DE2838278C2

DE2838278C2 - Pille für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer

Info

Publication number: DE2838278C2
Application number: DE2838278A
Authority: DE
Inventors: Richard Earl Ardell; Clarence C. Dannelly; Gary Edward Kingsport Tenn. Paar
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1986-12-04
Also published as: SE7809224L; BR7805695A; AU526698B2; SE437602B; DE2838278A1; IT7827211A0; IT1098454B; JPS5446825A; GB2006009B; FR2401620B1; NZ188280A; CH633688A5; GB2006009A; JPH0157085B2; AU3946978A; FR2401620A1

Description

10 dium, das einen pH-Wert von über 5,5 hat, innerhalb von 24 Stunden löslich ist und

b) mindestens einer hydrophoben, in den Polymer dispergierten Substanz, bestehend aus Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen, Aluminiumsalzen von Fettsäuren mit 12 bis 32 C-Atomen und/oder Polycarbonsäuren mit einem Verhältnis von 10 bis 22 C-Atomen pro Carbonsäurerest und einem Molekulargewicht von 400 bis 1000,

wobei gilt, daß die hydrophobe Substanz 5 bis 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polymeren und die Beschichtung 5 bis 50 Gew.-°/o des Gewichtes der Pille ausmacht

2. Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung eine Klebetemperatur von mindestens 50° C aufweist

3. Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der das Polymer

aus Cellulosepropionatmorpholinobutyrat besteht

4. Pille nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist, in der das Polymer aus einem Copolymeren aus einem gegebenenfalls substituierten Vinylpyridin und Styrol besteht

5. Pille nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist in der das Polymer aus einem Copolymeren aus aus 80 Gew.-% 2-Methyl-5-vinylpyridin und 20 Gew.-% Styrol besteht

6. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet daß sie eine Beschichtung aufweist in der die hydrophobe Substanz aus Aluminiumdioleat, Stearinsäure und/oder Dimersäure besteht

7. Pille nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist die zusätzlich ein flockenartiges oder plättchenartiges Material aufweist, das aus Aluminiumflocken oder Alumi

30 niumplättchen, Talkum, Graphit oder gemahlenem Glimmer besteht

Die Erfindung betrifft eine Pille für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit einem pH-Wert von größer als 5,5, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens (postruminal) vorteilhaft ist, d. h. nach Erreichen des Lab- oder Fettmagens und/oder des Darmtraktes. Das Kernmaterial kann dabei beispielsweise aus einem Nährstoff oder einem Medikament bestehen. Das Kernmaterial ist des weiteren mit einer solchen Beschichtung bedeckt, die das Kernmaterial vor dem Angriff durch den Panseninhalt schützt, die jedoch ihre Kontinuität oder Beständigkeit unter den saureren Bedingungen des Lab- oder Fettmagens und/oder Darmtraktes verliert und das Kernmaterial freigibt, so daß es von dem Wiederkäuer aufgenommen werden kann.

Es ist allgemein bekannt, daß im Falle von Wiederkäuern das aufgenommene Futter zunächst den Pansen passiert, in dem es vorverdaut oder durch Fermentation abgebaut wird. Während dieser Fermentationsperiode kann das aufgenommene Futter über den Netzmagen in das Maul zurückgeführt werden, wo es mit Speichel vermischt und wiedergekäut wird. Nach einer Fermentationsperiode, die durch natürlich ablaufende Prozesse reguliert wird und die von dem Tiertyp und dem Futtermaterial abhängt, beginnt die Absorption der digestierten oder gekäuten Nährstoffe, die sich in den folgenden Abschnitten des Verdauungssystems des Wiederkäuers fortsetzt. Dieser Prozeß wird im einzelnen beispielsweise näher beschrieben von D. C. Church, »Digestive

so Physiology and Nutrition of Ruminants«, Band 1,0.S.U. Book Stores, Inc., Corvallis, Oregon, USA.

Der Pansen oder Pansenmagen, der größte der vier Magenabschnitte eines Wiederkäuers stellt einen wichtigen Abschnitt im Verdauungstrakt für den metabolischen Abbau aufgenommenen Futters durch die Einwirkung von Mikroorganismen dar, die im Pansen vorhanden sind. Das aufgenommene Futter verbleibt in typischer Weise etwa 6 bis 30 Stunden oder in manchen Fällen noch langer im Pansen, in welcher Zeit ein Abbau des Futters durch die Vansen-Mikroorganismen erfolgt. Ein großer Teil des aufgenommenen Proteinmaterials wird im Pansen in lösliche Peptide und Aminosäuren überführt und durch die Pansen-Mikroorganismen verwendet. Gelangt der Panseninhalt in den Lab- oder Fettmagen und den Darm, so wird die mikrobiologische Masse verdaut, unter Erzeugung von Proteinen für den Wiederkäuer. Infolgedessen ist die natürliche Nährstoffbalance des Wiederkäuers primer eine Funktion der mikrobiologischen Zusammensetzung und Bevölkerung.

Bei der Herstellung von Nährstoffen und Medikamenten für die Verabfolgung an Wiederkäuer ist es wichtig, die aktiven Bestandteile vor dem Angriff in dem Pansen zu schützen, d. h. vor einem mikrobiologischen Abbau und den Einwirkungen eines pH-Wertes von etwa 5,5, so daß die aktiven Substanzen geschützt werden, bis sie den Ort erreichen, an dem eine Absorption erfolgen kann. Es ist des weiteren bekannt, daß der Grad, der Fleisch-, Wolle- und/oder Milchproduktion eines Wiederkäuers erhöht werden kann, wenn Lieferanten von das Wachstum begrenzenden wesentlichen Aminosäuren und/oder Medikamenten vor einer Veränderung oder einem Abbau durch Mikroorganismen geschützt werden können, die im Pansen vorhanden sind und wenn diese Aminosäuren und/oder Medikamente für eine direkte Absorption durch den Wiederkäuer später im Gastrointestinaltrakt verfügbar gemacht werden.

