DE2903018A1 - 1-( omega -aminoalkoxy)-3,3,5- trimethyl-cyclohexane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-( omega -aminoalkoxy)-3,3,5- trimethyl-cyclohexane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2903018A1 DE19792903018 DE2903018A DE2903018A1 DE 2903018 A1 DE2903018 A1 DE 2903018A1 DE 19792903018 DE19792903018 DE 19792903018 DE 2903018 A DE2903018 A DE 2903018A DE 2903018 A1 DE2903018 A1 DE 2903018A1
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Anton Dipl Chem Dr Re Cambanis
Dieter Prof Dipl Chem Dr Mayer
Dieter Schmitz
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THIEMANN CHEM PHARM FAB
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/12—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte
26. Januar 1979
Postanschrift / Postal Address P03t;ach 86O1O9, 800O München 86
Plenzenaueratraße 28 Telefon 98 32 22
Telegramme: Chemindus Mündian Telex: COJ 523903
CHEM. PHARMÄ&. FABRIK DR. HERMANN THIEMANN GMBH
Kirchstr. 12-16, 4670: Lünen/Westfalen
l-( et) -Aminoalkoxy) -3,3,5-trimethyl-cyclohexane, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
03003^5/001 5
2901018
Chem. pharmaz. Fabrik
Dr. Hermann Thiemann GmbH ' 2J1218-A
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue l-((t) -Amino alkoxy) -3,3 ,5-trimethylcyclohexane und ihre Salze mit Säuren, die als Arzneimittel geeignet sind.
Aus der DE-PS 1 229 5.21 sind 1-(ύ -Aminoalkaxy) -3,3,5-trimethylcyclohexane bekannt, die in 1-Stellung einen unsubstituierten Phenylrest aufweisen. Diese Verbindungen sollen eine blutdrucksteigernde Wirkung besitzen.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, durchblutungsfördernder Wirkstoffe ohne ausgeprägte blutdrucksteigernde Eigenschaften.
Der Erfindungsgegenstand ist in den Patentansprüchen definiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen Racemate und optischaktive Isomere.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ausgeprägte durchblutungssteigernde Wirkungen, verbunden mit einer massigen Blutdrucksenkung.
Beispiele für den Rest R1 sind C1-Cg-AIkJFl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und Methylbutyl, besonders 3-Methylbutyl, sowie Benzyl, Phenyläthyl, phenyl-n-propyl und Naphthyläthyl, besonders Phenyläthyl.
Die Arylreste, z.B. Phenylreste, können durch Halogenatome, nämlich Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Fluor, oder durch Alkyl, vorzugsweise C^-C,-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, substituiert sein. Die Stellung des Substituenten am aromatischen Rest ist bevorzugt die p.-Stellung..
2 90 3131 8
271278-A
Beispiele für die Reste Ήρ und R, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl und Hexyl, die entweder unterschiedlich oder gleich sein können. Bevorzugt sind Rp \ und R-z beide Methyl oder beide Äthyl.
η ist bevorzugt 2 oder 3-
Aufgrund der sehr nahen Strukturverwandtschaft der erfindungsgemässen Verbindungen mit den aus der DE-PS 1 229 521 bekannten Verbindungen ist es überraschend, dass man durch Ersatz des Phenylrestes durch einen gegebenenfalls aromatisch substituierten Alkylrest Verbindungen mit völlig anderen pharmakologischen Eigenschaften erhält.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen folgt der Verfahrensweise, die in "Arzneimittelforschung", Band 22 (1972), Seiten 1502 - 1505 zur Herstellung anderer Verbindungen beschrieben ist. Diese Verfahrensweise wird z.B. durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:
CH, CH,
/ 3 		HaI-Mg S-R1
CH3 /
3 GH,
Z
GH,
£3 00 3WSIiIlS
271278-A
<r
2503.018-
NaNH.
+ Hal-(CH2)
-R-
Stufe 1: Man stellt z.B. aus dem entsprechenden Hälögenderivat und Magnesium in wasserfreiem Äther die Grignard-Verbindung her und setzt diese mit dem trimethylierten " Cyclohexanon in wasserfreiem Äther bei etwa 50 0C um. Der gebildete Komplex wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und aus der' organischen Phase die gewünschte Verbindung gewonnen.
Stufe 2: Zu dem in 1-St-ellung substituierten trimethylierten Cyclohexan-1-ol in wasserfreiem Benzol gibt man z.B. unter intensivem Rühren eine Suspension von feinpulverisiertem Natriumamid in wasserfreiem Benzol hinzu. Man erhitzt dann unter Rückfluss.
Stufe 3* Zu dem Reaktionsgemisch von Stufe (g) gibt man -z.B. eine Lösung des Alkylaminoalkylhalogenids in wasserfreiem Benzol hinzu Und erhitzt unter Rüokfluss. Aus -dem Re akt ions rückst and gewinnt märt die" erfihdungsgemässe Verbindungs ' "
2J903018
271278-A
Man kann die Verbindungen auch herstellen, indem man das in 1-Stellüng substituierte Cyclohexan-1-ol nach bekannten Verfahren halogeniert und das Halogenderivat der allgemeinen Formel
GH, CH
Hai
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
HO-(CH2)n-<^ 2 .
zu den erfindungsgemässen Verbindungen umsetzt.
