserades ur etanol.

Brettoformel: C21H25N506 Molekylvikt: 443,45 smältpunkt = 2oo°c Elementaranalys: Beräknat (%) 56,87 5,68 15fi79 Erhållet (%) 56,48 5,48 15,74 446 450 17 nä / z .. _. ¿~¿ n=u\ - . . _ .Éonuäow ...wo n Asa @-w. » az ~ noe U mw ~ \\ :u . w 3> .tïëfiåsflfin m .min omm . nå z _ .Éää :=.Säm?==m mm 2.5 »fimâ nonzäfifiu »w å.. /nš ïfië. 75 RS . 3» .EETFUSU ...Pflvïmfå = nä V z- á .Nån “än ~ J :EJ E... ._ .SJ w vw» uxufinflfizfluna z .n .nmá n l|||m|-|l EE n :Eon m3 55% n zš E. min . .En SÄS monzämmu m8 »m8 :znä .Råå 2.2 Nm; .aáw .SÉum v02 2.3 SJ. 3,3 .nåuflm S. »Små å. wwánw nowzfimfi» n :mv c frö »ä Råå... 0 omv man . Q o 2.: 36.8 mowzízñäu ä »wo nä. 32.2. z = u » S8 _ Éhšåfš 2.3... Sv S. nå? än» ._ :EE .nnflucuhuucueoflm nunnan oxcnnaflnfim nflnxøfio: .fioeuouoaaznm .n m .nu m uuEsscflos FÅ .

AHHH . z v Gšou\ \ < Såå.

H|=u anka _ _ _ ««> u=@»-n=°°ou .mm _ w . v«> »xnflnfluflsflpfin = _» .m.w n=u\\\ mzuo w .n .~.= ...oo nån n m n / .^=o°un@uv Efluaxu nfzzm mn wwfl -.flfl~ 0 znflmmu nmu :uu =u n>=fl- U ~-Eu anfifl > _ _ u=~»-n=u°o° "w=»»x@~=|mH _.,< MID _ _. :u|"u .n.~ :no s .~.n @ n=o\ _ _ n=uo=u :no n=uo _» .m.n :ao _» .~.= _ uxnflzfluflsfluhn _- . _ uommacm _ _ . »ann Q ^n~unu. a=n@x .|=== mfi ~.fi.°. ax n~.°H~ no~==H==~u fi=u n=uo .nd ~=nu mogen» 18 ||H-E° u«> m=u°°u"a=»»~» .|=H .=>=n°~ u=>- ^»,°°.~ =0° »=» _ _ »»..=.°.Hn^»=>»». » W@.~ _ _ _ ”vv =uo°° nun =u° _ _- .m»n :vn .n .~n= M vw» »x=fi= ofleflpfia . m U @°H»@m _ _ _ mflunu. s=»»~» @-=== »F .°.Hv ax n~.°H~ nowzzfimnflu n=0 nzuø = ~=nu Nofiamfi _ _ 2 = 0 _ R ^o V _ zshuxwnnøzu Lvaaw av n: hmfiflo usa» H." n _ nusëz: |zzm .næfiucønflšcusufiu nunnan »xcsuuflcsm .ànxofioz .fluënouoavsnm m m m |uou ....» ~=»«°~v < aflunøa _ _ H 446 450 446 450 19 om mmfl °°.ww~ »o»=mæ>u m=uo :annu m--~ m» mmfl ~°.mm~ n°~=~Hzmu onfl >=nu-° “mv -°°m» fiSU .n »mv-w . »anno .ïšuwv .v .ÉÅ .Go fiåïß .s .~m.« ..»=>«nv _» .«m.~ w w«> »x»H=«u«efl»»n m _» .°n.m =oou| u _» .@.nH . sun w ^nH0nuv E=»»~«m.|=== NW wßfl ~°.mm~ n°~=~Hmm° : Nmnuø nun finzoww °m.m~ wn.m n~.~m .nam n m».mfi nm.m =~.~m .cxnßwm mm amd m~.~wfi n°~==~w@° »mo :Q «mw=@> z m u u Ao v Esußxuanaafi avflø S. Aux uufë fifi» n pussa: |==m ..»fl«=«»fl»=@e»~w ~»»»»= »g==@»flfl:m »flfixwfloz ~«Eßø«u»»=~m « = »nom AHHV ; m flfivpma 446 450 20 w of, uxmmzmøwsøvrñ: x å »Sum nä.. .m _00... . ._ m _ . =u.m.w.~ . _ mmf. m _ m ._ u =aP2ow___a. s?...§w%..==m E. S. .B å. o = __ U än ä _ 32.2. 2:: S6 5.3 .zgm _ 3:: tá äám :Em m... 9. 369 momzmímo mäo eååflu _ memo? . ,, . 3:: 53 2.3 :Em _ 3:: ïá äfâ :En 8 ___: . 8.2: m°~=¶=mu näo ._ rm". EEE. 3.9 36 5.; :Em =\m_5 3.9 _ 86 ._13 :än S :N wmfw momznšmo än. /mmu 2.22.