Stoffe, welche die aktiven Bestandteile im Kern der verabfolgten Pillen oder Pellets bei einem Abbau durch den Parseninhalt schützen, sollten demzufolge resistent gegenüber einem Angriff durch die Pansenflüssigkeit sein, die Enzyme oder Mikroorganismen enthält Andererseits jedoch müssen die aktiven Bestandteile in der saureren Flüssigkeit des Lab- oder Fettmagens bei einem pH-Wert innerhalb des normalen physiologischen Bereiches von etwa 2 bis etwa 3,5 zugänglich gemacht werden. Damit aktive Komponenten leicht mit einem schützenden Material umhüllt oder beschichtet werden können, soll das schützende Material des weiteren in bestimmten organischen Lösungsmitteln, die sich für Beschichtungszwecke eignen, löslich sein.

Da Proteine im Pansen abgebaut werden, hat man bereits vorgeschlagen, das Protein enthaltende Futter, das an Wiederkäuer verfüttert wird, so zu behandeln, daß es durch den Pansen bis zum Lab- oder Fettmagen gelangt ohne daß ein mikrobiologischer Abbau erfolgt So ist bereits vorgeschlagen worden, das Protein enthaltende Material zu beschichten, beispielsweise mit Fetten und vegetabilischen ölen oder das Protein enthaltende Material einer Wärmebehandlung zu unterwerfen oder das Protein enthaltende Material mit den verschiedensten Verbindungen umzusetzen, z. B. Formaldehyd, acetylenischen Estern, polymerisierten ungesättigten Carbonsäureh oder Anhydriden und Phosphonitrilhalogeniden.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Proteine, im tierischen sowie pflanzlichen Leben vorkommend, chemische Verbindungen mit verschiedenen Kombinationen von mehr als 20 Aminosäuren sind, wobei die Anzahl und Anordnung der Aminosäuren in dec Proteinen sehr verschieden sein ksiin. 12 dieser Aminosäuren lassen sich in für die Ernährung adäquaten Mengen von anderen Substanzen durch biologische Prozesse synthetisieren, die normalerweise von den meisten Tieren durchgeführt werden können. Die verbleibenden 10 lebenswichtigen Aminosäuren lassen sich demgegenüber nicht in ausreichenden Mengen synthetisieren, sondern müssen vom Tier aufgenommen werden. Da die Verhältnisse der Aminosäuren in einem speziellen Protein nicht verändert werden können, beschränkt die lebensnotwendige Aminosäure, die in geringster Menge vorliegt, die Menge an Protein, die durch das Tier erzeugt werden kann. Infolgedessen gibt es im Falle eines jeden Futters eine spezielle lebensnotwendige Aminosäure, die die Erzeugung von Protein mit ihrer lebensnotwendigen Aminosäure beschränkt, sofern nicht zwei oder mehrere derartige Aminosäuren in entsprechender Weise zu Beschränkungen führen.

Die dargestellten Prinzipien ermöglichen die Herstellung von Futter- oder Nahrungsmitteln für nicht-wiederkäuende Tiere, die das optimale Verhältnis von Aminosäuren liefern. Bei Verfütterung eines solchen Futters wurde eine beträchtliche Erhöhung der Proteinproduktion erreicht. Im Falle von Wiederkäuern werden Futterproteine und Aminosäuren in einem verschiedenen Ausmaß durch mikrobiologische Fermentation in den ersten beiden Abschnitten des Magens (Pansen und Netzmagen) zu Ammoniak und verschiedenen organischen Verbindungen zersetzt Die Bakterien und Protozoen in diesen Organen nutzen diese Metaboliten für ihr eigenes Wachstum und ihre Vermehrung aus und die auf diese Weise erzeugte mikrobiologischen Proteine gelangen in den Lab- oder Fettmagen, d. h. dsn Abschnitt des Magens, der dem Magen von Nicht-Wiederkäuern entspricht wo sie teilweise digestiert oder verdaut werden. Dieser Prozeß wird dann im Dünndarm abgeschlossen und die Aminosäuren werden absorbiert.

Es ist des weiteren allgemein bekannt, daß Medikamente dadurch wirksamer werden, daß sie vor der Umgebung oder vor dem Inhalt des Pansens geschützt werden. Verwiesen wird beispielsweise auf die US-PS 30 41 243, 36 97 640,36 19 200 und 32 75 518.

Polymere mit mindestens einer basischen Aminogruppe und einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14%, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, beispielsweise Cellulosepropionat und Morpholinobutyrat sowie Copolymere aus Styrol und 2- Methyl-5-vinylpyridin haben sich als Beschichtungen für aus Medikamenten oder Nährstoffen bestehende Kernmaterialien mit einem pH-Wert von größer als 5,5 für Wiederkäuer als nicht geeignet erwiesen. Derartige Polymere sind in dem Pansenmedium zu löslich und liefern dafür keinen ausreichenden Schutz für die Kernmaterialien im Pansen, d. h. sie ermöglichen es nicht, daß das Kernmaterial im Lab- oder Fettmagen und/oder im Darmtrakt aufgenommen wird.

