DE2838308C2

DE2838308C2 - Verfahren zur Herstellung von Pillen für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer

Info

Publication number: DE2838308C2
Application number: DE2838308A
Authority: DE
Inventors: Richard Earl Kingsport Tenn. Ardell; Clarence C. Dannelly
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1986-11-27
Also published as: AU526756B2; CH633687A5; NZ188279A; AR245576A1; JPS6241203B2; GB2005537B; SE437601B; AU3946878A; FR2401619A1; IT7827210A0; JPS5446824A; SE7809223L; GB2005537A; IT1098450B; FR2401619B1; DE2838308A1

Description

a) das Kernmaterial mit einer für Wiederkäuer physiologisch akzeptierbaren basischen Substanz unter Erzeugung einer Mischung eines pH-Wertes von über 5,5 vermischt, daß man

b) die Mischung zu selbsttragenden Teilchen verarbeitet und

c) die Teilchen mit einem Polymer überzieht, das dem Angriff des Panseninhaltes zu widerstehen vermag, jedoch im Lab- oder Fettmagen des Wiederkäuers zersetzt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Pillen für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

b) auf die Teilchen eine erste Schicht aus einer für Wiederkäuer physiologisch akzeptierbaren basischen Substanz in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen aufbringt und daß man

c) auf die erste Schicht eine zweite Schicht aus einem Polymer aufträgt, das dem Angriff des Panscninhaltes zu widerstehen vermag, jedoch im Lab- oder Fettmagen des Wiederkäuers zersetzt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polymer, das dem Angriff des Panseninhaltes zu widerstehen vermag, jedoch im Lab- oder Fettmagen des Wiederkäuers zersetzt wird, ein Polymer mit einer Klebetemperatur von über 50° C verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als für den Wiederkäuer physiologisch akzeptierbare basische Substanz Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumoxid, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid und/oder basische Aluminiumacetat verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Besichtigung des Kernmaterials ein filmbildendes Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe und einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14 Gew.-%, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymer verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als filmbildendes Polymer ein Polymer, Copolymer oder eine Mischung von Polymeren, bestehend aus Cellulosepropionatmorpholinobutyrat, aromatischen, basische Aminogruppen enthaltenden Polymeren, Dialkylaminoäthylacrylaten und/oder Dialkylaminomeihacrylaten mit Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Kondensationspolyestern oder Polyamiden verwendet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pillen oder Pellets für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einen: Kernmaterial, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist Ganz speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Pillen oder Pellets für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einen? Kernmaterial, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens und Erreichen des Lab- oder Fettmagens und/oder Darmes vorteilhaft ist. Die erfindungsgemäß herstellbaren Pillen cder Pellets weisen ein Kernmaterial aus einem Nährstoff oder biologischen Baustoff und/oder einem Medikament a;;f und eine undurchlässige oder verschließende Hülle über dem Kernmaterial, die das Kernmaterial in der Umgebung des Pansens schützt, das jedoch unter den sauren Bedingungen des Lab- oder Fettmagens angegriffen oder zersetzt wird und das Kernmaterial freisetzt, so daß es von dem Wiederkäuer aufgenommen werden kann.

Es ist allgemein bekannt, daß im Falle von Wiederkäuern das aufgenommene Futter zunächst den Pansen passiert, in dem es vorverdaut oder durch Fermentation abgebaut wird. Während dieser Fermentationsperiode kann das aufgenommene Futter über den Netzmagen in das Maul zurückgeführt werden, wo es mit Speichel vermischt und wiedergekäut wird. Nach einer Fermentationsperiode, die durch natürlich ablaufende Prozesse reguliert wird und die von dem Tiertyp und dem Futtermaterial abhängt, beginnt die Adsorption der digestierten oder gekäuten Nährstoffe, die sich in den folgenden Abschnitten des Verdauungssystems des Wiederkäuers fortsetzt. Dieser Prozeß wird im Detail beispielsweise näher beschrieben von D. C. Church, »Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants«, Band 1, O.S.U. Book Stores, Inc., Corvallis, Oregon, USA.

Der Pansen oder Pansenmagen, der größte der vier Magenabschnitte eines Wiederkäuers stellt einen wichtigen Abschnitt im Verdauungstrakt für den metabolisehen Abbau aufgenommenen Futters durch die Einwirkung von Mikroorganismen dar, die im Pansen vorhanden sind. Das aufgenommene Futter verbleibt in typischer Weise etwa 6 bis 30 Stunden oder in manchen Fällen noch länger im Pansen, in welcher Zeit ein Abbau des Futters durch die Pansen-Mikroorganismen erfolgt. Ein großer Teil des aufgenommenen Proteinmaterials wird im Pansen in lösliche Peptide und Aminosäuren überführt und durch die Pansen-Mikroorganismen verwendet. Gelangt der Panseninhalt in den Lab- oder Fettmagen und den Darm, so wird die mikrobiologische Masse verdaut, unter Erzeugung von Proteinen für den Wiederkäuer. Infolgedessen ist die natürliche Nährstoffbalance des Wiederkäuers primär eine Funktion der mikrobiologischen Zusammensetzung und Bevölkerung.

Bei der Herstellung von Nährstoffen und Medikamenten für die Verabfolgung an Wiederkäuer ist es wichtig, die aktiven Bestandteile vor dem Angriff in dem Pansen zu schützen, d. h. vor einem mikrobiologischen Abbau und den Einwirkungen eines pH-Wertes von etwa 5,5, so daß die aktiven Substanzen geschützt werden, bis sie den Ort erreichen, an dem eine Adsorption erfolgen kann. Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß der Grad, der Fleisch-, Wolle- und/oder Milchproduktionen erhöht werden kann, wenn Lieferanten von das Wachsturn begrenzenden wesentlichen Aminosäuren und/ oder Medikamenten vor einer Veränderung durch Mikroorganismen geschützt werden, die im Pansen vorhanden sind und wenn diese Aminosäuren und/oder

Medikamente für eine direkte Absorption durch den Wiederkäuer später im Gastrointestinaltrakt verfügbar gemacht werden.