Q »xfl> _ _ z = u u CV Émflvåßfiw å? husen: _ ...xEä ÅS: Hwenouøfišnm :R m E=n»xwamfmH nwfifiu wanna: uuflmëw :vax nzzm .mæflmcmumucmsmfim _ .

A mnnouv m fiflwnmn. 446 450 21 _ .Små :Ena s .äa 200333.. W __... .NE :Nšuß J JN... m .ÄÄ a a n ~ Éßfiflfiw. = _ m 2.” w 3 SwA. 952 momzïawu simon mä . 3%? n Enñçko 5 Eflnuxmmnnzzm W v _ mälßöo- fiamiafiv W q J .QÉLUOÉEMVS s. Én... __ z of., NE..- é .Rë _ »xmcsflmsvfhn = . J .âá 2 åN 9.3. nomzåfiu »ä Nš 33:. _ neanfoßzoou hov Eflhuxwmnnzim * _ W . .owrä Sá wmá.. .få ...E W m n S m m z \m m åiw Sá En? iwm S mä 94.9 o z nu än /ä ioš. M , w v” w , T. flšwfiiåsfiuhn = N _... _86 M w m 1 _ W F.. .w ...OJ _; EN 2:a.. . mowzmåu mäo m mmåz. W n :âïâvav snšxvmmfzš.. _ _ _ U N 3233. .V . __ m hä? å? W . s?3v_mnn-mH hä? v V5 »ëšn wii Éeäüonšapm J m . ...vëucw |zrm .næflmcwnmucuñmfim _ u ...Sa nämen nmfioz” uvoxw u _ ~|m.....~ouM. m :unna . 446 450 22 _... ,_ - __, ._ __. ___., wcflcflwu |Lmu:mm oss CNN m O u«~=mUø :z mwmopfi . 2 : o R E:nvxwnm|mH nwflflw nzsm ~m>flm:wnm»cmEw~A m»»p»= 6% pxcam nuflmëw nflæxmflo: uxfi> .HNEkOHOßQJHN kflšzflß 100% ^.n@~0@V 2 «Hmnu@ 446 45o¶ '2 mïšl Wâš ta 8.3 .fm . ._2530 mf .A \/ m »E = \š| 8.9 âß .aan .hå MN mr mmfm .Nfinfäßßßïo Lša m: ü\ å.. mä saa? Kö of tå .Es .mik m. + ä: u; + om: Sw \=\/\ a? in? 26 Sim (Em 9 m9 3.9; wofgßmåmflu ...än v.. ä. mäo m8 mmmš.. 3.9 Rá ÉJÜ ...rå 3.9 .Saw Nää ...än .m WB šáš .wofwfiuwwmâu 8:3. _. »ä m5 333 íïmm .cum . . zx/lëx 3% .äm mm R. 2.: _.. o°__=m«=@wu »Såna .u _ man mä 582. f ¶ u fl m w Au v _ z/. .fi nwsea: »xmå 2501 .âå ~=\.T m m n åof wafimcmnmgcwsuflu uafiwewm -wfloï noufišm_ _ w _ U w n \2. \ .. z /= o v\../ ._ u 32.2. v. \\ _ z 446 450 2.4 . m . . . wmïhfi mr. »O-N -Sbfl _ :UD _ -il w Q. gl: 22%.. n .. . :ä _ 3:. så :än 2 m2 913m nomíßæfl S» . »L ...Ämaf nä, ._ X9? :m9 2.0 ...QR .Få moi; 95 3.3 :än R ä. mnšs ßumvzoflwarn ä: 832. 229 wnnm SIG .zufl . _ _ @|=. zx/šä- 139 moi. umIG .aux nu mm nímnm uomznwäïu Så. nzoo .n=u .mmmomfi m? 2G .mä .nå ._ ._ . O) . . . o = u tm + . _ ...ä \=\/\== m n 86 Sá .så :än E 9: 353 ~°._=°m__9o ...ÉQ tm å _50.. ä wâofl. z = o R \ _.. .