Aufgabe der Erfindung war die Schaffung von Pillen oder Pellets für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial sowie einer Beschichtung, die es ermöglicht, daß das Kernmaterial vor dem Angriff des Panseninhaltes wirksam geschützt wird und vom Wiederkäuer nach Passieren des Pansens im Lab- oder Fettmagen und/oder im Darmtrakt aufgenommen werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine Pille oder ein Pellet für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit einem pH-Wert von größer als 5,5, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens, d. h. also postruminal vorteilhaft ist, sowie einer das Kernmaterial einschließenden Beschichtung, die im Pansenmedium unlöslich, doch nach Passieren des Pansens, d. h. also postruminal, löslich ist, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Beschichtung aufweist aus:

a) Mindestens einem filmbildenden Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe und mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14%, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, das in dem wäßrigen Pansenmedium, das einen pH-Wert von über 5,5 hat, innerhalb von 24 Stunden löslich ist und

b) mindestens einer hydrophoben, in den Polymer dispergieren Substanz, bestehend aus Fettsäuren mit 12 bis βο

32 Ο'ΔίΟϊΐϊίϊ" ΑτΐΐΐΐΤί!ΓιίίΐΐΤΐSulZCn νΟΠ FStiSÜtirSn !Πι* 12 ^*"* ^^ '"*'" Α f Amen un.rl./svsJat· D/\Ui/%ai>U/\ncQui>An mit einem Verhältnis von 10 bis 22 C-Atomen pro Carbonsäurerest und einem Molekulargewicht von 400 bis 1000,

wobei gilt, daß die hydrophobe Substanz 5 bis 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polymeren und die Beschichtung 5 bis 50 Gew.-% des Gewichtes der Pille ausmacht.

In vorteilhafter Weise weist die Beschichtung des weiteren eine Klebetemperatur von mindestens 50^cC auf.

Die Beschichtung oder Umhüllung des Kernmaterials bietet somit einen Schutz des Kernmaterials vor dem

Angriff des Panseninhalts und besteht im wesentlichen aus einer Mischung oder einem Gemisch aus mindestens einem Polymeren oder einer polymeren Substanz und mindestens einer hydrophoben Substanz. Das Polymer oder die polymere Substanz bildet dabei eine praktisch kontinuierliche oder zusammenhängende Matrix und macht 25 bis 95, vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-°/o des Gewichtes der Beschichtung aus. Ganz allgemein hat sich gezeigt, daß saurere und löslichere Kenunaterialien in der Regel ein größeres Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer und polymerer Substanz erfordern, während im Falle von basischeren und weniger löslichen Kernmaterialien das Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer in dem angegebenen Bereich geringer sein kann. Die hydrophoben Substanzen liegen dabei in der Polymermatrix dispergiert vor, und machen 75 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 5 Gew.-% des Gewichtes der Beschichtung aus.

ίο Das Beschichtungsmaterial oder die Beschichtung widersteht dabei den Bedingungen des Pansens und hat die

Fähigkeit das Kernmateria! der Pillen oder Pellets in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens und/oder im Darmtraktes freizusetzen. Dies bedeutet, daß die Beschichtung mindestens 24 Stunden lang resistent gegenüber

pH-Werts Bedingungen von etwa 5,5 ist

Die Beschichtung entläßt das Kernmaterial nach dem die Beschichtung den Bedingungen des Lab- oder

Fettmagens und/oder im Darmtraktes mit einem pH-Wert von 3,5 nach einer Einwirkdauer von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden ausgesetzt worden ist Die Freisetzung des Kernmaterials kann dabei dadurch erfolgen, daß die Beschichtung für die Flüssigkeiten des La«- oder Fettmagens permeabel oder durchlässig wird

oder durch Auflösung oder Zerstörung der Beschichtung.

Kernmaterialien mit einem pH-Wert von größer als 5,5 haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Dies bedeutet, daß die verschiedensten Ktjnmaterialien, die sich für einen Wiederkäuer günstig auswirken können, z. B. Nährstoffe oder Nährmittel und Medikamente mit derartigen Charakteristica innerhalb der angegebenen Parameter verwendet werden können. Besonders vorteilhafte Kernmaterialien sind beispielsweise Aminosäuren, Proteine und die verschiedensten anderen Nährstoffe wie auch Antibiotika und andere Medikamente.
Die erfindungsgemäßen Pillen oder Pellets sind für eine orale Verabfolgung an Wiederkäuer bestimmt. Sie können von verschiedener Größe sein, beispielsweise einen Durchmesser von 0,127 bis 1,90 cm aufweisen. Die Pillen oder Pellets können des weiteren eine verschiedene Dichte haben, d. h. beispielsweise ein spezifisches Gewicht zwischen 1 und 1,4. Sie bestehen, wie bereits dargelegt, aus einem Kern und einer kontinuierlichen Beschichtung oder einem kontinuierlichen Film, der das Kernmaterial einhüllt Die Form kann sehr verschieden sein, d. h. sie ist nicht kritisch. In vorteilhafter Weise sind die Pillen rund, da sich derartige Pillen am leichtesten

30 herstellen und beschichten lassen.

Der Kern der Pillen besteht aus einem Material, das für Wiederkäuer nach Passieren des Pansens und Erreichen des Lab- oder Fettmagens oder Darmtraktes vorteilhaft ist Der Kern kann somit aus einem festen Material bestehen, das beispielsweise durch Pelletisierung in Pillen oder Teilchen überführt worden ist. Gegebenenfalls können die Kerne nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise durch Umwälzen in runde oder kugelförmige Pillen oder Teilchen überführt werden. Die Kerne sollen dabei eine ausreichende Festigkeit oder Konsistenz haben, so daß sie während der Verarbeitung, insbesondere während des Beschichtungsvorganges intakt und erhalten bleiben. Typische Kernmaterialien bestehen beispielsweise aus den verschiedensten Medikamenten und/oder Nährstoffen, beispielsweise Antibiotika, Entspannungsmitteln, Arzneimitteln, Antiparasitenmitteln, Aminosäuren, Proteinen, Zuckern, Kohlehydraten und dergleichen. Gegebenenfalls können die Kerne

40 des weiteren einen inerten Füllstoff, beispielsweise Ton enthalten.