Stoffe, welche die aktiven Bestandteile im Kern der verabfolgten Pillen oder Pellets vor einem Abbau durch den Panseninhalt schützen, sollten demzufolge resistent gegenüber einem Angriff durch die Pansenflüssigkeit sein, die Enzyme oder Mikroorganismen enthält. Andererseits jedoch müssen die aktiven Bestandteile in der saureren Flüssigkeit des Lab- oder Fettmagens bei einem pH-Wert innerhalb des normalen physiologischen Bereiches von etwa 2 bis etwa 3,5 zugänglich gemacht werden. Damit aktive Komponenten leicht mit einem schützenden Material umhüllt oder beschichtet werden können, soll aas schützende Material des weiteren in bestimmten organischen Lösungsmitteln, die sich für Beschichtungszwecke eignen, löslich sein.

Da Proteine im Pansen abgebaut werden, hat man bereits vorgeschlagen, das Protein enthaltende Futter, das an Wiederkäuer verfüttert wird, so zu behandeln, daß es durch den Pansen bis zum Lab- oder Fettmagen gelangt, ohne daß ein mikrobiologischer Abbau erfolgt. So ist bereits vorgeschlagen worden, das Protein enthaltende Material zu beschichten, beispielsweise mit Fetten und vegetabilischen Ölen oder aber das Protein enthaltende Material einer Wärmebehandlung zu unterwerfen oder das Protein enthaltende Material mit den verschiedensten Verbindungen umzusetzen, z. B. Formaldehyd, acetylenischen Estern, polymerisierten ungesättigten Carbonsäuren oder Anhydriden und Phosphonitrilhalogeniden.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Proteine, im tierischen sowie pflanzlichen Leben vorkommen, chemische Verbindungen mit verschiedenen Kombinationen von mehr als 20 Aminosäuren sind, wobei die Anzahl und Anordnung der Aminosäuren in den Proteinen sehr verschieden sein kann. Zwölf dieser Aminosäuren lassen sich in für die Ernährung adäquaten Mengen von anderen Substanzen durch biologische Prozesse synthetisieren, die normalerweise von den meisten Tieren durchgeführt werden können. Die verbleibenden 10 lebenswichtigen Aminosäuren lassen sich demgegenüber nicht in ausreichenden Mengen synthetisieren sondern müssen vom Tier aufgenommen werden. Da die Verhältnisse der Aminosäuren in einem speziellen Protein nicht verändert werden können, beschränkt die lebensnotwendige Aminosäure, die in geringster Menge vorliegt, die Menge an Protein, die durch das Tier erzeugt werden kann. Infolgedessen gibt es im Falle eines jeden Futters eine spezielle lebensnotwendige Aminosäure, die die Erzeugung von Protein mit dieser lebensnotwendigen Aminosäure beschränkt, sofern nicht zwei oder mehrere derartiger Aminosäuren in entsprechender Weise zu Beschränkungen führen.

Die dargelegten Prinzipien führen zur Erzeugung von Futter oder Nahrungsmitteln für nicht wiederkäuende Tiere, die das optimale Verhältnis von Aminosäuren liefern. Bei Verfütterung eines solchen Futters wurde eine beträchtliche Erhöhung der Proteinproduktion erreicht. Im Falle von Wiederkäuern werden Futterproteine und Aminosäuren in einem verschiedenen Ausmaß durch mikrobiologische Fermentation in den ersten beiden Abschnitten des Magens (Pansen und Netzmagen) zu Ammoniak und verschiedenen organischen Verbindungen zersetzt. Die Bakterien und Protozoen in diesen Organen nutzen diese Metaboliten für ihr eigenes Wachstum und ihre Vermehrung aus und die auf diese Weise erzeugten mikrobiologischen Proteine gelangen in den Lab- oder Fettmagen, d. h. den Abschnitt des Magens, der dem Magen von Nicht-Wiederkäuern entspricht wo sie teilweise digestiert oder verdaut werden. Dieser Prozeß wird dann im Dünndarm abgeschlossen und die Aminosäuren werden absorbiert.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Medikamente dadurch wirksamer werden, daß sie vor der Umgebung oder vor dem Inhalt des Pansens geschützt werden. Verwiesen wird beispielsweise auf die US-PS 30 41 243.36 97 640 und 36 19 200.

Ist das Kernmittel sauer, so bewirken die Reaktionen, die innerhalb des Pansens stattfinden, daß die Polymerschicht der Pillen oder Pellets von der Innenseite der Pillen oder Pellets gelöst wird und wenn das Kernmaterial sowohl löslich wie auch sauer ist, so kann die schützende Polymerschicht schnell ihre Effektivität als schützende Schicht in der Pansenumgebung verlieren.

Aufgabe der Erfindung war es ein Verfahren zur Herstellung von Pillen oder Pellets für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist, anzugeben.

Die Aufgabe wird in der aus den Ansprüchen ersichtlichen Weise gelöst.

Erfindungsgemäß wird der pH-Wert des Kernmaterials erhöht, derart, daß der pH-Wert des Kernmaterials oberhalb 5,5, in vorteilhafter Weise zwischen 5,5 und 7 liegt. Erreicht wird dies durch Zusatz einer physiologisch akzeptierbaren basischen Substanz. Diese Erhöhung des pH-Wertes ermöglicht in Verbindung mit einer Polymerbeschichtung, die eine hydrophobe Substanz sowie gegebenenfalls Füllstoffe dispergiert enthalten kann, eine außerordentlich vorteilhafte Ausnutzung des Kernmaterials durch den Wiederkäuer.

Das Beschichtungsmaterial hat dabei die Fähigkeit dem Angriftdurch den Panseninhalt zu widerstehen und die Fähigkeit das Kernmaterial der Pillen oder Pellets im Lab- oder Fettmagen (Abomasum) freizugeben. Das Beschichtungsmaterial ist dabei resistent gegenüber pH-Werten von etwa 5,5 für mindestens 24 Stunden. Das Beschichtungsmaterial entläßt das Kernmaterial demgegenüber unter den Bedingungen des Lab- oder Fettmagens bei einem pH-Wert von etwa 3,5, innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden. Die Freilegung des Kernmaterials kann dadurch erfolgen, daß die Beschichtung permeabel für die Flüssigkeit des Lab- oder Fettmagens wird oder durch Lösung oder Abbau.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Kernmaterialien zu verwenden, die einen eingestellten pH-Wert von größer als 5,5 haben und eine Löslichkeit in Wasser von 10 bis 70 g in 100 g Wasser bei 25° C. Dies bedeutet, daß sich alle Kernmaterialien, die für den Wiederkäuer vorteilhaft sind, wie Nährstoffe und/oder Medikamente mit diesen Eigenschaften, besonders vorteilhaft verarbeiten lassen. In besonders vorteilhafter Weise lassen sich erfindungsgemäß als Kernmaterialien Aminosäuren, Proteine und die verschiedensten anderen Nährstoffe wie auch Antibiotika und andere Medikamente verarbeiten.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Pillen oder Pellets sind für eine orale Verabfolgung bestimmt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Pillen oder Pellets verschiedener Größe herstellen, beispielsweise solche mit einem Durchmesser von 0,127 cm bis 1,90 cm. Die Pillen oder Teilchen können des weiteren eine verschiedene Dichte aufweisen, z. B.

