DE2838278A1

DE2838278A1 - Pille fuer die orale verabfolgung an wiederkaeuer

Info

Publication number: DE2838278A1
Application number: DE19782838278
Authority: DE
Inventors: Richard Earl Ardell; Clarence C Dannelly; Gary Edward Paar
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1979-03-15
Also published as: JPH0157085B2; AU3946978A; FR2401620B1; FR2401620A1; GB2006009A; BR7805695A; IT7827211A0; SE7809224L; GB2006009B; CH633688A5; DE2838278C2; JPS5446825A; IT1098454B; SE437602B; NZ188280A; AU526698B2

Description

Die Erfindung betrifft eine Pille für die orale Yerabfolgung an Wiederkäuer niit einem Kernmaterial mit einem pll-IVert von größer als 5,S, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens (postrurainal) vorteilhaft ist, d.h. nach Erreichen des Lab- oder Fettinagens und/oder des Darnitraktes Das Kernmaterial kann dabei beispielweise aus einem Nährstoff oder einem Medikament bestehen. Das Kernmaterial ist des weiteren mit einer solchen Beschichtung bedeckt, die das Kernmaterial vor dem Angriff durch den Panseninhalt schützt, die jedoch ihre Kontiunität oder Beständigkeit unter Jen saureren Bedingungen des Lab- oder Fettraagens und/oder Darmtraktes verliert und das Kernmaterial freigibt, so daß es von doja Wiederkäuer aufgenommen werden kann.

iis ist allgemein bekannt, daß im Falle von Wiederkäuern das aufgenommene Futter zunächst den Pansen passiert, in dem es vorverdaut oder durch Fermentation abgebaut wird. Während dieser Fermentationsperiode kann das aufgenommene Futter über den Netzmagen in das Maul zurückgeführt werden, wo es mit Speichel vermischt und wiedergekäut wird. Nach einer Fermentationsperiode, die durch natürlich ablaufende Prozesse reguliert wird und die von dem Tiertyp und dem Futtermaterial abhängt, beginnt die Absorption der digestierten oder gekäuten Nährstoffe, die sich in den folgenden Abschnitten des Verdauungssystems des Wiederkäuers fortsetzt. Dieser Prozeß wird im einzelnen beispielsweise näher beschrieben von Ü.C. Church, "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants", Band 1, O.S.U. Book. Stores, Inc., Corvallis, Oregon, USA.

Der Pansen oder Panseninagen, der größte der vier Magenabschnitte eines Wiederkäuers stellt einen wichtigen Abschnitt im Verdauungstrakt für den metabölischen Abbau aufgenommenen Futters durch die Einwirkung von Mikroorganismen dar, die im Pansen vorhanden sind. Das aufgenommene Futter, verbleibt in typischer Weise etwa 6 bis 30 Stunden qder in manchen Fällen

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noch langer im Pansen, in welcher Zeit ein Abbau des Futters durch die Pansen-Mikroorganismen erfolgt, Ein großer Teil des aufgenommenen Proteinmaterials wird im Pansen in lösliche Peptide und Aminosäuren überführt und durch die Pansen-Mikroorganismen verwendet. Gelangt der Panseninhalt in den Lab- oder Fettinagen und den Darm, so wird die mikrobiologische Masse verdaut, unter Urzeugung von Proteinen für den Wiederkäuer. Infolgedessen ist die natürliche Nährstoffbalance des Wiederkäuers primer eine Funktion der mikrobiologischen Zusammensetzung und Bevölkerung.

Bei der Herstellung von Nährstoffen und Medikamenten für die Verabfolgung an Wiederkäuer ist es wichtig, die aktiven Bestandteile vor dem Angriff in dem Pansen zu schützen, d.h. vor einem mikrobiologischen Abbau und den Einwirkungen eines pH-Wertes von etwa 5,5, so daß die aktiven Substanzen geschützt werden, bis sie den Ort erreichen, an dem eine Absorption erfolgen kann. Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß der Grad, der Fleisch-, Wolle- und/oder Milchproduktion eines Wiederkäuers erhöht werden kann, wenn Lieferanten von das Wachstum begrenzenden wesentlichen Aminosäuren und/oder Medikamenten vor einer Veränderung oder einem Abbau durch Mikroorganismen geschützt werden können, die im Pansen vorhanden sind und wenn diese Aminosäuren und/oder Medikamente für eine direkte Absorption durch den Wiederkäuer später im Gastrointestinaltrakt verfügbar gemacht werden.

Stoffe, welche die aktiven Bestandteile im Kern der verabfolgten Pillen oder Pellets bei einem Abbau durch den Panseninhalt schützen, sollten demzufolge resistent gegenüber einem Angriff durch die Pansenflüssigkeit sein, die Enzyme oder Mikroorganismen enthält. Andererseits jedoch müssen die aktiven Bestandteile in der saureren Flüssigkeit des Lab- oder Fettmagens bei einem pH-Wert innerhalb des normalen physiologischen Bereiches von etwa 2 bis etwa 3,5 zugänglich gemacht werden. Damit aktive

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Komponenten leicht mit einem schützenden Material umhüllt oder beschichtet werden können, soll das sciiützende Material des weiteren in bestimmten organischen Lösungsmitteln, die"sich für Beschichtungszwecke eignen, löslich sein.

Da Proteine im Pansen abgebaut werden, hat man bereits vorgeschlagen, das Protein enthaltende Futter, das an Wiederkäuer verfüttert wird, so zu behandeln, daß es durch den Pansen bis zum Lab- oder Fettmagen gelangt, ohne daß ein mikrobiologischer Abbau erfolgt. So ist bereits vorgeschlagen worden, das Protein enthaltende Material zu beschichten, beispielsweise mit Fetten und vegetabilischen (ilen oder das Protein enthaltende Material einer Wärmebehandlung zu unterwerfen oder das Protein enthaltende Material jiiit den verschiedensten Verbindungen umzusetzen, z.B. Formaldehyd, acetylenischen Estern, polymerisieren ungesättigten Carbonsäuren oder Anhydriden und Phosphonitrilhalogeniden.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Proteine, im tierischen sowie pflanzlichen Leben vorkommend, chemische Verbindungen mit verschiedenen Kombinationen von mehr als 20 Aminosäuren sind, wobei die Anzahl und Anordnung der Aminosäuren in den Proteinen sehr verschieden sein kann. 12 dieser Aminosäuren lassen sich in für die Ernährung adäquaten Mengen von anderen Substanzen durch biologische Prozesse synthetisieren, die normalerweise von den meisten Tieren durchgeführt werden können. Me verbleibenden 10 lebenswichtigen Aminosäuren lassen sich demgegenüber nicht in ausreichenden Mengen synthetisieren, sondern müssen vom Tier aufgenommen werden. Da die Verhältnisse der Aminosäuren in einem speziellen Protein nicht verändert werden können, beschränkt die lebensnotwendige Aminosäure, die in geringster Menge vorliegt, die Menge an Protein, die durch das Tier erzeugt werden kann* Infolgedessen gibt es im Falle eines jeden Futters eine spezielle lebensnotwendige Aminosäure, die die Erzeugung von Protein mit ihrer lebensnotwendigen

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Aminosäure beschränkt, sofern nicht zwei oder mehrere derartige Aminosäuren in entsprechender Weise zu Beschränkungen führen.