G V å? . i H _ , . _ S; ëwä* å? ...228 58 N V? m m ämfiww. mšmcflëfiëswfiu minä -åäö 132,. -..ääpm .. z . ._ 446 450.' 25 73.53 u .äääa 2.9 ä; 3.3 .FS .®<.v__.- ...É 3:. Rim .än E. m2 mimmm momznm 9" EB ._ MP8 .xzmä G92. iñï ÉÅ mwÅm .zum »mums . .o “Nm 33 .ha -ä m; _. .

E _ mn 2: 919m .%o._=ï~__.aU~ .män mä 8.2.2. 3.2 .ßá moám :få . .QÅT ._ z _ , _ _ . \ , .F21 ïzâ åá Nää .En 3 å. 543m Nomäoåïu mmnw _ mäe wš ._52 9.9 Sá 3.3 .fm N ©||J _ o __ 3:e? mä + =/ _ , . w.. 9 9 2 m Q. 3 . 5 8~ 218m moåznßäfiv mäo mä 2,82. z = u R w . W nm/ .- |||||||||||||||||u ^U0v EQOk .n . x m så? , z.. m m avses: määnmumnzwewfim M wuvnï: -wflmmw wïw. Wushu» W wm\ nun: .. | »nånn H 26 446 450 °_.m. ~m.~ m~.mm .nam u. ES . 2.2 $ë 3:a .äm NN ä. PÅJN; woäomæwo fimfi... w __ v. o mä Små? .o.w_ o@.m >=.mw .zum .hun . _. . @w.m_ mm.m ~».ww Nm om v c;.mQm wonzwwxwvu man = ~=nuo m=u ~m;ow> ...m. m~.m ~;.*w .zum . . _ _. . 9.9 hå äš än R .a Såå woåzzßmf.. ä.. å., Mä äns: °o.=~ ;_.m m_.~m .nnm . »B _ _ _ - _ _ .nun . N m mw _. ^H. = _ ==| M n _ ~= mn OG > .M »M Nm °fl_ @n.m@~ ø = =_ n n=p _ =°° == =u w-_~» ._ z = U R 8 V å? f. H _ Au. »xw=@ -fläx Hmsfiou spam 1,2- m m nwæfiwfl _ mšmcmnmacmsuflm ofïaa vaflmëw nufioz :oufišm mz\ . x ^.m»»o«. 0 Hfiwnma 446 450 27 2.9 3:. än? .fm . . uuëufiau ._ 9.9 äé ä 2 nam ww m9 tflww; wošoåowu .man + V. o nä Små» 2.9 34. 2.3 .fm v - \ ~ mm. . w hmfl . _ . _ .a m. m E. 3 ä Rv .E68 woqzwmäfu 25 = åmuo mä wšâ.. 3.9 nmá 5.6 .FS _ . _» .. .m ä. ~ J .än L. _ m w Q R. .m Såå ~o===~=BU .än äo mä wmSE. . _. _ øoim íá 3.? .fm _ _ ä , ___ . ., . . . u zzl.

S T. 8 _. å R .En Nm 09 fišw ~om2m~=ín 25 A v Q mâo åra 32:. z x u _ a _ ¶ 8% å? F a , Anv uxczn uflæx floëuou such 1/ 1 m m nmEE:: mzflmcmuwvcmewflm wpznao |»fimEm rwflo: nouusnm mm\\z _ nvoz .m ^.w»no~v u flfiwnma 446 450 28 nufloi |ou.»_...nm_ . _ u .nflwnmb w . .fwwm âá är; .FS . v MWM 1 ä- ...Qfi 5:. Nmrßäwm S .gå .WSN ~°m=9=¶n 2,3 + il . män wš SSE. æø._, ;n.w _mm.4m_.;pm . ä... 1.:.. 9. E.. G63 @°._=~m=äv »ÉPTMWM ._ få 314.nu 2,88. w@:_ Nïw W . h 3.: S5 3 ä. :_02 Q°__=-=%Q Tfizïmmfl _. ra.. .fann 2.52. kni 36 _ Ä 6.: :d mn;_w_ .än .m 09 363 .w ...Nmmmo æ.ä_.ïmfl G. QWfl/š- ...ä .ä N85.. , _ z = o g . _ n: _@ .ïäøcaawunwsmflm 33 .ïflmmma flmsnou Epom wmÜ z.. m nuåunmm _ wii: -..åwaw 446 450 29 ~ td, än .Fi TÛJ zÄx/š» ä. 9 e. _ m . .Em m.. R. R _ mmm wozzmäm .nräåä ._ n... nä.. nä ES? m3, .få ÛJ wßaá + = . .. , . _ .. :zl .ä S 56 .än 3 mn.. :uomm wošommcu ähflrsä; _98 mä mïo? GJ.. id ofimm. :En :mån . _ . _ m2 wfl /=..T 3,2 56 wmšï :än m N _ S6 _ moåzwåwmu fiäh=äi Män mä 5.62. o a m _ ä. I .ad E. .m ...du E.=m.._. . _ . . .hmm _ Om ==l m m .