eine spezifische Dichte von 1 bis 1,4. Sie bestehen aus einem Kern und einem hierauf aufgebrachten kontinuierlichen Film oder einer kontinuierlichen Beschichtung, die den Kern vollständig einhüllt oder einkapselt. Die Form kann sehr verschieden sein, d. h. sie ist nicht kritisch. In vorteilhafter Weise sind die Pillen oder Pellets rund, da sich derartige Pillen oder Pellets am leichtesten herstellen oder beschichten Hassen.

Der Kern der nach dem Verfahren der Erfindung her-Kern-Neutralisiermittel (das kn folgenden noch näher beschrieben werden wird) werden mit Wasser, Bindemittel einer basischen Substanz für die Einstellung des Kern-pH-Wertes und gegebenenfalls inerten anorganischen Substanzen, die zur Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen oder Pellets zugesetzt werden können, vermischt, worauf die erhaltene plastische, teigartige Masse unter Herstellung von Teilchen geeigneter Größe extrudiert oder ausgewalzt .vird. Zur Erzielung

stellbaren Pillen besteht aus einem Material, das für den io von Pillen oder Pellets vorteilhafter Festigkeit können Wiederkäuer nach Passieren des Pansens und erreichen klebende Bindemittel oder Klebstoffbindemittel zugedes Lab- oder Fettmagens oder Darmtraktes vorteilhaft

ist. Der Kern kann somit aus einem festen Material bestehen, das beispielsweise durch Pelletisierung in Pillen oder Teilchen überführt worden ist Gegebenenfalls können die Kerne nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise durch Umwälzen in runde oder kugelförmige Pillen oder Teilchen überführt werden. Die Kerne sollen dabei eine ausreichende Festigkeit oder Konsisetzt werden, die beispielsweise aus nicht toxischen vegetabilischen Gummis oder Harzen bestehen können oder aus Stärken, Cellulosederivaten, tierischen Gummis und anderen ähnlichen bekannten Substanzen, die als Nahrungsverdickungsmittei oder bei der Tablettenherstellung verwendet werden. Anorganische Zusätze, die zur Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen oder Pellets verwendet werden können, können bei-

stenz haben, daß sie während der Verarbeitung insbe- 20 spielsweise aus unlöslichen, nicht toxischen, pigmentarsondere während des Beschichtungsvorganges intakt tigen Stoffen bestehen, wie beispielsweise Metallsulfa- oder erhalten bleiben. Typische Kernmaterialien bestehen beispielsweise aus den verschiedensten Medika

menten und/oder Nährstoffen, beispielsweise Antibioti-

ten und dergleichen. Gegebenenfalls können die Kerne des weiteren einen inerten Füllstoff, beispielsweise Ton enthalten.

ten, Oxiden und Carbonaten mit einer relativ hohen Dichte. In vorteilhafter Weise liegt das spezifische Gewicht der erfindungsgemäß herstellbaren Pillen oder ka, Entspannungsmitteln, Arzneimitteln, Antiparasiten- 25 Peliets bei 1,0 bis 1,4. Nach der Herstellung von Teilchen mitteln, Aminosäuren, Proteinen, Zuckern, Kohlehydra- geeigneter Größe durch Extrudieren, Walzen, Umwälzen oder nach anderen üblichen Methoden werden die erhaltenen Teilchen unter Entfernung von Wasser getrocknet. Daraufhin werden die Teilchen beschichtet, Es hat sich gezeigt, daß die Fähigkeit des Schichtma- 30 und zwar durch Inkontaktbringen mit einer Lösung des terials das Kernmaterial zu schützen, in Beziehung zum schützenden Überzugsmaterials in einem geeigneten pH-Wert und der Wasserlöslichkeit des Kernmaterials Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitsteht. Erfindungsgemäß in vorteilhafter Weise verwend- teln, wie sie im folgenden noch beschrieben werden, bare Kernmaterialien sind solche mit einem pH-Wert, Typische vorteilhafte Lösungsmittel, die hierzu vernach dem Vermischen mit einer basischen Substanz, von 35 wendbar sind, sind beispielsweise kurzkettige Alkohole, größer als 5,5 und einer Löslichkeit in Wasser bei 25° C Ketone, Ester, Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe.

Erfindungsgemäß wird der pH-Wert der Kernmaterialien auf einen vorbestimmten Wert erhöht, und zwar durch Zumischen einer basischen Neutralisierungssubstanz oder durch Beschichtung der Kerne mit einer basischen Neutralisationssubstanz. Normalerweise sind die Kernmaterialien zunächst sauer und der pH-Wert wird auf über 5,5, in typischer Weise auf einen Wert von etwa bis 7 erhöht. Die Acidität kann dabei durch Zusatz nicht toxischer, unlöslicher, basischer Substanzen, z. B. Erdalkalioxiden, Erdalkalihydroxiden oder Erdalkalicarbonaten zum Kernmaterial vor der die Pillen oder Pellets erzeugenden Stufe modifiziert werden. In vorteilhafter Weise lassen sich des weiteren beispielsweise basische Verbindungen des Aluminiums, z. B. die verschiedenen Formen von hydratisierten Aluminiumoxiden, Alumini' umhydroxid und dibasische Aluminiumsalze von organischen Säuren mit weniger als 6 C-Atomen, z. B. dibasisches Aluminiumacetat verwenden. Diese basischen Substanzen werden dadurch eingeführt, daß das Kernmaterial, die basische Substanz und Bindemittel wie oben beschrieben vor Zusatz von Wasser miteinander vermischt werden. Die angewandte Menge hängt dabei von der Löslichkeit und der relativ sauren Natur der proteinösen Substanz ab, der Beschichtungsmasse, die das Material vor der Einwirkung des Panseninhaltes schützt und von der Dicke der aufgebrachten Schicht. Die Menge an verwendeter basischer Substanz ist die

von weniger als 80 g pro 100 g Wasser.