Es hat sich gezeigt, daß die Fähigkeit der Beschichtung das Kernmaterial zu schützen, in Beziehung zum pH-Wert und der Wasserlöslichkeit des Kernmaterials steht. Die Kerne oder Kernmaterialien der erfindungsgemäßen Pillen weisen, wie bereits dargelegt, einen pH-Wert von größer als 5,5 auf.
Einige Aminosäuren, die sich in typischer Weise als Kernmaterialien verwenden lassen, ihre pH-Werte und

45 Löslichkeiten ergeben sich aus der folgenden Tabelle.

Löslichkeit einiger Aminosäuren und die pH-Werte ihrer gesättigten Lösungen

50 Löslichkeit in g/100 g Wasser

bei 25° C pH-Wert

DL-Alanin 16,7 6,2

L-Arginin 21,6 11,8

55 DL-Methioniii 4,0 5,7

L(-)-Tyrosin 0,05 7,3

Für die Herstellung erfindungsgemäßer Pillen eignen sich Proteine des verschiedensten Ursprungs. Unter Proteinen sind dabei ganz allgemein Polymere aus verschiedenen Kombinationen von Aminosäuren zu verstehen. Proteine sind bekanntlich amphotere Substanzen, die in wäßrigen Medien, die entweder saurer oder basischer sind als die speziellen Proteine, löslich oder suspendierbar sind.

Die Kerne oder das Kernmateriai iäBt sich beispielsweise nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren für eine Beschichtung vorbereiten:

Der Nährstoff, das Medikament oder ganz allgemein der dem Wiederkäuer zuzuführende Stoff werden mit Wasser, einem Bindemittel und gegebenenfalls einem oder mehreren Füllstoffen und/oder inerten anorganischen Substanzen zur Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen vermischt, worauf die erhaltene plastische, teigartige Masse extrudiert oder ausgewalzt wird, zu Teilchen geeigneter Größe. Zur Herstellung von Pillen oder Pellets vorteilhafter Festigkeit können klebende Bindemittel oder Klebstoffbindemittel zugesetzt

werden, die beispielsweise aus nicht-toxischen vegetabilischen Gummis oder Harzen bestehen können oder aus Stärke, Cellulosederivaten, tierischen Gummis und/oder anderen ähnlichen bekannten Substanzen, die in üblicher Weise als Nahrungsverdickungsmittel oder bei der Tablettenherstellung verwendet werden. Anorganische Zusätze, die zur Einstellung des spezifischen Gewichtes der Pillen verwendet werden können, können beispielsweise aus unlöslichen, nicht-toxischen pigmentartigen Stoffen bestehen, wie beispielsweise Metallsulfaten, Oxiden und/oder Carbonaten mit einer relativ hohen Dichte. In vorteilhafter Weise liegt das spezifische Gewicht der erfindungsgemäßen Pillen bei 1,0 bis 1,4. Nach der Herstellung von Teilchen geeigneter Größe durch Extrudieren, Walzen, Umwälzen oder nach anderen üblichen Methoden werden die erhaltenen Teilchen unter Entfernung von Wasser getrocknet. Daraufhin werden die Teilchen beschichtet, und zwar durch Inkontaktbringen mit einer Lösung des zur Ausbildung der Beschichtung verwendeten Materials in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, beispielsweise kurzkettigen Alkoholen, Ketonen, Estern, '·,

Kohlenwasserstoffen und/oder chlorierten Kohlenwasserstoffen. _p

Die Beschichtungsmasse bildet einen kontinuierlichen Film um den Kern durch Verdampfung des Lösungs- *

mittels aus der Beschichtung. Die erzeugte Beschichtung widersteht dabei den Einwirkungen des Panseninhaltes ,'

und gibt das Kernmaterial in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens oder im Darmtrakt frei. Dies bedeutet, 15 i, daß die Beschichtung einen pH-Wert von über 5,5 etwa € bis 30 Stunden lang widerstehen muß. Die Beschich- --¹

tung setzt das Kernmaterial dann in der Umgebung des Lab- oder Fettmagens oder später bei pH-Werten von 2 "

bis 3,3 frei. Das Freisetzen erfolgt nach einer Verweilzeit im Lab- oder Fettmagen oder später im Intestinaltrakt, jedoch mindestens innerhalb einer Zeitspanne von 6 Stunden nach Inkontaktkommen mit einem Medium eines pH-Wertes von 3,5 oder darunter. Wie bereits gesagt, erfolgt die Freisetzung des Kernmaterials dadurch, daß die Beschichtung permeabel wird, z. B. durch Auflösung, Abbau oder durch ein besonders starkes Quellen. Das Beschichtungsmaterial besteht dabei aus einer physiologisch unbedenklichen und akzeptierbaren Substanz, d. h. es beeinträchtigt nicht die Gesundheit oder die normalen Körperfunktionen des Wiederkäuers.