S N. 3 w S å” 3 un. 2.8.. mo; = puäàæn.. _50 ä wmmofi. í 2 _ x u _ w n m v SE å? m d . _ TC uxczm Lv? flosuou .zflom m Was m m nmflbmmm m wåñflflflvutfläflmfmñm .INHCE IOUDSDÉ E _ Twfioï u Såg. ää, S6 2.2 éï» 3.2 361 :nä :Bm 3 _ m: 9.69. mezzovmzmu .uäERJ än mä Nwâäm..

T _ . mi sååå ...ä . I J; __ 1. 1 1 Gamia/å. 1 . 2.9 âä. 8.2 :EF ä ä. 91%.. mozzfiæwu äåâä: mao nä ïšwofl. m2 www .så äs UflV\% /, m u\ ET 1 w Ga 13A Nä; .än :_ a. ._23 aäzzä=äu aš=._=m; ma.. mä _. ääâ L _ _ _ _ 1 2.9 :S "mä ...å OJ _ :än . _ m: H å? m n En? S6 3.5 mn 2.; 56% Qozzuflmmu .ä.3_s.$. .Bo __... wmåmw n* u u 1 u. w _ I I fl AOOV axw> 1 .ME/ HE I NUEESC n. _ _ S, _. 35.; å? 1.5.8.. ...på ~=\=- -..Sr waflmcnuuucuëuflm wuænpa M |»flmEm nmfloz uounsnm 446 450 ^.n»nouv o fiflunma _ 446 450 31 .. . _s!|.-.._ _ __ ___ _ .. . _ .P25 .R f . U 5.5 - - nmauåx Amäâ _» _ u 3 9.5 _.. u nmxum.

Sw: .u n n 3 9.9 n .. nfi-Lwx . _ . så .R _ ._ s aa - . Qwå.. . m .Q å. 86 3.8 .Fä m :w . _ . _ . ._ HÜW/ - wm .w ow w mm mm pmm 2. n om mm SN moâzø-:mfo å» E.. mmuo nä JoNoE. mfië 3.5 3.2 .fiu M __. mä . . M . ß . Q _ w m 5.9 m! _. zx i ä S m EumJ på . N.. än o. _. v i ...m6 áä ._»O_.IE. _. _ 8.3 mmá mïmfl .Fä "_ TV »w __ w . \Z ..$/.4/=ZL m 2.3 SAN GJE .än ä . om v âcëm m n 3 E. m .K ä _ @ o z = L Én :uo /mzu mxwhím.. z __ u u w: .i z I __ Sov Üí> r o / avses: z _ . .m m ¿| H . fiämcßuuucwcwåa TL flwša ÄÉ. Ésuou U ~:\_ x m Lun» _ 325,.. -Swan Lä: -ouåäï _ _ |li.i|. lïL n. mnpøuv u HHønm.ø âš wfim 3:a Eu? Rá 5:a 3 än .ššrfl mo m.. mm: S... @\IG\== _ »fiuäo ._ _. mmaoé» _ _ _ _ . _ , m w» \/\\=z . 9. 8 R w S 8 a NN :um 8.8 mm ä. 3.25 No z å: U __ _. EÉÉ _ _ ä .ai ä; 3.5 3.; O; m: R _ N m ä. t ¶ @\J_\/\ 4 w w mm. än mmm Q z ._ u L _. _. 36.? :wa 56 mzä ana m2 Så 3 _ m8 32% m. ä w~= 9» æfiv: _. _. .aâ.m> J www S; 3.2 så É. m .ä R . N m a Q ¶ nÜ\/š 2 .Z . m m NFN mmm EN o z m u _. _. 950.2. . 3 _ . ._ ,.