Die dargelegten Prinzipien ermöglichen die Herstellung von Futter- oder Nahrungsmitteln für nicht-wiederkäuende Tiere, die das optimale Verhältnis von Aminosäuren liefern. Bei Verfütterung eines solchen Futters wurde eine beträchtliche Erhöhung der Proteinproduktion erreicht. Im Falle von Wiederkäuern werden Futterproteine und Aminosäuren in einem verschiedenen Ausmaß durch mikrobiologische Fermentation in den ersten beiden Abschnitten des Magens (Pansen und Netzmagen) zu Ammoniak und verschiedenen organischen Verbindungen zersetzt. Die Bakterien und Protozoen in diesen Organen nutzen diese Metaboliten für ihr eigenes Wachstum und ihre Vermehrung aus und die auf diese Weise erzeugte mikrobiologischen Proteine gelangen in den Lab- oder Fettmagen, d.h. den Abschnitt des Magens, der dem Magen von Nicht-Wiederkäuern entspricht, wo sie teilweise digestiert oder verdaut werden. Dieser Prozeß wird dann im Dünndarm abgeschlossen und die Aminosäuren werden absorbiert.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Medikamente dadurch wirksamer werden, daß sie vor der Umgebung oder vor dem Inhalt des Pansens geschützt werden. Verwiesen wird beispielsweise auf die US-PS 3 041 243, 3 697 640, 3 619 200 und 3 275 518.

Polymere mit mindestens einer basischen Aminogruppe und einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 %_t bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, beispielsweise Cellulosepropionat und Morpholinobutyrat sowie Copolymere aus Styrol und 2-Methyl-5-vinylpyridin haben sich als Beschichtungen für aus Medikamenten oder Nährstoffen bestehende Kernmaterialien mit einem pH-Wert von größer als 5,5 für Wiederkäuer als nicht geeignet erwiesen. Derartige Polymere sind in dem Pansenmedium zu löslich und liefern dafür keinen ausreichenden Schutz für

die Kernmaterialien im Pansen, d.h. sie ermöglichen es nicht, daß das Kernmaterial im Lab- oder Fettmagen und/oder im Darmtrakt aufgenommen wird.

Aufgabe der Erfindung war die Schaffung von Pillen oder Pellets für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial sowie einer Beschichtung, die es ermöglicht, daß das Kernmaterial vor dem Angriff des Panseninhaltes wirksam geschützt wird und vom Wiederkäuer nach Passieren des Pansens im Laboder Fettmagen und/oder Darmtrakt aufgenommen werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine Pille oder ein Pellet für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit einem pH-Wert von größer als 5,5, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens, d.h. also postruminal vorteilhaft ist, sowie einer das Kernmaterial einschließenden Beschichtung, die im Pansenmedium unlöslich, doch nach Passieren des Pansens, d.h. also postruminal, löslich ist, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Beschichtung aufweist aus:

a) Mindestens einem filmbildenden Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe und mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 I, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, das in dem wäßrigen Pansenmedium, das einen pH-Wert von über 5,5 hat, innerhalb von 24 Stunden löslich ist, und

b) mindestens einer hydrophoben, in dem Polymer dispergierten Substanz, bestehend aus Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen, Aluminiumsalzen von Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen und/ oder Polycarbonsäuren mit einem Verhältnis von 10 bis 2 2 C-Atomen pro Carbonsäurerest und einem Molekulargewicht von 400 bis 1000,

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wobei gilt, daß die hydrophobe Substanz 5 bis 75 Gew.-I, bezogen auf das Gewicht des Polymeren und die Beschichtung 5 bis 50 Gei».-¹O des Gewichtes der Pille ausmacht.

In vorteilhafter Weise weist die Beschichtung des weiteren eine Klebctei:iperatur von mindestens 50 C auf.

Die Beschichtung oder Umhüllung des Kernmaterials bietet somit einen Schutz des Kcrniuaterials vor dein Angriff des Panseninhaltes und besteht im wesentlichen aus einer Mischung oder einem Gemisch aus mindestens einem Polymeren oder einer polymeren Substanz und mindestens einer hydrophoben Substanz. Das Polymer oder die polymere Substanz bildet dabei eine praktisch kontinuierliche oder zusammenhängende Matrix und macht 25 bis 95, vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-I des Gewichtes der Beschichtung aus. Ganz allgemein hat sich gezeigt, daß saurere und löslichere Kernmaterialien in der Regel ein größeres Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer und polymerer Substanz erfordern, während im Falle von baischeren und weniger löslichen Kernmaterialien das Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer in dem angegebenen Bereich geringer sein kann. Die hydrophoben Substanzen liegen dabei in der Polymermatrix dispergicrt vor, und machen 75 bis 5 Gew.-Ö, vorzugsweise 50 bis 5 Gew.-o des Gewichtes der Beschichtung aus.

Das Beschichtungsmaterial oder die Beschichtung widersteht dabei den Bedingungen des Pansens und hat die Fähigkeit das Kernmaterial der Pillen oder Pellets in der Umgebung des Laboder Fettmagens und/oder Darmtraktes freizusetzen. Dies bedeutet, daß die Beschichtung mindestens 24 Stunden lang resistent gegenüber pH-Werts Bedingungen von etwa 5,5 ist.

Die Beschichtung entläßt das Kernmaterial nach dem die Beschichtung den Bedingungen des Lab- oder Fettmagens und/oder üarmtraktes mit einem pH-Wert von 3,5 nach einer Einwirkdauer von etwa 10

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Minuten bis etwa 6 Stunden ausgesetzt worden ist. Die Freisetzung des Kernmaterials kann dabei dadurch erfolgen, daß die Beschichtung für die Flüssigkeiten des Lab- oder Fettmagens permeabel oder durchlassig wird oder durch .Auflösung oder Zerstörung der Beschichtung.

Kernmaterialien mit einem pH-Wert von größer als 5,5 haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Dies bedeutet, daß die verschiedensten Kernmaterialien, die sich für einen Wiederkäuer günstig auswirken können, z.B. Ä'änrstoffe oder N'ährniitt-el und Medikamente mit derartigen Charakteristik "innerhalb der angegebenen Parameter verwendet werden können. Besonders vorteilhafte Kernmaterialien sind beispielsie ise Aminosäuren, Proteine und die verschiedensten anderen Nährstoffe wie auch Antibiotika und andere Medikamente.