Typische, erfindungsgemäß als Kernmaterial verarbeitbare Aminosäuren, ihre pH-Werte und Löslichkeiten ergeben sich aus der folgenden Übersicht:

Löslichkeiten von Aminosäure und pH-Werte ihrer
gesättigten Lösungen

	Löslichkeit in g/100 g Wasser	PH
	bei 25° C	6,2
DL-Alanin	16,7	4,7
L-Asparagin	3,1	11,8
L-Arginin	21,6	3,1
L(—)-Cystein	0,01	5,7
DL-Methionin	4,0	4,8
L(—)- Leucin	2,0	7,3
L(—)-Tyrosin	0,05	5,6
DL-Phenylalanin	3,0

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens von Vorteil sind Proteine verschiedenen Ursprunges. Unter Proteinen sind dabei ganz allgemein Polymere aus verschiedenen Kombinationen von Aminosäuren zu verstehen. Proteine sind bekanntlich ampho-tere Substanzen, die in wäßrigen Medien, die entweder saurer oder basischer sind als die speziellen Proteine löslich oder suspendierbar sind.

Das Kernmaterial läßt sich beispielsweise nach dem 65 Menge, die theoretisch neutralisiert oder den pH-Wert folgenden Verfahren für eine Beschichtung vorbereiten: auf über 5,5, vorzugsweise bis etwa 7 erhöht.
Der Nährstoff, das Medikament oder ganz allgemein
der dem Wiederkäuer zuzuführende Stoff und das

Es ist noch nicht restlos geklärt, warum die Beschichtungen wirksam sind, wenn ein basisches Kernmaterial

zugesetzt wird oder wenn ein basisches Material auf das Kernmaterial aufgebracht wird. Möglich ist, daß, wenn das Kernmaterial sauer ist, das Wasser, das die Beschichtung oder den Film durchdringt, die sauren Gruppen ionisiert und diese dann wiederum mit den Aminogruppen im Polymer reagieren und zu gegebener Zeit das Polymer von der Innenseite der Pille oder Kapsel her aufbrechen. Ist das Kernmaterial sowohl löslich als auch sauer, wirken beide destruktiven Kräfte und die schützende Beschichtung oder Hülle wird schnell ineffektiv bezüglich des Schutzes des Pilleninhaltes vor der Einwirkung des Panseninhaltes.

Gleichzeitig ist die Suszeptibilität des Polymeren bei einem pH-Wert unter 3,0 nicht verändert worden, weil, bricht ein Abschnitt des Polymeren tatsächlich auf, die hydrophobe Substanz der dispersen Phase durch ablative Prozesse entfernt wird und der Polymerfilm gegebenenfalls zerstört wird. Die theoretische Funktion der basischen Substanz, die dem Kernmaterial zugesetzt wird, besteht darin, daß sie als Basizitätsreserve wirkt. Das heißt, das Wasser, das dazu neigt, die Acidität der Pillen oder Pellets zu ionisieren, ermöglicht ebenfalls die Neutralisierung einer solchen Acidität und! ein Angriff auf die schützende Beschichtung oder den schützenden Film wird verhindert.

Das Kernmaterial läßt sich beispielsweise nach folgendem Verfahren neutralisieren: Nicht-toxische, unlösliche basische Substanzen, wie beispielsweise Oxide, Hydroxide, Carbonate und basische Salze von Magnesium, Calcium und/oder Aluminium werden mit dem feinverteüten Nährstoff und/oder Medikament oder Heilmittel zu dem Zeitpunkt, zu dem diese für die Pelletisierung vorbereitet werden, vermischt Die Menge an basischer Substanz hängt dabei von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise der relativen Acidität und/oder Löslichkeit der Pellets, der Zeitspanne des Pansenschutzes und der Zeitspanne, die erforderlich ist, um den freizusetzenden Stoff im Laboder Fettmagen freizusetzen.

Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, wenn das Gewicht der uäsischcn oüDstanz etwa 1 uis 20"/u des Gesamtgewichts des Kernes ausmacht. Zusätzlich zu dem Nährstoff oder der therapeutisch wirksamen Substanz und der basischen Substanz können die Teilchen des weiteren Bindemittel, Verbindungen zur Modifizierung der Dichte und/oder geringere Mengen anderer Bestandteile, die für die Erzielung spezieller Eigenschaften erforderlich sind und die üblicherweise zur Herstellung von Tabletten oder Pillen verwendet werden, enthalten.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die verschiedenen pulverförmigen Bestandteile zunächst trocken miteinander vermischt, unter Herstellung einer mehr oder weniger homogenen Mischung, worauf Wasser unter Erzeugung einer plastischen teigartigen Masse zugesetzt wird. Diese teigartige Masse wird dann durch Extrudieren, Extrudieren und Umwälzen oder nach irgendeiner anderen üblichen Methode, die bei der Tabletten- oder Pillenherstellung angewandt werden kann, pelletisiert Das Wasser wird dann durch Trocknung entfernt, beispielsweise bei Umgebungsbedingungen, in aufgeheizten öfen oder in einer Wirbelschicht Die trockenen Pellets oder Teilchen sind dann fertig für eine nachfolgende Beschichtungsoperation nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise Pfannenbeschichtung, Beschichtung in einer Wirbelschicht oder Sprühbeschichtung oder Kombinationen hiervon.