. ...Dä 32mm .ÉN ä; å: ä 5 22: ä: a: w; Uz\/\== nä.. Nä ämm: W AUOV _ mm .

TV / .

.. Ewa. Éczn ušš N \ z :n nßssz: _ r m u z .1 o 15 aflmEw .Ušwfioz .Éenououuznm m m ...uox 13 äflflï... _ t: “Eäzwüm 1 I -i. ¶ mæfimcmnmacmêwflm , _ . . _ Û .b _ 4 .

/O 1 ¶ 3983 0 332. . _. ¶ ._ . _: å.. .. , . 4 . 446 450 33 ru a. NN.. ...n wøæo . E. ...s 3.3.2... av umcxwuom ...æflmcmumacmswfim _ . N ä... .SJ 8.3 t _.. 2.6 3.3 mm S. mmfiwwfi o ._ 1 . O I _ . . _ ._ _ . m 831.... ...o ...m2 8 _..- \/.. __..

.N m. 2. w 3 m.. ...é _.. S .. ä ..._ 3 o. w c .. S _. r m w7\ _ ånzæzö... ._ _. o...........

.I/ . _ ._ _.. _ . . ...ant ..\/\... m.. i mo m om w.. z.. _.. mw w mm m.. mo em. 9... gm w o _. »wduxm . |\ _. män wewoš.. _ o Nät | m \/._ E. .-.f w... ...R 2.... E.. 2.3 ä ä. 8.63 m.. _... .B E.. .u . . w . . .ahuhznofix Dl\ ._ = »emo E.

G18 ...d 3.8 ...QR 2.6 NQS m.. ä. ..9.....m m.. m.. S.. ...u @/\O|== ._ ._ 2.3....

N m ä w. .Ölä m m víww R... 9.3 QJN å.. 9.3 S. å. 00.65 0 ... .. u .öo ..._ 39.2. ..._ S... waæn ...xcsm vi... mm/ hmEësfl _.. ._ u 2 .. u L... måmswåäxuflo... ....._..o..o..3=..m ~..\= ä. m ån.. .fimuhouv U .nflmnmë .- _ -..w-v-v-vn-vw» 446 450 34 3.2 flmá 2,8 5.9 min. .måw om G. 3.2.3 wo .i ä: Su ÉAUIIÉ ßduflcš : = . 1 . \/2 . . m~.m. ~..w nw.@m nn.m_ »°.@ _m.@m mo mfifio @mm.>m~ Go 32 mm: ;_u mmmH\\//== _ °N= ~\_ , __ = _ m0m°.>P . . ¶ _ ||/. == » @@_m_ ~,_w mw.°m ~»_m. m>_m mm_=m N» oh, =~m_@mm _ wo := J~= mflu n\\\,,/««\ > M . _ 7 2:58 L ___ ä 85.5. .. . @@.,_ ~>.m ~w.mm mfi.;. .m_m ~m.mm Q; mk, _@w;.m»; wo ma ß mmm NNU . W , ._ . _ , . vdoflnE _. _. var? r _ W M . 7 E .., _ ..

J».- wo.m mJ.mm Û>.@m 0~.m ,w.@m mä Om, nmm.>°m wo “Z m~= m.h ¶m~|~fi<\» = = ~“0,.- = _xm. . __”. _ .. _, _. _ . m m mw wF _WU \z :z m w _. .

L ofl mf » mm mw Om fw Q» m Nm mm J; wa. ao: .Jm 0 2 = U r|mw/\\ =°o == °m@o.- :W Sov , __ _.