Die erfindungsgemäßen Pillen oder Pellets sind für eine orale Verabfolgung an Wiederkäuer bestimmt. Sie können von verschiedener Größe sein, beispielsweise einen Durchmesser von 0,127 bis 1,90 cm aufweisen. Die Pillen oder Pellets können des weiteren eine verschiedene Dichte haben, d.h. beispielsweise ein spezifisches Gewicht zwischen 1 und 1,4. Sie bestehen, wie bereits dargelegt, aus einem Kern und einer kontinuierlichen Beschichtung oder einem kontinuierlichen Film, der das Kernmaterial einhüllt. Die Form kann sehr verschieden sein, d.h. sie ist nicht kritisch. In vorteilhafter Weise sind die Pillen rund, da sich derartige Pillen am leichtesten herstellen und beschichten lassen.

Der Kern der Pillen besteht aus einem Material, das für Wiederkäuer nach Passieren des Pansens und Erreichen des Lab- oder Fettmagens oder Darmtraktes vorteilhaft ist. Der Kern kann somit aus einem festen Material bestehen, das beispielsweise

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durch Pel letisierun^ in I'iilen oder Teilchen überführt worden ist. Gegebenenfalls Können die Kerne nach üblichen bekannten .lothoden, beispielsweise durch Umwälzen in runde oder kugelförmige Pillen oder leuchen überfuhrt werden. Die Kerne sollen dabei eine ausreichende Festigkeit udor Konsistenz liaben, so daij sie während der Verarbeitung, ii.sbesondere während des Beschichtungsvorganges intakt und erhalten bleiben. Typische Kernmaterialien besteiien beispielsweise aus den verscniedensten .Iedikaiiienten und/oder Nährstoffen, beispielsweise Antibiotika, bntspannunfjsrüi tteln, Arzieiiuitteln, Antiparasitenmittelu, Aminosäuren, i'roteinen, Zuckern, Kohlehydraten und dergleichen. Gegebenenfalls können die Kerne des weiteren einen inerten Füllstoff, beispielsweise 'lon enthalten.

Ls hat sich gezeigt, daß die Fähigkeit der Beschichtung das Kernmaterial zu schützen, in Beziehung zum pH-Wert und der Wasserlöslichkeit des Kernmaterials steht. Jie Kerne oder Kernmaterialien der erfindungsgemäßen Pillen weisen, wie bereits dargelegt, einen pH-Wert von größer als 5,5 auf.

Einige Aminosäuren, die sich in typischer Weise als Kernmaterialien verwenden lassen, ihre pH-Werte und Löslichkeiten ergeben sich aus der folgenden Tabelle.

Löslichkeit einiger Aminosäuren und die pH-Werte ihrer gesättigten Lösungen

Löslichkeit in g/100 g Wasser

ÜL - Alanin L - Arginin DL- Methionin L(-) - Tyrosin

bei 25⁰C	pH-Wert
16,7	6,2
21,6	11,8
4,0	5,7
0,05	7,3

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Für die Herstellung erfindungsgemiilier Pillen eignen sich Proteine des verschiedensten Ursprungs. Unter Proteinen sind dabei ganz allgemein Polymere aus verschiedenen Kombinationen von Amiriosäuren zu verstehen. Proteine sind bekanntlich amphotere Substanzen, die in wäßrigen Medien, die entweder saurer oder basischer sind als die speziellen Proteine, löslich oder suspendierbar sind.

Die Kerne oder das Kernmaterial läßt sich beispielsweise nach dem im folgenden beschriebenen Vorfahren für eine Beschichtung vorbereiten:

Der Nährstoff, das Medikament oder ganz allgemein der dem Wiederkäuer zuzuführende Stoff werden mit IVasser, einem Bindemittel und gegebenenfalls einem oder mehreren Füllstoffen und/ oder inerten anorganischen Substanzen zur Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen vermischt, worauf die erhaltene plastische, teigartige Masse extrudiert oder ausgewalzt wird, zu Teilchen geeigneter Größe. Zur Herstellung von Pillen oder Pellets vorteilhafter Festigkeit können klebende Bindemittel oder Klebstoffbindemittel zugesetzt werden, die beispielsweise aus nicht-toxischen vegetabilischen Gummis oder Harzen bestehen können oder aus Stärke, Cellulosederivaten, tierischen Gummis und/oder anderen ähnlichen bekanten Substanzen, die in üblicher Weise als Nahrungsverdickungsmittcl oder bei der Tablettenherstellung verwendet werden. Anorganische Zusätze, die zur Einstellung des spsifischen Gewichtes der Pillen verwendet werden können, können beispielsweise aus unlöslieben, nicht-toxischen pigmentartigen Stoffen bestehen, wie beispielsweise Metallsulfaten, Oxiden und/oder Carbonaten mit einer relativ hohen Dichte. In vorteilhafter Weise liegt das spaifische Gewicht der erfindungsgemäßen Pillen bei 1,0 bis 1,4. Nach der Herstellung von Teilchen geeigneter Größe durch Extrudieren, Walzen, Umwälzen oder nach anderen üblichen Methoden werden die

erhaltenen leuchen unter i.ntfernuni· von ivasser getrocknet. Daraufhin werden die Teilchen beschichtet, und zv<ar durch Inkontaktbringen mit einer Lösung des zur Ausbildung der Beschichtung ν crv;e mieten .taterials in einen geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, beispielsweise kurzkcttigen Alkoholen, Ketonen, hstern, Kohlenwasserstoffen und/oder cnlorierten koiilenvvasserstoffen.

Die r.üschichtungsmassc bildet einen kontinuierlichen FiIm um den Kern durch Verdampfung des Lösungsmittels aus der Beschichtung. Die erzeugte Beschichtung widersteht dabei den Linwirkungcn des Panseninhaltes und gibt das Kernmaterial in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens oder im Darmtrakt frei. Dies bedeutet, daß die Beschichtung einen pH-Wert von über 5,5 etwa ö bis 3U Stunden lang widerstehen muß. Die Beschichtung setzt das Kernmaterial dann in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens oder später bei pH-Werten von 2 bis 3,3 frei. Das Freisetzen erfolgt nach einer Verweil zeit im Lab- oder Fettmagen oder später im Intestinaltrakt, jedoch mindestens innerhalb einer Zeitspanne von 6 Stunden nach Inkontaktkommen mit einem Medium eines pH-Wertes von 3,5 oder darunter. Wie bereits gesagt, erfolgt die Freisetzung des Kernmaterials dadurch, daß die Beschichtung permeabel wird, z.B. durch Auflösung, Abbau oder durch ein besonders starkes Quellen. Das Beschichtungsmaterial besteht dabei aus einer physiologisch unbedenklichen und akzeptierbaren Substanz, d.h. es beeinträchtigt nicht die Gesundheit oder die normalen Körperfunktionen des Wiederkäuers.