Be Beschichtung soll des weiteren so beschaffen sein, daß sich die Pillen oder Pellets bei vergleichsweise hohen Temperaturen und/oder Feuchtigkeitsgraden ohne zusammen zu kleben aufbewahren lassen. In vorteilharter Weise sollen die Pillen oder Pellets eine Klebetemperatur von größer als 5O⁰C aufweisen. Die Klebetemperatur ist dabei definiert als die Temperatur, bei der eine Adhäsion erfolgt, ausreichend um eine Aufspaltung der Schicht zu bewirken, aufgrund kräftiger Trennung zwischen beschichteten Teilchen, wenn eine angewandte Kraft von 0,25 kg/cm² die Teilchen 24 Stunden lang in Kontakt miteinander hält Das Beschichtungsmaterial oder die Beschichtung ist des weiteren in vorteilhafter Weise in organischen Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt von 40 bis 140⁰C löslich oder dispergierbar, so daß übliche Beschichtungsverfahren angewandt werden |

können, beispielsweise eine Sprühbeschichtung. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Aceton, Toluol, Isopropanol sowie Mischungen hiervon.

Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Pillen besteht aus einer Mischung oder einem Gemisch aus mindestens einem Polymeren oder einer polymeren Substanz und mindestens einer hydrophoben Substanz. Die polymere Substanz bildet dabei eine kontinuierliche Matrix und macht 25 bis 95 Gew.-% der Beschichtung aus. Wie bereits dargelegt, erfordern im allgemeinen saurere und löslichere Kernmaterialien ein größeres Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer, wohingegen bei basischeren und weniger löslichen Kernmaterialien das Verhältnis von hydrophober Substanz zu Polymer im angegebenen Bereich geringer sein kann. Die hydrophobe Substanz Hegt in vorteilhafter Weise in der Polymermatrix dispergiert vor und zwar in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 50%, bezogen auf das Gewicht des polymeren Materials.

Zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Pillen eignen sich die verschiedensten Polymeren, die in Kombination mit der hydrophoben Substanz vom physiologischen Standpunkt aus gesehen akzeptierbar sind und resi- ' stent gegenüber einem pH-Wert von größer als 5,5 sind, jedoch die Fähigkeit haben, das Kernmaterial der Pillen bei einem pH-Wert von weniger als 3,5 bei normaler Körpertemperatur des Wiederkäuers (37°C) freizusetzen. 45 *- Das Polymer kann dabei aus einem Polymer oder einem Copolymer oder einer Mischung von. Polymeren ' und/oder Copolymeren bestehen, die basische Aminogruppen aufweisen, wobei der Stickstoffgehalt der Polymeren bei 3 bis 14% des Molekulargewichts liegen solL Das Molekulargewicht der Polymeren liegt dabei in _f vorteilhafter Weise bei etwa 5000 bis 300 000. Die basischen Aminogruppen können aliphatische Aminogruppen sein, in welchem Falle sie 3 bis 10 Gew.-% Stickstoff aufweisen. Die basischen Aminogruppen können jedoch 50 ■;.-auch aromatische Aminogruppen sein, in welchem Falle die basischen Aminogruppen direkt an einem aromati- ί'« sehen Ring sitzen oder Teil eines aromatischen Ringes oder einer aromatischen Ringstruktur sind, in welchem Falle der Stickstoffgehalt bei 6 bis 14% liegt ^

Bei den erfindungsgemäß verwendbaren Polymeren oder polymeren Substanzen kann es sich um modifizierte natürlich vorkommende Polymere handeln oder um Homo- und Co-Polymere, die nach Additions-Polymerisations-Methoden erhalten werden können. Andererseits kann es sich bei den Polymeren auch um Homo- und Copolymere handeln, die nach üblichen bekannten Kondensationsverfahren hergestellt worden sind. Auch können Mischungen der verschiedensten Polymeren und Copolymeren verwendet werden. Das Beschichtungsmaterial besteht dabei aus mindestens einem Polymeren, Copolymeren oder einer Mischung von Polymeren. Typische geeignete Polymere zum Aufbau der Beschichtung sind Cellulosederivate, beispielsweise Cellulosepropionatmorpholinobutyrate. Copolymere, in denen eines der Monomeren aus Acrylnitril, einem Vinylpyridin, Vinylcarbazol, Vinylchinolin, N-Vmylpyrrol und/oder 5-Vinylpyrazolin besteht sowie ferner Copolymere von Stickstoff enthaltenden Monomeren mit Comonomeren wie beispielsweise Styrol, MethylstyroL Vinyltoluol, Estern und Amiden der Methacrylsäure, Estern und Amiden der Acrylsäure, Äthylen, Propylen, Butadien, Vinylacetat Vinylpropionat und Vinylstearat Verwendbar sind des weiteren beispielsweise Polymere aus Resten einer Disäure, z. B. Phthalsäure, Terepthalsäure und Bernsteinsäure sowie Resten von polyfunktionellen Alkoholen, beispielsweise Polyester, wobei entweder die Säurereste oder Glykolreste basischen Stickstoff aufweisen können, der unter den Bedingungen des Kondensationsprozesses nicht reaktiv ist, jedoch reaktiv

gegenüber variabler pH-Werten. Verwendbar sind des weiteren beispielsweise Polymere aus entsprechenden oder ähnlichen Disäuren und polyfunktionellen Aminen, d. h. Polymere vom Polyamidtyp mit basischem Stickstoff, der während des Kondensationsverfahrens nicht reagiert hat, sowie andere basischen Stickstoff enthaltende Polymere, z. B. vorgebildete Polymere, die erhalten wurden durch Umsetzung eines Polymeren mit einer Stickstoff enthaltenden organischen oder anorganischen Verbindung. Zu erwähnen ist beispielsweise Polybutadien, dessen noch vorhandene Doppelbindungen mit Ammonik umgesetzt wurden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung der verschiedensten Copolymeren der verschiedenen Isomeren und Derivate des Vinylpyridine erwiesen, in welchem Falle die verschiedenen Isomeren und Derivate des Vinylpyridins mit den verschiedensten Monomeren vom Additionstyp copolymerisiert sein körinen. Ein typisches Copolymer dieses Typs ist beispielsweise ein Copolymer aus 2-Methyl-5-vinylpyridin und Acrylnitril, z. B. ein Copolymer aus 65 Gew.-°/o 2-Methyl-5-vinylpyridin und 35 Gew.-% Acrylnitril.