H _ »xcaa uxf, flfiåuououuzpm .m ...Sudan ¿ : _ U 2 1 > I m -nog . . _ . W flflwsm Ašmäo: U T\|\|....| . |.....l. I | !|lli||i.1Il :I . . m S: »S323 w 33 üëšäm _ _ wxfimcmnxåcmsmfim ..w»p°~V Q flfiuflma 446 450 - _ == @._n mw.m fln_mm Nm mm, :m~..@w wø mz mm: «_0 @@W7\\>//\\\ m__~U@ = Q°m°.»~ -_@w mw_m ofl.m; m@.@m a«_m @,.aJ _ Nm www wm_.1m, No J: o_= mn ïw = = >_°fl.- fl».mv @J.m m=.mm m«.m, mw.m rw.mm Jm now om;.mn@ wo ma mm: .NU . m@wm@ww//\\/az N °.~> .__ nmuanø.. ._ ._ wæ I Ixåå m».J~ mr_w ~Å.mm mm.J~ w@.m wm.mm fiw Q_w w_m.~@m wo m= Fr: ,.~ , \ . M a = ~== °mmQ.- nw.~w o@.m wN.mw ~w.~, "@.w_,~.mm_ æw um. .wJ.@mJ .Ü :Z wmx .mb A@@y/«\.~ .E nwm mä “S338 _. ._ ÉwTE. @;.@, wm.~ Nm..m m_.@_ mw.~ ,.4m W» - 0°~.@,m M0 J: NN: ;,> ¶ \f,«\»/I . K . f m _ øwx m.Q _ :A nmuo :un m=w_.>~ . _ * , _ Rv Auov , . min 3.53 Üfišm noFézc z = _ U 2 = U -am %amew Ahxwflowm ~@f»o@°»»n~m m -nog HH, uwflflwnpm M mflv umcffihmm mmfiwcmumvnmzwflm ^.m»»oäv U flflmpmh _,-.__i_ ,.-~....~ .-......__._.....___-w.__.._.,._...._..-_. 36 446 450 _ xf . . . h så 935.2: 2:a. så nä; _; 2 .amšm ~°n=m~__æ.,. R š ._ ._ _._~.2.:. >;)w, w~.F >>_mä hv»fl. m°.~ w@.m: _.~> NJ, w.J_mwm wo mz ~@mH@~w @@w\\;/z\\== ._ = m»0_.~> . . Hu: _ . m5 aé så 3.: Re :ä R ä. .wwmš mo m... ä: .av mäoßmsz. ICQ» W _ _ == _ W m_.0, @~.» mm_=w U@.w, -.> _°.m@ mm >m,¶ wmJ.mwm No mz FN: GNU ^@@V/<\ _ = = «>@°.~> \J = mz wxmo u0.m~ >;_m m@.mn W~_m« Qw.w .mmm om Pm. U«m.~Qm ma m= mmm m.u ñw@u\\/1 .omfio = _~mo.>> \f 2 _ 3.8 gg mä ämm aš så R ä. 823 NO J ä: m; D) fmïa ._ šê: °m.mw ~w_~ m,.fm »@.m~ °@.~ _m.>m Om wo mz mm: 3.0 °=m°.- :V 0.13 nuEEsc z : > ¿ _ : o amsuououunu fi. z . _ uf... f m r m xuox Än uqflflwnfim Aag »mcxwpwm mmflæcmnmucußuflw ^.wn@0@V u.fl~@n~@ ____....,,, .W _.....-...._.......__-..._...

U w L) 51 446 450 Föreningarna med formel I har undersökts vid laboratoriw- rör-sök mad djur och har visat sig uppvisa. ncuroloptinka egenskaper.

Dessa cgenskapnr har påvisats ha: möss :l øynnarhot medelst testet med antagonim av apomor-tingonavar, vilklt försök utförts enligt föreskrifterna av G. Qom-et et: cell. i S. Pharnacol.

(Paris) 1973, ä, 3111.

Effektiva Sly-doser, erhållna vid iutrapuz-itoneal adninint~ x-ering enligt ovan nämnda bast, föreningarna med formel I och aubutannen Sulpiridø som Jänförelaøauhntana, återge: i nedan- stående tabell D.