Die Beschichtung soll des weiteren so beschaffen sein, daß sich die Pillen oder Pellets bei vergleichsweise hohen Temperaturen und/oder Feuchtigkeitsgraden ohne zusammen zu kleben aufbewahren lassen. In vorteilhafter Weise sollen die Pillen oder Pellets eine Klebetemperatur (sticking temperatur) von größer als 50°C aufweisen. Die Klebetemperatur ist dabei

definiert als die Temperatur, bei der eine Adhäsion erfolgt, ausreichend um eine Aufspaltung der Schicht zu bewirken, aufgrund kräftiger (forceable) Trennung zwischen .beschichteten Teilchen, wenn eine angewandte Kraft von 0,25 kg/cm" die Teilchen 24 Stunden lang in Kontakt miteinander hält. Das Beschichtungsmaterial oder die Beschichtung ist des weiteren in vorteilhafter Weise in organischen Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt von 40 bis 140°C löslich oder diespergierbar, so daß übliche Beschichtungsverfahren angewandt werden können, beispielsweise eine Sprühbeschichtung. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Aceton, Toluol, Isopropanol sowie Mischungen hiervon.

Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Pillen besteht aus einer Mischung oder einem Gemisch aus mindestens einem Polymeren oder einer polymeren Substanz und mindestens einer hydrophoben Substanz. Die polymere Substanz bildet dabei eine kontinuierliche Matrix und macht 25 bis 95 Gew.-°s der Beschichtung aus. Wie bereits dargelegt, erfordern im allgemeinen saurere und löslichere Kernmaterialien ein größeres Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer, wohingegen bei basischeren und weniger löslichen Kernmaterialien das Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer im angegebenen Bereich geringer sein kann. Die hydrophobe Substanz liegt in vorteilhafter Weise in der Polymermatrix dispergiert vor und zwar in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 50 %, bezogen auf das Gewicht des polymeren Materials.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pillen eignen sich die verschiedensten Polymeren, die in Kombination mit der hydrophoben Substanz vom physiologischen Standpunkt aus gesehen akzeptierbar sind und resistent gegenüber einem pH-Wert von größer als 5,5 sind, jedoch die Fähigkeit haben, das Kernmaterial der Pillen bei einem pH-Wert von weniger als 3,5 bei

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normaler Körpertemperatur des fviederkäuers (37 C) freizusetzen. Das Polymer kann dabei aus einem Polymer oder einen Copolymer oder einer Mischung von Polymeren und/oder Copolymcren bestellen, die basische Aminogruppen aufweisen, wobei der Stickstoffgehalt der Polymeren bei 3 bis 14 ¹O des Molekulargewichtes liegen soll. Das Molekulargewicht der Polymeren liegt dabei in vorteilhafter iveise bei etwa 5000 bis 30Ü UDO. Die basischen Aminogruppen können aliphatiscJie Aminogruppen sein, in welchem Falle sie 3 bis 1υ Gew.-°s Stickstoff aufweisen. Die basischen Aminogruppen können jedoch auch aromatische Aminogruppen sein, in welchem Falle die basischen Aminogruppen direkt an einem aromatischen Ring sitzen oder Teil eines armonatischen Ringes oder einer aromatischen Ringstruktur sind, in welchem Falle der Stickstoffgehalt bei 6 bis 14 % liegt.

Bei den erfindungsgemäß verwendbaren Polymeren oder polymeren Substanzen kann es sich um modifizierte natürlich vorkommende Polymere handeln oder um Homo- und Co-Polymere, die nach Additions-Polymerisations-Methoden erhalten werden können. Andererseits kann es sich bei den Polymeren auch um Homo- und Copolymere handeln, die nach üblichen bekannten Kondensations verfahren hergestellt worden sind. Auch können Mischungen der verschiedensten Polymeren und Copolymeren verwendet werden. Das Beschichtungsmaterial besteht dabei aus mindestens einem Polymeren, Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren. Typische geeignete Polymere zum Aufbau der Beschichtung sind Cellulosederivate, beispielsweise Cellulosepropionatmorpholinobutyrate, Copolymere, in denen eines der Monomeren aus Acrylnitril, einem Vinylpyridin, Vinylcarbazol, Vinylchinolin, N-Vinylpyrrol und/oder 5-Vinylpyrazolin besteht sowie ferner Copolymere von Stickstoff enthaltenden Monomeren mit Comonomeren wie beispielsweise Styrol, Methylstyrol, Vinyltoluol, Estern und Amiden der Methacrylsäure, Estern und Amiden der Acrylsäure, Äthylen, Propylen, Butadien, Vinylacetat, Vinylpropionat und

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Vinylstearat. Verwendbar sind des weiteren beispielsweise Polymere aus Resten einer Jisäure, ζ.B.Phthalsäure, Terephthalsäure und Bernsteinsäure sowie Resten von polyfunktionellen Alkoholen, beispielsweise Polyester, wobei entweder die Säurereste oder Glykolreste basischen Stickstoff aufweisen können, der unter den Bedingungen des Kondensationsprozesses nicht reaktiv ist, jedoch reaktiv gegenüber variablen pll-Werten. Verwendbar sind des weiteren beispielsweise Polymere aus entsprechenden oder ähnlichen Disäurcn und polyfunktioiiellen Aminen, d.h. Polymere vom Polyamidtyp mit basischem Stickstoff, der während des Kondensationsverfahrens nicht reagiert hat, sowie andere basischen Stickstoff enthaltende Polymere, z.B. vorgebildete Polymere, die erhalten wurden durch Umsetzung eines Polymeren mit einer Stickstoff enthaltenden organischen oder anorganischen Verbindung. Zu erwähnen ist beispielsweise Polybutadien, dessen noch vorhandene Doppelbindungen mit Ammonik umgesetzt wurden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung der verschiedensten Copolymeren der verschiedenen Isomeren und Derivate, des Vinylpyridine erwiesen, in welchem Falle die verschiedenen Isomeren und Derivate des Vinylpyridin mit den verschiedensten Monomeren vom Additions typ copolymerisiert sein können, üin typisches Copolymer dieses Typs ist beispielsweise ein Copolymer aus 2-Methyl-5-vinylpyridin und Arcrylnitril, z.B. ein Copolymer aus 65 Gew.-s 2-Methyl-5-vinylpyridin und 35 Gew.-% Acrylnitril.

Als besonders vorteilhaft hat sich des weiteren die Verwendung von Copolymeren aus 2-Methyl-5-vinylpyridin und Styrol erwiesen, insbesondere die Verwendung von Copolymeren aus etwa 80 Gew.-% 2-Methyl-5-vinylpyridin und etwa 20 Gew.-I Styrol. Derartige Copolymere sind im Handel erhältlich. Sie lassen sich nach üblichen bekannten Methoden herstellen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pillen verwendbare hydrophobe Substanzen, die vom physiologischen Standpunkt aus gesehe.ii für den Wiederkäuer akzeptierbar sind, und die mit dem Polymer verträglich sind, sind im Handel erhältlich.