Als besonders vorteilhaft hat sich des weiteren die Verwendung von Copolymeren aus 2-Methyl-5-vinylpyridin und Styrol erwiesen, insbesondere die Verwendung von Copolymeren aus etwa 80 Gew.-% 2-Methyl-5-vinylpyridin und etwa 20 Gew.-% Styrol. Derartige Copolymere sind im Handel erhältlich. Sie lassen sich nach

15 üblichen bekannten Methoden herstellen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pillen verwendbare hydrophobe Substanzen, die vom physiologischen Standpunkt aus gesehen für den Wiederkäuer akzeptierbar sind, und die mit dem Polymer verträglich sind, sind im Handel erhältlich.
Obgleich nicht mit absoluter Sicherheit feststeht, warum die erfindungsgemäß verwendeten Beschichtungen mit einer hydrophoben Substanz einen besseren Schutz bieten, wird doch angenommen, daß die Gesamt-Suszeptibilität des Matrixfilmes oder der Beschichtung gegenüber wäßrigen, schwachsauren Medien vermindert wird. Weiterhin wird angenommen, daß im Hinblick auf die inherente polare Natur der Polymeren mit genügend basischen Stickstoffgruppen um funktionell bezüglich der Unterschiede des pH-Wertes des Pansens und des Lab- oder Fettmagens zu sein, eine Verminderung der Wasser-Suszeptibilität des Filmes erforderlich ist, und zwar insbesondere dann, wenn das Kernmaterial sauer und/oder sehr wasserlöslich ist. Es wird angenommen, daß die Wirkungsweise auf der angegebenen Theorie beruht, daß jedoch die genaue Art und Weise, in der die hydrophobe Substanz wirkt, verschieden sein kann.

Eine Klasse von hydrophoben Substanzen, die erfindungsgemäß verwendbar ist, besteht aus Fettsäuren mit 10 bis 32 C-Atomen, z. B. Laurin-, öl-, Stearin-, Palmitin- und Linolsäure. Diese Säuren sind bekanntlich in Wasser unlöslich, aufgrund ihrer langen Kohlenwasserstoffreste, vermögen jedoch mit Wasser aufgrund ihrer polaren Natur der Carboxylgruppe zu reagieren. Im Falle der ausgewählten basische Aminogruppen enthaltenden Polymeren vermögen die Carboxylgruppen die Fettsäuren mit den basischen Stickstoffgruppen unter Ausbildung von schwachen salzartigen Bindungen zu reagieren. Diese Bindung an das Polymer bewirkt, daß die Fettsäuren in der Polymermatrix fixiert werden. Die hydrophobe Kohlenwasserstoffkette der Fettsäuren macht dann ganz offensichtlich die Matrix gegenüber Wasser resistent, wodurch die Quellung des ansonsten für Wasser empfindlichen polaren Filmes vermindert wird. Sowohl das Innere des Matrixfilmes wie auch die Oberfläche desselben ist nun wasser-resistent in wäßrigen Medien eines pH-Wertes oberhalb 5,5. Bei pH-Werten von unterhalb 4,5 und insbesondere unterhalb 3,5 jedoch überwindet die Affinität der basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen für Wasser und Wasserstoffionen die erhöhte Wasser-Resistenz. Der Film reagiert nun mit dem sauren Medium und verliert die schützenden Eigenschaften, so daß das Kernmaterial aus der Beschichtung austreten kann.

Zur Herstellung erfindungsgemäßer Pillen geeignete polyfunktionelle Carbonsäuren oder Polycarbonsäuren können natürlichen Ursprungs sein oder durch organische Syntheseverfahren hergestellt werden.
Zu der Gruppe von erfindungsgemäß verwendbaren Polycarbonsäuren gehören auch mono- und polyfunktionelle Säuren mit Siloxan- oder fluorierten Kohlenstoff- oder Kohlenwasserstoffresten, die sich in einer Entfernung von mindestens 4 Atomen längs der Molekülkette von der Carboxylgruppe oder den Carboxylgruppen befinden. Typische geeignete Verbindungen dieser Klasse sind beispielsweise auch die Polymethacrylate mit Siloxan- oder Fluor-substituierten Alkoholresten, wie sie im Handel erhältlich sind. Derartige Verbindungen leiten sich beispielsweise von der Methacrylsäure ab, wobei das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch

einen fluorierten Alkoholrest oder einen Alkoholrest mit einem Süoxanrest substituiert ist Derartige Verbin^: düngen lassen sich bekanntlich beispielsweise wie Methylmethacrylat polymerisieren.

Erfindungsgemäß verwendbare hydrophobe Substanzen können beispielsweise aus den nicht-toxischen, mehrwertigen Metallsalzen der oben erwähnten Säuren bestehen, z. B. aus Stearaten und Oleaten oder Fettsäuredimeraten und Palmitaten des Aluminiums und Eisens. Verwendbar sind des weiteren beispielsweise die Calcium, Magnesium- und Zinksalze dieser Säuren und der höher molekularen kristallinen Analogen der oben erwähnten Säuren. 1st das Cation dreiwertig, wie im Falle des Aluminiums und Ferrieisens, so legt das molare Verhältnis von organischer Säure zum Metallion bei 2 bis 1 oder 3 bis 1 und die Säure kann aus irgendeiner monofunktionellen organischen Säure bestehen, die eine Carboxylgruppe aufweist und mindestens 10 C-Atome in dem organischen Rest der an die Carboxylgruppe gebunden ist Ist das Metallion zweiwertig, wie beispielsweise im Falle des Ferroeisens, Calciums, Magnesiums oder Zinks so kann die organische Säure eine Monocarbonsäure sein oder eine Polycarbonsäure und das Verhältnis von Metallion zu nicht-carboxyl-Kohlenstoffatomen liegt bei mindestens 1 bis 26.