Ein anderes Verfahren der Kemneutralisation beruht auf dem Konzept, daß, obgleich die Beschichtung gegenüber Wasser und den Molekülen von saurem Wasser permeabel ist, nicht das gesamte Pellet- oder Teil· cheninnere neutralisiert werden muß. Bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die nicht-toxischen anorganischen basischen Substanzen auf der Oberfläche des Kernmaterials niedergeschlagen, bevor die Schutzschicht auf das Material aufgebracht wird. Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, die vorgebildeten Teilchen oder Pellets in eine Wirbelschicht oder ein fluidisiertes Bett zu überführen oder in irgendeine andere Beschichtungsvorrichtung, worauf eine Dispersion eines Oxides, Hydroxides, Carbonates, oder basischen Salzes des Magnesiums, Calciums oder Aluminiums in Wasser oder einer organischen Flüssigkeit auf die Teilchen oder Pelleis aufgesprüht wird. Die Dispersion der basischen Substanz enthält dabei vorzugsweise ein Bindemittel und kann des weiteren eine schützende kolloidale Substanz enthalten, wobei das Verhältnis von Bindemittel und schützender kolloidaler Substanz zu basischer Substanz in vorteilhafter Weise geringer ist als 1 :3. Die Menge an basischer Substanz, die auf die Teilchen oder Pellets aufgebracht wird, beträgt zweckmäßig etwa 1 bis 20 Gew.-% des Kernmaterials. Das Bindemittel und die schützende kolloidale Substanz können ein und dieselbe Substanz sein oder aus verschiedenen Substanzen bestehen und sind vorzugsweise in Wasser oder in der organischen Flüssigkeit, die zum Suspendieren der basischen Substanz verwendet wird, löslich oder dispergierbar. Typische geeignete Bindemittel sind Cellulosederivate von vergleichsweise geringem Molekulargewicht, synthetische Polymere und natürliche Gummis, wie sie üblicherweise bei der Tabletten- und Pillenherstellung verwendet werden. Die organische Flüssigkeit kann aus irgendeiner geeigneten Flüssigkeit mit geeigneter Lösungsmittelwirkung und einem Siedepunkt zwischen 40 und 140⁰C bestehen.

Das Beschichtungsmaterial soll einen kontinuierlichen Film rund um das Kernmaterial erzeugen, wenn das Lösungsmittel verdampft wird. Es soll den Bedingungen des Pansens widerstehen und die Fähigkeit haben, das Kernmaterial der Pillen oder Pellets im Laboder Fettmagen oder Darmtrakt freizugeben. Dies bedeutet, daß das Beschichtungsmaterial gegenüber einem pH-Wert von größer als 5 (37° C) mehr ais 6 bis 30 Stunden lang resistent sein soll. Das Beschichtungsmaterial soll das Kernmaterial nach Einwirkung der Bedingungen, die im Lab- oder Fettmagen herrschen, bei einem ρ H-Wert von etwa 2 bis etwa 3,3 freisetzen. Das Freisetzen soll innerhalb der Verweilzeit im Lab- oder Fettmagen erfolgen oder später im Darmtrakt, jedoch mindestens innerhalb einer Zeitspanne von 6 Stunden nach Inkontaktgelangen mit einem pH-Wert von 3,5 oder darunter. Die Freisetzung oder Bloßlegung des Kernmaterials kann erfolgen dadurch, daß die Schicht permeabel für den Panseninhalt wird, durch Auflösung, durch Zerstörung oder durch ein starkes Quellen. Das Beschichtungsmaterial soll vom physiologischen Standpunkt her gesehen akzeptierbar sein, d.h. es soll den Gesundheitszustand des Wiederkäuers nicht negativ beeinträchtigen und auch nicht die normalen Körperfunktionen des Wiederkäuers negativ beeinflussen.

Das Beschichtungsmaterial soli des weiteren aufbewahrungsbeständig sein, d.h. sich bei vergleichsweise hohen Temperaturen und/oder hoher Luftfeuchtigkeit aufbewahren lassen, ohne daß eine nachteilige Blockierung erfolgt Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn es eine Klebetemperatur von größer als 50° C hat Die

Klebtemperatur ist dabei definiert als die Temperatur, bei der eine Adhäsion erfolgt, die ausreicht um eine Aufspaltung der Schicht zu bewirken, aufgrund kräftiger Trennung zwischen beschichteten Teilchen, wenn eine angewandte Kraft von 0,25 kg/cm² die Teilchen 24 Stunden lang in Kontakt miteinander hält.

Das Beschichtungsmaterial ist des weiteren vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt von 40 bis 140⁰C löslich oder dispergierbar, so daß übliche Beschichtungsverfahren angewandt werden können, beispielsweise eine Sprühbeschichtung. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Aceton, Toluol, Isopropanol oder Mischungen hiervon.

Das Beschichtungsmaterial oder das filmbildende Material, das erfindungsgemäß verwendet wird, besteht zu mindestens aus einer »polymeren« Substanz oder enthält mindestens eine »polymere« Substanz. »Hydrophobe« Substanzen und Füllstoffe können der polymeren Substanz zugesetzt werden. Die polymere Substanz bildet eine kontinuierliche Matrix und macht dabei in vorteilhafter Weise etwa 23 bis 95% des Beschichtungsgewichtes aus. Ganz allgemein gesehen hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, bei saureren und in Wasser löslicheren Kernmaterialien hydrophobe Substanzen oder Füllstoffe zuzusetzen, wohingegen im Falle von basischeren und weniger löslicheren Kernmaterialien weniger oder keine derartigen Zusätze zugesetzt werden brauchen. Hydrophobe Substanzen werden, sofern sie verwendet werden, normalerweise in der polymeren Matrix dispergiert und können in Mengen bis zu 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des polymeren Materials, verwendet werden.

Die polymeren Substanzen, die sich zur Herstellung der Beschichtungen eignen, sind insbesondere physiologisch akzeptierbare Substanzen, die gegenüber einem pH-Wert von größer als 5 resistent sind, jedoch das Kernmaterial der Pillen oder Pellets bei einem pH-Wert von weniger als 3,5 bei normaler Körpertemperatur der Wiederkäuer freizusetzen vermögen. Geeignete poly mere Substanzen sind Polymere, Copolymere und Mischungen von Polymeren und/oder Copolymeren mit basischen Aminogruppen, wobei der Stickstoffgehalt der polymeren Substanz in vorteilhafter Weise bei 2 bis 14% liegt. Die basischen Aminogruppen können Aminogruppen vom aliphatischen Typ sein, in welchem Falle sie 2 bis 10 Gew.-% Stickstoff in den basischen Aminogruppen enthalten. Die basischen Aminogruppen können jedoch auch aromatische basische Aminogruppen sein, in welchem Falle die basischen Aminogruppen direkt an einem aromatischen Ring sitzen oder Teil der aromatischen Ringstruktur sind, in welchem Falle sie 6 bis 14% Stickstoff in den basischen Aminogruppen aufweisen.