Obgleich nicht mit absoluter Sicherheit feststeht, warum die erfindungsgemäJj verwendeten Beschichtungen mit einer hydrophoben Substanz einen besseren Schutz bieten, wird doch angenommen, daß die Gesamt-Suszeptibilität des Matrixfilmes oder der Beschichtung gegenüber wäßrigen, schwachsauren Medien vermindert wird. Weiterhin wird angenommen, daß im Hinblick auf die inherente polare Natur der Polymeren mit genügend basischen Stielestoffgruppen um funktionell bezüglich der Unterschiede des pH-Wertes des Pansens und des Lab- oder Fettmagens zu sein, eine Verminderung der Wasser-Suszeptibilität des Filmes erforderlich ist, und zwar insbesondere dann, wenn das Kernmaterial sauer und/oder sehr wasserlöslich ist. Bs wird angenommen, daß die Wirkungsweise auf der angegebenen Theorie beruht, daß jedoch die genaue Art und Weise, in der die hydrophobe Substanz wirkt, verschieden sein kann.

Eine Klasse von hydrophoben Substanzen, die erfindungsgemäß verwendbar ist, besteht aus Fettsäuren mit 10 bis 32 C-Atomen, z.B. Laurin-, Öl-, Stearin-, Palmitin- und Linolsäure. Diese Säuren sind bekanntlich in Wasser unlöslich, aufgrund ihrer langen Kohlenwasserstoffreste, vermögen jedoch mit Wasser aufgrund ihrer polaren Natur der Carboxylgruppe zu reagieren. Im Falle der ausgewählten basische Aminogruppen enthaltenden Polymeren vermögen die Carboxylgruppen die Fettsäuren mit den basischen Stickstoffgruppen unter Ausbildung von schwachen salzartigen Bindungen zu reagieren. Diese Bindung an das Polymer bewirkt, daß die Fettsäuren in der Polymermatrix fixiert werden. Die hydrophobe Kohlenwasserstoffkette der Fettsäuren macht dann ganz offensichtlich die Matrix gegenüber Wasser resistent, wodurch

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die Quellung des ansonsten für Wasser empfindlichen polaren Filmes vermindert wird. Sowohl das Innere des Matrixfilme.s-■ wie auch die Oberfläche desselben ist nun wasser-resistent in wäßrigen Medien eines pfi-Wertes oberhalb 5,5. Bei pH-Werten von unterhalb 4,5 und insbesondere unterhalb 3,5 jedoch überwindet die Affinität der basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen für Wasser und Wasserstoffionen die erhöhte iVasser-Resistenz. Der Film reagiert nun uit dem sauren Medium und verliert die schützenden Ligenschaften, so daß das Kernmaterial aus der Beschichtung austreten kann.

Zur Herstellung erfindungsgemäßer Pillen geeignete polyfunktionelle Carbonsäuren oder Polycarbonsäuren können natürlichen Ursprungs sein oder durch organische Sytheseverfahren hergestellt werden.

Zu der Gruppe von erfindungsgemäß verwendbaren Polycarbonsäuren gehören auch mono- und polyfunktionelle Säuren mit Siloxan- oder fluorierten Kohlenstoff- oder Kohlenwasserstoffresten, die sich in einer Entfernung von mindestens 4 Atomen längs der Molekülkette von der Carboxylgruppe oder den Carboxylgruppen befinden. Typische geeignete Verbindungen dieser Klasse sind beispielsweise auch die Polymethacrylate mit Siloxan- oder Fluor-substituierten Alkoholresten, wie sie im Handel erhältlich sind. Derartige Verbindungen leiten sich beispielsweise von der Methacrylsäure ab, wobei das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch einen fluorierten Alkoholrest oder einen Alkoholrest mit einem Siloxanrest substituiert ist. Derartige Verbindungen lassen sich bekanntlich beispielsweise wie Methylmethacrylat polymerisieren.

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ürfindungsgemäß verwendbare hydrophobe Substanzen können beispielsweise aus den nicht-toxischen, mehrwertigen Metallsalzen der oben erwähnten Säuren besteheil·, z.ß. aus Stearaten und üleaten oder Fettsäuredimeraten und PaImitaten des Aluminiums und bisens. Verwendbar sind des weiteren beispielsweise die Calcium-, .Magnesium- und Zinksalze dieser Säuren und der höher molekularen kristallinen Analogen der oben erwähnten Säuren. Ist das Cation dreiwertig, wie im Falle des Aluminiums und Ferrieisens, so legt das molare Verhältnis von organischer Säure zum Metall ion bei 2 bis 1 oder 3 bis 1 und die Säure kann aus irgendeiner monofunktionellen organischen Säure bestehen, die eine Carboxylgruppe aufweist und mindestens 10 C-Atome in dem organischen Rest, der an die Carboxylgruppe gebunden ist. Ist das Metallion zweiwertig, wie beispielsweise im Falle des Ferroeisens, Calciums, Magnesiums oder Zinks so kann die organische Säure eine Monocarbonsäure sein oder eine Polycarbonsäure und das Verhältnis von Metallion zu nicht-carboxyl-Kohlenstoffatomen liegt bei mindestens 1 bis 26.

In den Beschichtungen können des weiteren natürlich vorkommende und synthetische Wachse und Harze vorliegen. Besonders geeignet zur Herstellung der Beschichtungen sind Wachse und Harze mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000 und einer kritischen Oberflächenspannung von weniger als 31 dyn/cm, bestimmt nach der Methode von Zisman, beschrieben in der Literaturstelle "Contact Angle 'Vettability and Adhesion", Advances in Chemistry Series Nr. 43, Herausgeber Robert F. Gould, veröffentlicht von der American Chemical Society, 1963, Kapitel 1 sowie einer Löslichkeit in der Beschichtung von weniger als 5 %. Derartige Wachse und Harze lassen sich in der Beschichtung dispergieren in Mengen, die mindestens gleich sind den zweifachen der Löslichkeit und die bei bis zu 30 % des Gesamtgewichtes des Polymeren in der Beschichtung liegen können. Typische geeignete Wachse

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und Harze sind beispielsweise Bienenwachs, Iirdölwachse, i)amraar, harter Manilawachs, Phenolharze, Colophonium und maleierte Polykohlenwasserstoffe von vergleichsweise geringem Molekulargewicht.

Zu den erfindungsgemäid verwendbaren hydrophoben Substanzen genören des weiteren beispielsweise Polymere mit einen Molekulargewicht von 2000 bis 1ü OÜO, einer kritisciien Oberfl äcnenspannung von weniger als 31 dyn/cm, bestimmt nach der oben eritfähnten Methode von Zisruan. Besonders geeignete Polymere sind solche mit einer Löslichkeit oder Verträglichkeit in der Beschichtung von weniger als 5 Gew.-a und die in der Beschichtung in Konzentrationen vorliegen, - die mindestens gleich sind den zweifachen der Löslichkeit und bei bis zu etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Schicht liegen können. Als besonders vorteilhaft haben sich Polymere und Copolymere mit Siloxanresten in der Hauptpolymerkette oder in Seitenketten erwiesen und Polymere und Copolymere mit fluorierten Kohlenwasserstoffres ten in einer Seitenkette.'