Zur Herstellung der Salze setzt man auf- übliche Weise die· erfindungsgemässen Basen mit der gewünschten Säure um.
Die optischen Isomeren können auf übliche Weise aus den Racematen hergestellt werden. Man kann aber auch die optisch aktiven Isomeren auf direktem Wege herstellen durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsstoffen zur Synthese.
Beispiele für erfindungsgemässe Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Nitrate, sowie die Salze mit Weinsäure und Fumarsäure. Besonders bevorzugt sind die Hydrogenfumarate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu üblichen flüssigen oder festen Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden, beispielsweise zu Dragees, Tabletten, Suppositorien und Lösungen, auch für die Injektion. Hierzu werden üttlicbe Träger- und Verdünnungsmittel verwendet.
o 3 o o 3"5 / ao 1 ε
Die orale Einzeldosis beträgt 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht, die orgale Tagesdosis beträgt 3 bis 180 mg/kg Körpergewicht, Die parenterale Einzeldosis beträgt O.,l bis 15 mg/kg Körpergewicht und die parenterale Tagesdosis die dreifache Menge dieser Einzeldosis.
Beispiel 1
a) 0,1 Mol l-(2~Phenyläthyl)-l-hydroxy-3,335-trimethylcyclohexan werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter intensivem Rühren während 30 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 0,1 Mol feinpulverisiertem Natriumamid in 30 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 35 - ^O 0C abgekühlt und eine Lösung von 0,11 Mol Diäthylaminopropyl-1-chlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemiseh wird weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und 3 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält l-(2-Phenyläthyl)-
1-(3!-diäthylamino-n-propoxy)-3,3,5-trimethylcyclohexan. Ausbeute: 82 %; n2^ = 1,4968 Sdp. 156 - 158'0C-/ 0,1 Torr.
b) 0,1 Mol l-(2-Phenyläthyl)-l-(3'-diäthylamino-n-propoxyj-3,3j5~trimethyl-cyclohexan werden in 50 ml Äthylalkohol gelöst und zu 0,1 Mol in 50 ml heissem Äthylalkohol gelöster Fumarsäure gegeben. Die Lösung wird eingeengt und das Salz unter Eiskühlung mit Diäthyläther ausgefällt. Man erhält l-(2-Phenyläthyl)-l-(3'-diäthylamino-n-propoxy)-3,3,5-trimethylcyclohexan-hydrogenfumarat; Ausbeute: 86 % F. 128 - 130 0C.
Analog werden folgende erfindungsgemässe Verbindungen und ihre Hydrogenfumarate hergestellt:
0 3 0 0 3 5700Ί5
271278-A
TABELLE
CH-
o-(cH2)n-M;
1^R-
Bei
spiel		 η Rl R^5 R^ Äthyl Äthyl Sdp. (°C/Torr.) 20
n D		 P. (0C)
Hydrogenfumarat
■ 2 2 Benzyl Methyl Methyl Methyl 126-128/0,08 1,5052 111-112
3 2 It Äthyl Äthyl 140 / 0,08 1,5014 120-121
4 2 Phenyl-
äthyl		 Methyl ■ Methyl 138-141/0,08 1,5004 121-122
5 2 ti Äthyl Äthyl 140-142/0,1 1,4977 110-112
6 3 It Methyl Methyl 150-155/0,1 1,4995 I29-I3I
7 3 Benzyl tt 4-Methyl-"
benzyl		 134-136/0,08 1,5038 131-133
8 2 3-Methyl-"
butyl		 II 108 / 0,14 1,4552 101-103
9 2 :- II 127 /0,18 "1,4563 68-69
10 3 tf 115 / 0,08 1,4575 120-121
11 3 Benzyl 144-146/0,1 1,5008 95-97
12 2 4-Flüor-
benzyl		 131-134/0,1 1,4962 147-148
13 2 ti 158 /0,2 1,4338 129-131
14 3 ti 148-150/0,1 1,4948 79-80
15 2 135-136/0,12 1,5054 14€-I4l
16 2 140-142/0,11 1,5028 136-137
17 3 143-148/0,1 1,5043 133-135
Ende der Beschreibung
030035/0015 - 6 -

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    O-(CH2)nX
    und ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, worin bedeuten
    R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der durch einen aromatischen Rest substituiert sein kann, welcher wiederum durch Alkylreste~oder Halogenatome substituiert sein kann, .
    Rp, R, einen geradkettigen oder verzweigten C.-Cg-Alkylrest und η 2 - H.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0 30035/0015
    29G3018
    271278-A . J
    worin X OH oder Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .
    umsetzt, worin Y Halogen oder OH ist3 wobei X OH ist, wenn Y Halogen ist oder umgekehrt, und worin n, R1, Rp und R, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls das erhaltene l-(ay-Aminoalkoxy)-3,3,5-tri· methyl-cyclohexan mit einer Säure umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel', gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.
    03Ό035/00 15 - 2 -
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CH388303A (de) * 1959-05-02 1965-02-28 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther
DE1094738B (de) * 1959-09-03 1960-12-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer AEther, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE1229521B (de) * 1964-03-25 1966-12-01 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von blutdruck-steigernden basisch substituierten AEthern von 1-Phenyl-3, 3, 5-trimethylcyclohexanol-(1) bzw. deren physiologisch vertraeglichen Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
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