Bei den polymeren Substanzen mit den angegebenen Eigenschaften kann es sich beispielsweise um modifizierte, natürlich vorkommende Polymere handeln, wie auch um Homo- und Copolymere, die nach üblichen Additions-Polymerisationsverfahren hergestellt werden können, wie auch um Homo- und Copolymere, die nach üblichen Kondensationsverfahren hergestellt werden können. Auch können Mischungen der verschiedensten Homo- und Copolymeren verwendet werden.

Die polymere Substanz besteht dabei zu mindestens aus einem Polymeren, Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren. Genannt seien: Cellulosederivate, z. B. Cellulosepropionatmorpholinobutyrat; Polymere und Copolymere aus oder mit Monomeren, die sich durch Additionspolymerisation polymerisieren lassen, beispielsweise Acrylnitril; vinylierte Derivate des Pyridins; Styrol, Methylstyrol; Vinyltoluol; Ester und Amide der Methacrylsäure; Ester und Amide der Acrylsäure; polymerisierbare äthylenisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffmonomere, z. B. Äthylen, Propylen oder Butadien; Vinylester, z. B. Vinylacetat, Vinylpropionat oder Vinylstearat; Vinylether, z. B. Methyl-,

to Äthyl-, Propyl- oder Stearyläther; Vinyl-substituierte heterocyclische Ringverbindungen oder kondensierte Ringverbindungen mit basischem Stickstoff, z. B. Vinylcarbazol, Vinylchinolin, n-Vinylpyrrol und 5-Vinylpyrazolin; ferner Polymere vom Kondensationstyp, erhalten durch Reaktion einer dibasischen Säure oder Disäure, z. B. Phthalsäure. Terephthalsäure oder Bernsteinsäure mit polyfunktionellen Alkoholen oder Glykolen unter Erzeugung von Polyestern, wobei entweder der Säureoder Glykolrest basischen Stickstoff aufweisen kann, der während des Kondensationsprozesses nicht reagiert, jedoch auf verschiedene pH-Werte anspricht oder bei verschiedenen pH-Werten reaktiv ist und wobei die gleichen oder ähnliche Disäuren mit polyfunktionellen Aminen umgesetzt werden können, unter Erzeugung von Polymeren vom Polyamidtyp mit basischem Stickstoff, der im Verlaufe des Kondensationsprozesses nicht umgesetzt wurde oder nicht reagiert hat; und andere basischen Stickstoff enthaltende Polymere, wie beispielsweise vorgebildete Polymere, hergestellt durch Umsetzung eines Polymeren mit einer Stickstoff enthaltenden organischen oder anorganischen Verbindung, wie beispielsweise Polybutadien, dessen Doppelbindung mit Ammoniak umgesetzt wurde.

Als besonders vorteilhaft haben sich Copolymere der verschiedenen Isomeren und Derivate des Vinylpyridins erwiesen, die mit einem oder mehreren der oben erwähnten Monomeren vom Additionstyp umgesetzt wurden. Ein typisches vorteilhaftes Copolymer dieses Typs ist beispielsweise ein solches, das zu 65 Gew.-% aus 2-Methyl-5-vinylpyridinresten und zu etwa 3£ /"Ι«*,«/ O/n raue A r>fif ΙηΪ4<*ί1 vart on ^gSteht

Als besonders vorteilhaft haben sich des weiteren beispielsweise Copolymere des 2-Methyl-5-viny!pyridins und des Styrols erwiesen, beispielsweise Copolymere mit etwa 80 Gew.-% 2-Methyl-5-vinylpyridinresten und etwa 20 Gew.-% Styrolresten.

Derartige Copolymere sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach üblichen bekannten Methoden herstellen. In typischer Weise weisen derartige Polymere Molekulargewichte von etwa 5000 bis etwa 300 000 auf.

Hydrophore Substanzen, die vom physiologischen Standpunkt aus gesehen akzeptierbar sind und mit dem Polymer verträglich sind, sind im Handel erhältlich. Zu beachten ist, daß das Polymer und die hydrophobe Substanz, sofern eine solche verwendet wird, einen Verträglichkeitsgrad aufweisen sollen, der es der Schicht oder dem Film ermöglicht, in der Umgebung des Pansens intakt zu bleiben, jedoch ein Eindringen der Lab- oder Fettmagenflüssigkeit in den Kern zu ermöglichen, während die Pille oder das Pellet sich im Lab- oder Fettmagen befindet

Obgleich noch nicht restlos geklärt ist, warum Beschichtungen mit einer hydrophoben Substanz eine besser schützende Wirkung haben können wird doch angenommen, daß die Funktion der hydrophoben Substanz ganz allgemein darin besteht, daß die Gesamt-Suszeptibilität des Matrixfilmes gegenüber einer schwach sauren wäßrigen Umgebung vermindert wird. Des weiteren

wird angenommen, daß im Hinblick auf die inherente Natur von Polymeren, die genügend basische Stickstoffgruppen aufweisen, um funktionell bezüglich des Unterschiedes des pH-Wertes von Pansen und Lab- oder Fettmagen zu sein, eine Verminderung der Wasser-Suszeptibilität des Filmes oder der Beschichtung erforderlich ist, und zwar insbesondere dann, wenn das Kernmaterial sauer und/oder schwach wasserlöslich ist. Obgleich vermutet wird, daß die angegebene allgemeine Theorie richtig ist, kann die Wirkungsweise der hydrophoben Substanz doch auch andere Ursachen haben.

Eine Klasse von vorteilhaften hydrophoben Substanzen, die sich in vorteilhafter Weise verwenden lassen sind Fettsäuren mit 10 bis 32 C-Atomen, beispielsweise Laurin-, öl-, Stearin-, Palmitin und Linolensäure. Von diesen Verbindungen ist bekannt, daß sie in Wasser unlöslich sind, aufgrund ihrer langen Kohlenwasserstoffkette, daß sie jedoch mit Wasser aufgrund ihrer polaren Natur der Carboxylgruppe zu reagieren vermögen.