Unabhängig von der Natur der hydrophoben Substanz soll diese in dem Beschichtungslösungsmittel löslich oder kolloidal dispergierbar sein, sofern ein solches verwendet wird.

Wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pillen eine PoIycarbonsäure als hydrophobe Substanz verwendet, so soll diese ein Verhältnis von 10 bis 22 C-Atomen pro Carboxylgruppe haben und ein Moldoilargewicht von größer als 300, vorzugsweise von 400 bis 1000. Auch können Mischungen derartiger Säuren und ihrer Salze verwendet werden.

Die hydrophobe Substanz, die eine dispergierte Phase in der Beschichtung bildet, wirkt vermutlich auf folgende Weise:

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a) Sic veriiiindert die Benetzbarkeit der Beschichtung und infolgedessen einen Angriff durch Wasser;

b) sie vermindert das Gesamtvolumen der Beschichtung, die durch iVasser beeinflußt wird und

c) sie verlängert den Weg, den das Wasser zum Kern zurücklegen muß.

Jie folgenden Beispiele sollen die brfindung näher veranschaulicnen. Bei den folgenden Beispielen handelt es sich um "in vitro"-Versuche, wobei in den Versuchen die Bedingungen simuliert wurden, die im Falle von Wiederkäuern vorliegen, wodurch auf die Verwendung lebender Tiere zur Durchführung der Versuche verzichtet werden konnte. Tatsächlich durchgeführte "in vivo"-Versuche ergaben, daß die Untersuchung der Pillen in wäßrigen bedien, wie sie in den folgenden Beispielen verwendet werden und die die Bedingungen des Pansens und Lab- oder Tettmagens bezüglich Temperatur, pH-Wert und dergleichen simulieren, verläßliche Daten bezüglich eines Schutzes liefern, den eine Beschichtung im Pansen ermöglicht.

Von den erfindungsgemäß als Kernmaterialien verwendbaren Nährmitteln, beispielsvo.se Aminosäuren und Proteinen ist bekannt, daß sie sich vorteilhaft für die Wiederkäuer auswirken, wenn sie im Intestinaltrakt oberhalb des Pansens zur Einwirkung gelangen;

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

600 g feinteiliges Lysinmonohydrochlorid, 60 g mikrokristalline Cellulose mit einer Teilchengröße von 250 Maschen und 6 g Gummiarabikum wurden in trockenem Zustand miteinander vermischt,

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wobei eine praktisch homogene Mischung erhalten wurde, ,-,'unii.ehr wurden 195 g Wasser mit der pulverfürmijcn \ischung vermiscnt, bis eine homogene, plastische teigartige Konsistenz erreicht wurde. Dieser plastische Teig wurde dann extrudiert und zn zylindrischen Pillen eines Durchmessers von 2,3"! min und einer Länge von 2,381 mm zerkleinert. Die erhaltenen Teilchen wurden dann zur Abrundung ihrer Kanten 5 Minuten lang in einer Trommel uiiigewälzt und dann bei öO°C getrocknet. Die trockenen Pillen wurden dann gesiebt, wobei 85 % der Pillen in einen; CroiuCnbereich von 8 bis 12 Maschen anfielen. Die Pillen wurden nunmehr in eine Sprühzone überführt, in welcher sie r.ri.t atoiuisierten Tröpfchen einer Lösung eines Polymeren in einem flüchtigen Lösungsmittel besprüht wurden.

In der verwendeten Beschichtungsvorrichtung konnten die Pillen durch (a) eine Beschichtungszone, (b) eine i'rockenzone und (c) eine Samriiel- oder Aufbewahrungszone rezierkuliert werden, so daß die Möglichkeit gegeben war, auf jede Pille mehrere Schichten aufzutragen.

Im vorliegenden Falle bestand das Polymer aus Cellulosepropionatmorpholinobutyrat mit einer.i Gehalt an basischem Stickstoff von 3 %. Das Polymer war löslich in organischen Lösungsmitteln wie Ketonen, Estern, Mischungen aus aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, !Mischungen aus halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen sowie Wasser bei einem piJ-rfert von unter 3,0. Das Polymer wurde in Aceton in einer Menge von 6 Gew.-I, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung gelöst. lis wurde so lange beschichtet, bis sämtliche Pillen mit einer Polymerschicht einer Dicke von ü,Ü15 cm, trocken gemessen beschichtet waren und bis das Endgewicht der Beschichtung 17 bis 20 I des Gesamtgewichtes der beschichteten Teilchen ausmachte.

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Nährend der ßeschichtungsoperation wurden Teilchen abgezogen, deren Beschichtung bei 5, 10 und 15 °, bezogen auf das Gesamtgewicut der beschichteten leuchen lag. Jie 'leuchen wurden auf ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Auflösung bei pH-Werten von 5,5 und 3,0 untersucht. Der Versuch bei einem ρII-Viert von 5,5 dauerte 24 Stunden, wohingegen der Versuch bei einem pH-Wert von 3,i) 1 Stunde dauerte. Ls zeigte sich, daß keine Pille gegenüber einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 3,0 bis 8,0 stabil war. Die Pillen waren somit auch instabil gegenüber dem Panseninhalt von Schafen und Rindvieh.

Beispiel 2

LysiniiLonohydrochlorid-Teilcnen, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben wurden mit einer Mischung aus 60 Gew.-I Cellulosepropionatmorpholinobutyrat sowie 40 üew.-$ monobasischem Aluminiumdioleat beschichtet. Jie zur Beschichtung verwendete Mischung wurde in l^;orm einer 4 Gew.-oigen Lösung in einem Lösungsmittel bestehend aus 90 Vol.-°s Methylenchlorid und 10 Vol.-a Methanol verwendet. Die Teilchen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet. Die Beschichtung machte 20 Gew.-I der beschichteten Teilchen aus.

Nach einer 24stündigen Behandlung der Pillen in einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 5,5 waren noch 6 5 % des Lysinmonohydrochlorides in den Pillen vorhanden. Sämtliche Aminosäure wurde jedoch aus den Pillen entfernt, wenn die Pillen -1 Stunde lang in ein Medium eines pH-Wertes von 3,0 gebracht wurden.