In den Beschichtungen können des weiteren natürlich vorkommende und synthetische Wachse und Harze vorliegen. Besonders geeignet zur Herstellung der Beschichtungen sind Wachse und Harze mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000 und einer kritischen Oberflächenspannung von weniger als 31 dyn/cm, bestimmt nach der Methode von Zisman, beschrieben in der Literaturstelle »Contact Angle Wettability and Adhesion«, Advances in Chemistry Series Nr. 43, Herausgeber Robert F. Gould, veröffentlicht von der American Chemical Society, 1963, Kapitel 1 sowie einer Löslichkeit in der Beschichtung von weniger als 5%. Derartige Wachse und

Harze lassen sich in der Beschichtung dispergieren in Mengen, die mindestens gleich sind den zweifachen der Löslichkeit und die bei bis zu 30% des Gesamtgewichtes des Polymeren in der Beschichtung liegen können. Typische geeignete Wachse und Harze sind beispielsweise Bienenwachs, Erdölwachse, Dammar, harter Manilawachs, Phenolharze, Colophonium und maleierte Polykohlenwasserstoffe von vergleichsweise geringem Molekulargewicht.

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren hydrophoben Substanzen gehören des weiteren beispielsweise Polymere mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10 000, einer kritischen Oberflächenspannung von weniger als 31 dyn/cm, bestimmt nach der oben erwähnten Methode von Zisman. Besonders geeignete Polymere sind solche mit einer Löslichkeit oder Verträglichkeit in der Beschichtung von weniger als 5 Gew.-% und die in der Beschichtung in Konzentrationen vorliegen, die mindestens gleich sind den zweifachen der Löslichkeit und bei bis zu etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Schicht liegen können. Als besonders vorteilhaft haben sich Polymere und Copolymere mit Siloxanresten in der Hauptpolymerkette oder in Seitenketten erwiesen und Polymere und Copolymere mit fluorierten Kohlenwasserstoffresten in einer Seitenkette.

Unabhängig von der Natur der hydrophoben Substanz soll diese in dem Beschichtungslösungsmittel löslich oder kolloidal dispergierbar sein, sofern ein solches verwendet wird.

Wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pillen eine Polycarbonsäure als hydrophobe Substanz verwendet, so soll diese ein Verhältnis von 10 bis 22 C-Atomen pro Carboxylgruppe haben und ein Molekulargewicht von größer als 300, vorzugsweise von 400 bis 1000. Auch können Mischungen derartiger Säuren und ihrer Salze verwendet werden.

Die hydrophobe Substanz, die eine dispergierte Phase in der Beschichtung bildet, wirkt vermutlich auf folgende Weise:

a) Sie vermindert die Benetzbarkeit der Beschichtung und infolgedessen einen Angriff durch Wasser;

b) sie vermindert das Gesamtvolumen der Beschichtung, die durch Wasser beeinflußt wird und

c) sie verlängert den Weg, den das Wasser zum Kern zurücklegen muß.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Bei den folgenden Beispielen handelt es iich um »in vitro«-Versuche, wobei in den Versuchen die Bedingungen simuliert wurden, die im Falle von Wiederkäuern vorliegen, wodurch auf die Verwendung lebender Tiere zur Durchführung der Versuche verzichtet werden konnte. Tatsächlich durchgeführte »in vivo«-Versuche ergaben, daß die Untersuchung der Pillen in wäßrigen Medien, wie sie in den folgenden Beispielen verwendet werden und die die Bedingungen des Pansens und Lab- oder Fettmagens bezüglich Temperatur, pH-Wert und dergleichen simulieren, verläßliche Daten bezüglich eines Schutzes liefern, den eine Beschichtung im Pansen ermöglicht

Von den erfindungsgemäß als Kernmaterialien verwendbaren Nährmitteln, beispielsweise Aminosäuren und Proteinen ist bekannt, daß sie sich vorteilhaft für die Wiederkäuer auswirken, wenn sie im Intestinaltrakt oberhalb des Pansens zur Einwirkung gelangen.

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

600 g feinteiliges Lysinmonohydrochlorid, 60 g mikrokristalline Cellulose mit einer Teilchengröße von 250 Maschen und 6 g Gummiarabikum wurden in trockenem Zustand miteinander vermischt, wobei eine praktisch homogene Mischung erhalten wurde. Nunmehr wurden 195 g Wasser mit der pulverförmigen Mischung vermischt, bis eine homogene, plastische teigartige Konsistenz erreicht wurde. Dieser plastische Teig wurde dann extrudiert und zu zylindrischen Pillen eines Durchmessers von 2381 mm und einer Länge von 2381 mm zerkleinert. Die erhaltenen Teilchen wurden dann zur Abrundung ihrer Kanten 5 Minuten lang in einer Trommel umgewälzt und dann bei 60° C getrocknet Die trockenen Pillen wurden dann gesiebt wobei 85% der Pillen in einem Größenbereich von 8 bis 12 Maschen anfielen. Die Pillen wurden nunmehr in eine Sprühzone überführt in welcher sie mit atomisierten Tröpfchen einer Lösung eines Polymeren in einem flüchtigen Lösungsmittel besprüht wurden.