Im Falle der basischen Aminogruppen enthaltenden Polymeren kann die Carboxylgruppe der Fettsäuren mit der basischen Stickstoffgruppe unter Erzeugung einer schwachen salzartigen Bindung reagieren. Diese Bindung zum Polymeren fixiert die Fettsäure in der Polymermatrix. Die hydrophobe Kohlenwasserstoffkette der Fettsäure neigt dann dazu die Matrix wasser-resistent zu machen und führt zu einer Verminderung der Queilung des ansonsten wasser-empfindlichen polaren Filmes. Sowohl das Innere des Matrixfilmes wie auch die Oberfläche sind nun wasser-resistent in wäßrigen Medien bei einem pH-Wert von oberhalb 5,0. Bei pH-Werten unterhalb von 4,5 und insbesondere unterhalb 3,5 jedoch übertrifft die Affinität der basischen Stickstoffgruppen für Wasser und das Wasserstoffion die erhöhte Wasser-Widerstandsfähigkeit. Der Film oder die Schicht reagiert mit dem sauren Medium oder der sauren Umgebung und verliert Schutz- oder Trenneigenschaften, die ausreichen, um das Kernmaterial an der Freisetzung zu hindern.

Derartige polyfunktionelle Carbonsäuren leiten sich von natürlich vorkommenden Produkten ab oder !»ssen sich synthetisieren. Das Verhältnis von Carboxylgruppen zu hydrophoben organischen Resten soll vorzugsweise bei mindestens 1 bis 10, bezogen auf das Molekulargewicht des organischen Restes liegen. Zu dieser Klasse von synthetisierbaren organischen hydrophoben Säuren gehören des weiteren beispielsweise auch mono- und polyfunktionelle Silicium enthaltende Säuren oder Säuren mit Silicon- oder Siloxanresten oder mit fluorierten Kohlenstoffresten, die sich z. B. in einem Abstand von mindestens 4 Atomen längs der Molekülkette von der Position der Carboxylgruppe oder Carboxylgruppen befinden. Zu der Klasse von geeigneten hydrophoben Substanzen gehören des weiteren beispielsweise nicht-toxische, mehrwertige Metallsalze der erwähnten Säuren, z.B. Stearate, Oleate, Fettsäuredimerate und Palmitate des Aluminiums und Eisens und die Calcium-, Magnesium- und Zinksalze der kristallinen Analogen von höherem Molekulargewicht der erwähnten Säuren. Ist das Kation dreiwertig, wie beispielsweise im Falle des Aluminiums und des Ferrieisens, so liegt das Molverhältnis von organischer Säure zu Metallion in vorteilhafter V/eise bei 2 :1 oder 3 :1 und die Säure kann aus irgendeiner monofunktionellen organischen Säure bestehen, die eine Carboxylgruppe und mindestens 10 C-Atome in dem organischen Rest, der an die Carboxylgruppe gebunden ist, aufweist, ist das Matallion zweiwertig, wie beispielsweise im Falle des Ferroeisenions, des Calciums, Magnesiums oder Zinks, so kann die organische Säure z. B. auch eine Mono- oder PoIycarbonsäure sein und das Verhältnis von Metallion zu den Kohlenstoffatomen außer der Carboxylgruppe liegt vorzugsweise bei mindestens 1 bis 26.

In vorteilhafter Weise können natürlich vorkommende und synthetische Wachse und Harze in Konzentrationen je nach dem Grad der Hydrophobität und Verträglichkeit in den Matrixfilm eingearbeitet werden.

ίο Vorteilhafte Wachse und Harze, die verwendbar sind, weisen Molekulargewichte von 500 bis 2000 auf und eine kritische Oberflächenspannung von weniger als 31 Dyn/cm, bestimmt nach der Methode von Zisman, beschrieben in »Contact Angle Wettability and Adhesion«, Advances in Chemistry Series Nr. 43, Herausgeber Robert F. Gould, Verlag American Chemical Society, 1963, Kapitell.

Des weiteren weisen diese Wachse und Harze in vorteilhafter Weise eine Löslichkeit in dem Matrixfilm von weniger als 5% auf. Derartige Wachse und Harze können in der Schicht in Mengen dispergiert werden, die mindestens gleich sind dem zweifachen der Löslichkeit und die bis zu 30% des Gesamtgewichtes des Matrixpolymeren ausmachen können. Typische geeignete Wachse und Harze sind Bienenwachs, Erdölwachse, Steinharze (Dammar), Manilawachse (hard manila), Phenolharze, Colophonium und maleierte Polykohlenwasserstoffe von vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht. Typische geeignete hydrophobe Substanzen sind des weiteren Polymere mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10 000 und einer kritischen Oberflächenspannung von weniger als 31 Dyn/cm, gemessen nach der bereits zitierten Methode von Zisman. Besonders geeignete Polymere weisen eine Löslichkeit oder Verträglichkeit in der Filmmatrix von weniger als 5% auf Gewichtsbasis auf und liegen in der Filmmatrix in Konzentrationen vor, die mindestens gleich sind dem zweifachen der Löslichkeit und die bei bis zu 30 Gew.-°/o des Matrixfilmes liegen können. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Polymeren und Copolymeren erwiesen, die Siloxan- oder Siüccngruppen in der Hauptpolymerkette oder in Seitenketten aufweisen und die Verwendung von Polymeren und Copolymeren mit fluorierten Kohlenstoffgruppen in Seitenketten. Unabhängig von der exakten Natur der hydrophoben Substanz soll sie in dem Beschichtungslösungsmittel, sofern ein solches verwendet wird, löslich oder kolloidal dispergierbar sein. Die hydrophobe Substanz kann 1 bis 50Gew.-% des polymeren Materials oder der polymeren Substanz ausmachen.

Geeignete hydrophobe Substanzen sind des weiteren beispielsweise die verschiedensten Fettsäuren, Dimersäuren, Trimersäuren, Aluminiumsalze von Fettsäuren, Wachse, Harze und die verschiedensten Polymeren, beispielsweise Polymere mit sehr hydrophoben chemischen Resten, z. B. Siloxan- oder Siliconresten oder Gruppen sowie ferner bestimmte mehrwertige Kationenseifen. Die hydrophobe Substanz kann amorph oder kristallin sein und ist vorzugsweise in dem Beschichtungslösungsmittel, sofern ein solches verwendet wird, dispergierbar, wobei die hydrophobe Substanz nach Möglichkeit die Lösungsviskosität nicht stark beeinflussen soll.
Verwendbar sind des weiteren beispielsweise Aluminiumsalze von solchen Säuren, z. B. Aluminiumoleate, Aluminiumstearate, Aluminiumdimerate und dergleichen. Des weiteren kann das hydrophobe Material aus einer oder mehreren Polycarbonsäuren mit einem Ver-

hältnis von 10 bis 20 Kohlenstoffatomen pro Carboxylgruppe und einem Molekulargewicht von größer als 300 bestehen.