Beispiel 5

73Og Lysininoriohydrochlorid, 91 g basisches Magnesiumcarbonat, 73 g mikrokristalline Cellulose mit einer Teilchengröße von 250 maschen und 73 g Gummiarabikum wurden trocken miteinander

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zu einem homogenen Pulver vermischt. 250 g Wasser wurden dann zugesetzt, bis eine plastische, teigartige Konsistenz erhalten wurde. Der erhaltene 'leig wurde dann extrudiert, zerkleinert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet. Die Teilchen wurden dann mit der in Beispiel 2 beschriebenen Polymermischung beschichtet. Die erhaltenen Pillen mit einer Beschichtung von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Pillen erwiesen sich als resistent gegenüber einer Lösung mit einer,i wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 5,5, was sich dadurch ergab, daß die Pillen nach einer 24stündigen Behandlung noch 94 % Lysinmonohydrochlorid enthielten. Wurden die Pillen demgegenüber mit Einwirkung eines wäßrigen Mediums mit einen pH-Wert von 3,0 oder darunter ausgesetzt, so wurde das Lysinmonohydrochlorid aus den Pillen innerhalb einer Stunde entfernt,

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)

Teilchen wie in Beispiel 3 beschrieben, mit Lysinmonohydrochlorid und basischem Magnesiumcarbonat wurden mit 20 Gew.-⁰« Cellulosepropionatmorpholinobutyrat beschichtet. Die hergestellten Pillen wurden dann auf ihre Stabilität in einem Medium eines pH-Wertes von 5,5 getestet. Es zeigte sich, daß 85 % des Lysinmonohydrochlorides aus den Pillen ausgelaugt wurden. Hieraus ergibt sich die Instabilität der Pillen gegenüber einem pH-Wert, wie er für den Pansen eines Wiederkäuers typisch ist.

Beispiel 5

40 g Cellulosepropionatmorpholinobutyrat und 13 g Ölsäure (0,047 Äquivalente) wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 900 ml Trichloräthylen, 100 ml Methanol und 100 ml Dichlormethan gelöst. Die hergestellte Lösung wurde dann auf 150 g Teilchen aus 83 % Lysinmonohydrochlorid, 6 % Calcium-

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carhonat und 11 'Ό Bindemittel in einanWirbelschicht-Bcschichtungsverfahren aufje'nracht. Die hergestellten Pillen wurden dann 24 Stunden lang in einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Wertes von 5,5 bewegt. Dabei verblieben 48 % des Lysins in den Pillen.

iii einem weiteren Versuch wurden die Pillen eine Stunde lang in einer wäßrigen Pufferlösung eines pil-VVertes von 2,9 gelegt.

In diesem Fall wurden 100 % der Aminosäure freigesetzt.

Beispiel 6

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme jedoch, daß diesmal 0,094 äquivalente Ölsäure in der Beschichtung verwendet wurden. Nach einer 24stündigen Behandlung dar Pillen in einer Pufferlösung eines pH-Wertes/Von 5,5 waren in den Pillen noch 54,5 % des Lysins enthalten. Nach einer einstündigen Behandlung der Pillen in einer wäßrigen Pufferlösung eines pll-iVertes von 2,9 wurden 100 % der Aminosäure freigesetzt.

Beispiel 7

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß diesmal in der Beschichtung 0,047 äquivalente Stearinsäure anstelle der ölsäure verwendet wurden. Nach einer 24stündigen Bewegung der Pillen in einer wäßrigen Pufferlösung eines pll-Wertes/von ·5,5 waren noch 71 % des Lysins in den Pillen vorhanden.

Beispiel 8

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß diesmal 0,094 äquivalente von üimersäure, d.h. einer C,,- aliphatischen dibasischen Säure (Empol 1010 Dimeracid, Hersteller Bmery Industries, Inc., Cincinnati, Ohio, USA) anstelle der Ölsäure verwendet wurden. Diesmal waren nach einer 24stündigen Behandlung der Pillen in einer wäßrigen Lösung

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eines pfl-Wertes von 5,5 noch 90 % der Aminosäure vorhanden. Demgegenüber wurden bereits nach einstündiger Behandlung der Pillen in einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 2,9 100 a des Lysins extrahiert.

Beispiel 9

Zur Beschichtung wurde diesmal ein Copolymer aus 80 % 2-Methyl-5-vinylpyridin und 20 % Styrol verwendet. Mit dem Styrol verwendet wurde Dodecanoesäure, und zwar in einer der vorhandenen basischen Funktion entsprechenden berechneten Menge. iJie beiden Komponenten wurden in Trichloräthylen oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann auf Methioiiin-Teilchen aufgetragen. Die erhaltenen Pillen zeigten wiederum eine gegenüber dem Panseninhalt stabile Beschichtung.

Beispiele TO bis 37

In weiteren Versuchen wurden weitere erfindungsgemäße Pillen hergestellt. Die Beschichtung machte ungefähr 20 Gew.-a des Gewichtes der Pillen aus.

Aus der folgenden Tabelle ergibt sich die Zusammensetzung der Beschichtung und die Menge an Kern-aktiver Substanz, die in den Pillen nach Behandlung in wäßrigen Medien eines pH-Wertes von 5,5 oder 3,0 verblieb.

- 26 -

§0*811/0*1*

Beispiel

Nr.

Hydrophobe Substanz (Gew.-°6, bezogen auf das Gewicht von Polymer und hydrophober Substanz)

Füllstoff	Kern-aktive	verblie	Inner
(Gew.-%, be	Substanz	bene Men	halb von
zogen auf das		ge in ο	6 Stun
gesamte FiIm-		nach 24	den frei
gewicht)		Stunden	gesetzte
		bei pH 5,5	Menge in
			\ bei pH

Polymer 3,0

10

=* 12
ο

m 13

14

15

2~Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (80/20)

2=Methyl-5-vinylpyridin/Styrol- Copolymer (8S/15)

2=Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (75/25)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (75/25)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (85/15)

2-Methyl-5-vinyl-

pyridin/Styrol-Copolymer

Ölsäure (20)	-	Methionin
Dimersäure (20)	Bentonit (50)	Phenyl alanin
Stearinsäure (3)	Bentonit (65)	Methionin
Aluminiumdioleat (15)	-	Methionin
50/50 iHsäure/- Stearinsäure (15)		Threonin
Aluminiumdioleat (35)	L-Lysin'HC1

95

93

Dl

93

91

100

CO

to

OO

OD

Fortsetzung Tabelle S.

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (70/30)

2-Me thy1-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (75/25)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (85/15)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (80/20)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (85/15)

Poly-2-methyl-5-vinylpyridin/ Polystyrol-Mischung (85/15)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Acrylnitril -Copolymer (85/15)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer (75/25)

Stearinsäure (5)

Stearinsäure (3)

Stearinsäure (5)

Palmitinsäure (2)

Aluminiumtrioleat (25)

Ölsäure (20)

Dimersäure (30)

Dimersäure (25)

CaCO-,
(65Γ

Bentonit (65)

Ton (65) Ton (60) Ton (30)

Ton (22)

L-Lysin'HCI 98 Glukose 97 L-Lysin'HC1 94 Glukose 96 Histidin"KC1 87

Methionin 85

L-Lysin'2 i.CI 90

Cystein 93

100

94

100

100 K> GO

Fortsetzung Tabelle s. 26 u. 27

■	a>	24	2-Methyl-5-vinyl- pyridin/Acryl- nitril-Copoly- mer (70/30)	Aluminiumdioleat • (20)	gemahlener Kalkstein (10) Threonin
	OO ■V	25	2-Methy1-5-vinyl- pyridin/Acryl nitril -Copoly mer (60/40)	Stearinsäure (10)	Bacitricin
O to	26	2-Methyl-5-vinyl- pyridin/Acryl- nitril-Copoly- mer (60/40)	Laurinsäure (20)	Ton (40) Methionin
27	2-Methyl-5-vinyl- pyridin/Acryl nitril -Copoly mer (60/40)	Aluminxumtrioleat (30)	Glukose
28	(85/15 2-Methyl- i te W ·« «& te « Ί ■ "I te W ■■ - » ^Λ ■* »β §