Den akutatoxioibeton har undersökts hos mössan medelst incraperitonoal administrering och letala dosor har butlnta enligt en metod som beskrivits av Miller och 'ïaintir i Prcc. Son. f-.xpexu Biol. Mad. 19%, 57, 261, vax-vid resultaten återge: i tabell D. ' 446 450 38 Tabell D _ Akut toxícitet (möss) Apomórfín-gensvar Testade föreningar DL 50 mg/kg/ip DE 5G Ing/kg/íp "suLP1HLum" 170 37 76.0745 650 30 76.0843 300 6 700994 150 3 77.020s 500 3,51 77.051: 400 10 7T.o4s9 330 3' 77.o95s 150 ' 1,5 }77.0s62 300 30 77.0ss0 180 9 77.10os 175 3 77.1012 110 7 77.101? 300 5 15 77.104? '13o 4,5 7 7720765 300 12 77.0so5 200 7 77-0373 150 10 77.050? 300 18,5 77.0.5755 125 17,5 >77.0806 ' 150 30 77.08=1.-O 95 10 77.1o11 25 2,7 77.107S 200 16 77.105? 130 1,3 77.124: ' 150 15 77.1244 180 10 77.050s 300 30 77.o540 150 3 77.0621 150 15 77.0s71 170 30 77flos7z 115 11 77.05So 400 30 Testade föreningar 39 Égbell D_ífortsJ Akut toxicitet (möss) DL 50 mg/kg/ip 446 450 Apomorfin-gensvar DE 50 mg/kg/ip 771120 7712?6 771261 77127h 780079 T8020h 780326 780327 780336 .780h32 .780h57 780h58 780505 780521 780522 780552 780560 780561 780656 7806h8 780680 780686 780700 780760 780836 750866 780886 780887 780905 780907 781017 781021 781022 781170 781171 180 111) 70 100 (0 6) 225 uoo (30 8 130 170 170 170 160 1h0 155 100 130 180 100 170 1h0 200 275 115 200 280 100 120 1h0 1h0 175 120 150 115 1h0 120 100 ) 3,h 1,k 2,h 1,h0 11 50 5,8 T 1,80 7,5 17 13 15 5,25 10 12,5 3,3 3,20 7,20 10 525 11,7 10 0,88 h,10 10,5 2,3 _. ___..:_.._._.._._ -___.._...__._..._ ...___ _. _.. ..._......f-«.ww-.-.-v~~-..vq._.. 446 450 É *w Såsom framgår av resultaten i tabellen är akillnndcn mellan effektiva doser och letala 50-dcaor tillräcklig för att möjliggöra användning av föreningarna med formel I aan terapeu- cika. l _ Föreningarna har använts via behandling av psykiska besvär. De administrerades orala i form av piller, dragêer, gelatinkapslar, innehållande 100-300 mg aktiv förening (6-8 par dag) eller 1 form av lösningar, innehållnndc 0,1-1 $ verkøam substans (20-60 droppar 1-3 gångar per dag) eller genom parentoral administrering i form av ínjicerbara ampullur, innehållande 10-100 mg verksam substans (6-8 ampuller per dag).

Claims (2)

*H 446 450 Patentkrav

1. Amidderivat av 5-pyrimidin-karbonsyror, k ä n n e t e c k - n a d e av den allmänna formeln R 1 //,R2 CO-N \R3 I / R N /Rz där gruppen -N\R 1 har följande betydelser: 3 en aziridinrest -N<:7, i vilket fall symbolerna (R, R1) betyder (NHZ, ocH3); R . / 4 ._ / .. . kedjan -NH/\V/NV , dar gruppen -N_ har foljande be- \ \ R5 R tydelser: 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolein, varvid symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH3); en dietylaminogrupp, varvid symbolerna (R, R1) har en av följande betydelser: (NH2, OCH3), (NH2, OEt), (CH3, OCH3), (CH3S, OCH3), CH 3\\ (CH3,N, 00113) ; en anilinogrupp, varvid symbolerna (R, R1ï betyder (NH2, OCH3); f"R5 en bensylaminogrupp -N , varvid symbolerna (R6, R7) Rv har en av följande betydelser: (CH3, H), varvid symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH3) eller betyder (Et, H), varvid symbolerna (R, R1) har en av följande betydelser: (NH2, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, OEt) eller betyder (Et, F), varvid symbolerna (R, R1) betyder antingen /'R4 Mas (CH3, OCH3) eller (CH3, OEt) eller ovannämnda grupp -N ., -.._.__._.........._ ...._.._..-..-..,.._~__.__~ .446 450 42 Et \ / betecknar on N-ctyI-N-cykluhcxylmvtylnminogrupp med formeln -N\\<::P _ varvid symbolerna (R, R1) betyder (CH3, OCH3) eller betecknar en aryl-4-piperazino-grupp med formeln \__/ -. varvid R8 betyder antingen _ en väteatom eller en fluoratom i para-ställning, i vilka fall sym- bolerna (R, R1) betyder (CH3, OCH3), eller betyder en metoxigrupp i orto-ställning, i vilket fall symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH3) eller (CH3, OCH3) eller ovannämnda grupp /R -N\ 2 betecknar kedjan -NH-1:-1 R3 N/ RQ varvid R9 betyder: en cyklohexylgrupp, varvid symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH3) eller betyder_ en bensylgrupp eller en para-fluorbensylgrupp, i vilka fall symbo- lerna (R, RT) betyder (NH2, OCH3) eller (CH3, OCH3) eller nämnda R, “ °\ -grupp -N betecknar kedjan -NH-Jr N I \ Rs varvid symbolerna (R, R1) har en av följande betydelser: (NHZ, ocH3), (C113, ocH3), (H, ocn3), (cH3o, ocn3), ca 3- , ( >N, ocn3), (cH3NH, ocH3), (r-mz, OCBHTi-so), cH3 11 " a ”Rz ' e er namn a grupp _N\R betecknar kedjan -NH' ,/ (+) race' 3 N " ' I R1o misk, varvid R_ har en av följande betydelser: . en metylgrupp, varvid symbolerna lR, R1) har en av följande bety- delser: (NH2, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, 0Et), (Et, OEt) eller R1O betyder en etylgrupp, varvid symbolerna (R, RI) har en av följande betydel- ser: (N32, ocH3), (NH2, ont), (Nflz, oc3a7n), (Nnyocnauso), 43 446 450 (CH3~NH, OCH3=, ägg N, OCH3), (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, OEt), ), (Et, ost), (c3H7n, OCH3), (c3H7is0; (CH3, oc3n7n), (CH3, oc3H7isO betyder OCH3), (CHBO, OCH3), (CH3S, OCH3), eller R10 en n-propyl, n-butyl-, bensyl- eller para-fluorbensylgruPP' i vil- ka fall symbolerna (R, R1) betyder antingen (NH2, OCH3) eller (CH3, OCH3) eller R10 betyder en cyklohexylmetyl- eller allylgrüppf i vilka fall symbolerna (R, R1) betyder (CH3, OCH3) eller R ._ /I 2 . * - namnda grupp ~N\\ betecknar kedjan -NH*\\fl~H\ N,J L_(“[/ R3 H Et varvid symbolerna (R, RT) hur en av Löljande betydelser: (cH3, ocH3), (aug, ont), (CH3:;-N, ocH3), (°”3::>N, ont) eller ' CH CH 3 3 R2 / . 4 P . . gruppen -N_ betecknar kedjan -NH\\,,L\N /I , 1 vllket fall R_ I 3 CH3 symbolerna (R, RI) betyder (CH3, 0CU¿).