Auch können die verschiedensten Mischungen derartiger Säuren und/oder Salze verwendet werden.

Es ist anzunehmen, daß die hydrophoben Substanzen, wenn sie in Form einer dispergierten Phase in der schützenden Polymerschicht vorliegen, folgende Effekte haben:

beschichtet, und zwar mit einer Schicht aus 50% eines Copolymeren, aus 80% 2-Methyl-5-vinylpyridin- und 20% Styroleinheiten sowie 50% Aluminiumdioleat. Die erhaltenen Pillen oder Pellets erwiesen sich 24 Stunden lang in einer Umgebung eines pH-Wertes von 5,5 als stabil, lösten sich jedoch innerhalb von 2 Stunden nach Inkontaktbringen mit einem Medium eines pH-Wertes von 3,5, woraus sich ihre Eignung für die Verfütterung an Wiederkäuer ergibt.

a) sie vermindern die Benetzung der Schicht und infolgedessen einen direkten Angriff durch Wasser;

b) sie vermindern das Gesamtvolumen der durch Wasser beeinflußten Schicht und

c) sie verlängern die Länge des Weges, den das Wasser bis zum Kern zurückzulegen hat.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Bei den folgenden Beispielen handelt es sich um »in vitro«-Versuche. Die in den Beispielen beschriebenen »in vitro«-Versuche simulieren die Bedingungen, die bei Wiederkäuern vorliegen und ermöglichen somit die Untersuchung der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Pillen oder Pellets ohne Verwendung von lebenden Tieren.

In der Praxis durchgeführte »in vivo« Versuche haben ergeben, daß die Untersuchung der Pillen in den in den Beispielen beschriebenen wäßrigen Medien die Bedingungen simulieren, die im Pansen und Lab- oder Fettmagen von Wiederkäuern bezüglich Temperatur, pH-Wert und dergleichen vorliegen, so daß bei Durchführung der in den Beispielen beschriebenen Versuche Daten erhalten werden, die den Schutz der Pillen vor dem Angriff der Pansenflüssigkeit und die Freisetzbarkeit des Kernmaterials im Lab- oder Fettmagen beschreiben. Nährstoffe, wie beispielsweise Aminosäuren und Proteine, die im Kernmaterial verwendet werden können, sind dafür bekannt, daß sie vorteilhaft für die Wiederkäuer sind, wenn sie im Intestinaltrakt unterhalb des Pansens freigesetzt werden.

Beispiel 1

L-Lysinmonohydrochlorid löst sich in einer Menge von etwa 70 g/100 g Wasser von 25°C. Der pH-Wert der gesättigten Lösung beträgt 5,5. Pillen oder Pellets mit diesem Monohydrochlorid sind, wenn sie mit solchen empfindlichen Polymeren wie beispielsweise CeI-lulosepropionatmorpholinobutyrat oder Polyvinylpyridin) beschichtet sind, nicht vor einer Auflösung im Pansen geschützt, weshalb sich derartige Pillen oder Pellets nicht eignen für eine Futterergänzung, die direkt für die Absorption durch den Wiederkäuer zur Verfügung steht.

364 g feinpulvriges L-Lysinmonohydrochlorid wurde im Trockenen mit 91,25 g basischem Magnesiumcarbonat (Hydromagnesit), 15 g mikrokristalliner Cellulose und 5 g Gummiarabicum vermischt. Daraufhin wurden 155 g Wasser zugesetzt, worauf das Ganze zu einer plastischen, teigartigen Konsistenz verrührt wurde. Das erhaltene teigartige Material wurde dann durch eine Düse mit mehreren Düsenöffnungen eines Durchmessers von etwa 3 mm extrudiert Unmittelbar nach dem Extrudieren wurde das stäbchenförmige Extrudat mittels eines rotierenden Messers zu Teilchen einer Länge von etwa 3 mm zerkleinert Die erhaltenen Teilchen wurden dann zur Entfernung von Wasser in einem auf 60° C erhitzten Ofen getrocknet. Die trockenen Teilchen wurden dann

Beispiele 2bis6

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch diesmal als Kern-Neutralisationsmittel 59 g Magnesiumhydroxid, 80 g Magnesiumoxid, 100 Calciumcarbonat oder 162 g monobasisches Aluminiumdiacetat verwendet wurden. Im Falle des Beispieles 6 bestand das Kernmaterial aus L-Histidin. Die Pillen oder Pellets erwiesen sich als stabil im Pansenmedium und lösten sich in einem Medium eines pH-Wertes von 3,5.

Beispiel 7

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch diesmal als aktive Kernsubstanz Methionin verwendet wurde und als Beschichtungsmaterial Cellulosepropionatmorpholinobutyrat. Es wurden entsprechende Ergebnisse wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben erhalten.

Sofern hier nichts anderes angegeben ist, sind sämtliehe Teil-Prozent- und Verhältnisangaben auf Gewichtsbasis.

Die Testflüssigkeit, die zur Simulierung der Bedingungen des Pansens verwendet wurde (pH-Wert 5,5), wurde hergestellt durch Vermischen von 11,397 g Natriumacetat mit 1,322 g Essigsäure und Verdünnen der Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf 1 Liter.

Die Flüssigkeit, die zur Simulierung des Lab- oder Fettmagenmediums verwendet wurde (pH-Wert 2,9), wurde hergestellt durch Vermischen von 7,505 g Glycin mit 5,85 g Natriumchlorid und Verdünnen der Mischung mit entmineralisiertem Wasser auf 1 Liter. 8 Gew.-Teile der Lösung wurden mit 2 Gew.-Teilen einer 0,1 normalen Chlorwassersloffsäure für die Herstellung der Testflüssigkeit vermischt.

Die Testflüssigkeit führten zu Ergebnissen, die vergleichbar waren mit Ergebnissen, die mit Pansenflüssigkeit einerseits und Labmagenflüssigkeit andererseits, die Wiederkäuern entnommen wurden, durchgeführt wurden.

Um als Nährstoff- oder Futtermittel für Wiederkäuer geeignet zu sein, sollen mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 75% der aktiven Bestandteile des Kernes der Pillen oder Teilchen, auf die sich die Erfindung bezieht, im Pansen stabil sein und im Lab- oder Fettmagen freigesetzt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pillen für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man