29

96

85

94

Acrylnitril-Copolymer)/ (50/50 2-Methyl-5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer) (50/50)

Ν,Ν-Diäthylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacrylat-Copolymer (40/60)

Trimersäure

Bentonit (20) Glukose

81

100

Aluminiumdioleat

Ton (60)

Methionin

82

85 09 CO 09

Eortsetzung Tabelle S. 26, 27 und

30	•	τ	31	α>	Morpholin-Addukt
			ο	eines Polyesters,
	«ο	hergestellt durch
	" ■	Erhitzen äquimole-
		kularer Mengen an
		Maleinsäureanhydrid
O	und 1,2-Propylen-
CD"	glykol/Cellulose-
acetatbutyrat
(72/25) Aluminium
Polyamid, herge-
stellt durch Um
setzung von
Succinylchlorid
mit Diäthylen-
triamin nach dem
Grenzflächen-Poly
merisationsver
fahren bei einem

32

Bentonit (60)

Methionin

77

86

5 Mol-ügen Überschuß an Diäthylen- triamin, bezogen auf die Mole an Chlorid und primären Aminostickstoff in den Ausgangsmaterialien

2-Vinylpyridin/ Styrol (80/20)

Aluminiumdioleat

Stearinsäure (4)

Bentonit (50)

Ton (3Ü)

Methionin

Threonin

65

94

100

κ, 09 U) Cp

Fortsetzung Tabelle S. 26, 27, 28 und 29

4-Vinylpyridin/
Vinyltolüol

	34	(80/20)	Stearinsäure (3)	Ton (.30)	Thyrotropin freisetzen des Hormon	96
	35	2-Methyl-5-vinyl- pyridin/Styrol (80/20)	Perfluoriertes Polybutylacrylat I.V. = 0,01 (10)	Ton (20)	Methionin	99
O to	36	2-*Methyl-5-vinyl- pyridin/Styrol (85/1-5)	Magnes iumste arat (10) ·	üentonit (25)	Methionin	88
81 1/	37	2-Methyl-5-vinyl- pyridin/Styrol (85/15)	Ferristearat (10)	Bentonit (60)	Threonin	90
09 I S	Vinylcarbazol/2- Vinylpyridin (85/15)	Stearinsäure (10)	Ton (60)	Tnreonin	67

UO

76

S9

73

- 31 -

IO OO U) €0 K)

Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Prozentsätze, Verhältnisse und !eile auf Gew.-Isätze, Gewichtsverhältnisse und Gewichtsteile.

Die Flüssigkeit, die zur Simulierung der Bedingungen des Pansens (pH-Wert 5,5) verwendet wurde, wurde hergestellt durch Vermischen von 11,397 g iMatriumacetat mit 1,322 g Essigsäure und Verdünnen der Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf einen Liter.

Die Flüssigkeit, die zur Simulierung des Lab- oder Fettmagens (pH-Wert 2,9) verwendet wurde, wurde hergestellt durch Vermischen von 7,505 g Glycin mit 5,85 g Natriumchlorid und Verdünnen dieser Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf einen Liter. Acht Teile der Lösung wurden dann mit 2 Teilen einer 0,1 normalen Chlorwasserstoffsäurelösung vermischt.

Es zeigte sich, daß bei Verwendung der beschriebenen Lösungen verläßliche Werte erhalten wurden, wie ein Vergleich der Ergebnisse der durchgeführten Versuche mit den Ergebnissen von solchen Versuchen zeigte, die mit wirklicher Pansenflüssigkeit und Labmagenflüssigkeit eines Wiederkäuers erhalten wurden.

Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn mindestens 60 % und vorzugsweise mindestens 75 % der aktiven Bestandteile des Kernmaterials der Pillen den Pansen passieren und erst im Lab- oder Fettmagen oder im Darmtrakt freigesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Beschichtung zusätzlich ein vom physiologischen Standpunkt aus gesehen akzeptierbares flockenartiges ader plättchenartiges Material enthalten, das in der Beschichtung dispergiert ist. Das flocken- oder plättchenförmige

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..aterial soll dabei gegenüber der Paiisenflüssigkeit inert sein, 'lypische geeigjiete flocken- oder plättciienartige Materialien^ sind Ilctallflöckchen oder -plättchen (l.ietal flake), entsprechende !"löckchen oder Plattchen aus Mineralien, quervernetzten organischen Polymeren und dergleichen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von flöclcchen- oder plättchenartigen Materialien wie Aluininiumflocken, Talkum, Graphit und gciaahleneiii Glimmer erwiesen.

Wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pille als hydrophobe Substanz Uimcrsäurc verwendet, so handelt es sich hierbei um eine Säure, die erhalten wird durch üimerisierung von ungesättigten Fettsäuren, vgl."Condensed Chemical Dictionary" (8. Ausgabe), Verlag Van Nostrand Reinhold Co.

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Claims

Patentansprüche

Pille für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit einem pH-Wert von größer als 5,5, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist, sowie einer das Kernmaterial einschließenden Beschichtung, die im Pansenmedium unlöslich, jedoch nach Passieren des Pansens löslich ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist aus:

a) Mindestens einem Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe und mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 %, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, das in dem wäßrigen Pansenmedium, das einen ρH-Wert von über 5,5 hat, innerhalb von 24 Stunden löslich ist und

b) mindestens einer hydrophoben, in den Polymer dispergierten Substanz, bestehend aus Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen, Aluminiumsalzen von Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen und/oder Polycarbonsäuren mit einem Verhältnis von 10 bis 22 C-Atomen pro Carbonsäurerest und einem Molekulargewicht von 400 bis 1000,

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wobei gilt, daß die hydropnobe Substanz 5 bis 75 Gew.-I, bezogen auf das Gewicht des Polymeren und die Beschichtung 5 bis 50 Gew.-% des Gewichtes der Pille ausmacht.

Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichti aufweist.

Beschichtung eine Klebetemperatur von mindestens 50 C

Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der das Polymer aus Cellulosepropionatmorpholinobutyrat besteht.

4. Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der das Polymer aus einem Copolymeren aus einem gegebenenfalls substituierten Vinylpyridin und Styrol besteht.

5. Pille nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der das Polymer aus einem Copolymeren aus 80 Gew.-I 2-Methyl-5-vinylpyridin und 20 Gew.-% Styrol besteht.

6. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der die hydrophobe Substanz aus Aluminiumdioleat, Stearinsäure und/oder Dimersäure besteht.

7. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, die zusätzlich ein flockenartiges oder plättchenartiges Material aufweist, das aus Aluminiumflocken oder Aluminiumplättchen, Talkum, Graphit oder gemahlenem Glimmer besteht.

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