2. Läkemedel, speciellt för behandling av psykiska besvär, k ä n - n e t e c k n a d e av att de utgöres av föreningarna enligt krav 1. “ Sätt att framställa föreningarna enligt krav 1 med den allmänna J f iormoln R .1 R2 \_ O-N// I N ~\ //u\ R- /' N. där symbolerna R, R1, R2 och R3 har de i krav 1 angivna betydelser- k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar aminer med R R ,/ 2 ff 2 den allmänna formeln NH , där gruppen -N \ \ R3 R3 tydelser som i formel I, med 5-pyrimidin-karbonsyror med den all- na, har samma be- männa formeln 4; UI CD 446 = 1 COOH N/ i /eN R I _11 där symbolerna (R, R1) har samma betydelser som i formel I. l 4. Sätt att framställa föreningar enligt krav 1 med formeln I, där R betecknar en aminogrupp, k ä n Il 6 t e C k 11 a t aV att man kondenserar 5-pyrimidin-:karbonsyraklorider med den allxränna formeln IX där fR1 har samma betydelser som i formel I, med andner med den allmänna formeln /R'2 , där gruppen ,R' - har samma bety- NH - 2 \RI ' \RI 3 /RZ 3 delse som gruppen -NV i formel 'I med undantag för föl- \R - 3 j ande betydel ser : E -NH/VN / t \ f: \> GHz - ær _ _75* Et / -NH/\/N.\ O CHZ - NH/v N g Rs d" R H 11 4 F _ al' = G .er _ \_)' 8 *NH-CHZ --i\ (j) racemisk där Rw = cyklohexylmetyl 1:1' ' l eller allyl. 1-.310 -Nn w /I /i (_) / \ N __' - 446 450 - i _ l CH3 F J. Sätt att framställa föreningar enligt krav 1 med formel I,//R2 där symbolerna (R, R1) betyder (NH2, OCH¿) och gruppen -N\\ R'4 RQ; Rz , där gruppen -N\\ f har samma R'5 betecknar kedjan -NH/\/N\\ RI ' /Râ ' . . betydelser som gruppen ~N\_ i formel I, med undantag för följan- 5 de betydelser: //Et -N \ CHZO R 1/ \ / ßd.. _ 4 - y __ ar Rs - H, ~F, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln R'4 /R'4 omsättes med aminer med formeln H-N , där gru en -N PP R'5 \R'5 har samma betydelse som ovan.