In der verwendeten Beschickungsvorrichtung konnten die Pillen durch (a) eine Beschichtungszone, (b) eine Trockenzone und (c) eine Sammel- oder Aufbewahrungszone rezierkuliert werden, so daß die Möglichkeit gegeben war, auf jede Pille mehrere Schichten aufzutragen.

Im vorliegenden Falle bestand das Polymer aus Cellulosepropionatmorpholinobutyrat mit einem Gehalt an basischem Stickstoff von 3%. Das Polymer war löslich in organischen Lösungsmitteln wie Ketonen, Estern, Mischungen aus aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, Mischungen aus halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen sowie Wasser bei einem pH-Wert von unter 3,0. Das Polymer wurde in Aceton in einer Menge von 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung gelöst Es wurde so lange beschichtet bis sämtliche Pillen mit einer Polymerschicht einer Dicke von 0,015 cm, trocken gemessen beschichtet waren und bis das Endgewicht der Beschichtung 17 bis 20% des Gesamtgewichtes der beschichteten Teilchen eo ausmachte.

Während der Beschichtungsoperation wurden Teilchen abgezogen, deren Beschichtung bei 5,10 und 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht der beschichteten Teilchen lag. Die Teilchen wurden auf ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Auflösung bei pH-Werten von 5,5 und 3,0 untersucht Der Versuch bei einem pH-Wert von 53 dauerte 24 Stunden, wohingegen der Versuch bei einem pH-Wert von 3,0 1 Stunde dauerte. Es zeigte sich, daß keine Pille gegenüber einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 3,0 bis 8,0 stabil war. Die Pillen waren somit auch instabil gegenüber dem Panseninhalt von Schafen und Rindvieh.

"' Beispiel 2

Lysinmonohydrochlorid-Teilchen, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben wurden mit einer Mischung aus 60 Gew.-% Cellulosepropionatmorpholinobutyrat sowie 40 Gew.-% monobasischem Aluminiumdioleat beschich-5 tet. Die zur Beschichtung verwendete Mischung wurde in Form einer 4 Gew.-°/oigen Lösung in einem Lösungsmittel bestehend aus 90 Vol.-% Methylenchlorid und 10 Vol.-% Methanol verwendet. Die Teilchen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet. Die Beschichtung machte 20 Gew.-% der beschich-' teten Teilchen aus.

Nach einer 24stündigen Behandlung der Pillen in einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 5,5 waren 10 noch 65% des Lysinmonohydrochlorides in den Pillen vorhanden. Sämtliche Aminosäure wurde jedoch aus den Pillen entfernt, wenn die Pillen 1 Stunde lang in ein Medium eines pH-Wertes von 3,0 gebracht wurden.

3 Beispiel 3

,}. 15 730 g Lysinmonohydrochlorid, 91 g basisches Magnesiumcarbonat, 73 g mikrokristalline Cellulose mit einer

jf Teilchengröße von 250 Maschen und 73 g Gummiarabikum wurden trocken miteinander zu einem homogenen

p Pulver vermischt 250 g Wasser wurden dann zugesetzt, bis eine plastische, teigartige Konsistenz erhalten wurde.

H Der erhaltene Teig wurde dann extrudiert, zerkleinert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet. Die

|| Teilchen wurden dann mit der in Beispiel 2 beschriebenen Polymermischung beschichtet Die erhaltenen Pillen lÜ 20 mit einer Beschichtung von 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Pillen erwiesen sich als resistent gegen-

'|i über einer Lösung mit einem wäßrigen Medium mit einem pH-Wert von 5,5, was sich dadurch ergab, daß die

|| Pillen nach einer 24stündigen Behandlung noch 94% Lysinmonohydrochlorid enthielten. Wurden die Pillen

Il demgegenüber mit Einwirkung eines wäßrigen Mediums mit einem pH-Wert von 3,0 oder darunter ausgesetzt.

Iff so wurde das Lysinmonohydrochlorid aus den Pillen innerhalb einer Stunde entfernt.

i| Beispiel 4

i| (Vergleichsbeispiel)

f'i Teilchen wie in Beispiel 3 beschrieben, mit Lysinmonohydrochlorid und basischem Magnesiumcarbonat

Il 30 wurden mit 20 Gew.-% Cellulosepropionatmorpholinobutyrat beschichtet Die hergestellten Pillen wurden dann

Il auf ihre Stabilität in einem Medium eines pH-Wertes von 5,5 getestet. Es zeigte sich, daß 85% des Lysinmonoh-

j!| ydrochlorides aus den Pillen ausgelaugt wurden. Hieraus ergibt sich die Instabilität der Pillen gegenüber einem

iji| pH-Wert, wie er für den Pansen eines Wiederkäuers typisch ist

0 35 Beispiel 5

[I 40 g Cellulosepropionatmorpholinobutyrat und 13 g ölsäure (0,047 Äquivalente) wurden in einer Lösungsmit-

% telmischung aus 900 ml Trichlorethylen, 100 ml Methanol und 100 ml Dichlormethan gelöst. Die hergestellte

;': Lösung wurde dann auf 150 g Teilchen aus 83% Lysinmonohydrochlorid, 6% Calciumcarbonat und 11 % Binde- {'λ 40 mittel in einem Wirbelschicht-Beschichtungsverfahren aufgebracht Die hergestellten Pillen wurden dann 24

IS Stunden lang in einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Wertes von 5,5 bewegt Dabei verblieben 48% des Lysins

ii. in den Pillen. In einem weiteren Versuch wurden die Pillen eine Stunde lang in einer wäßrigen Pufferlösung eines

•k pH-Wertes von 2,9 gelegt In diesem Fall wurden 100% der Aminosäure freigesetzt

H 45 Beispiele

|ί Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme jedoch, daß diesmal 0,094

|§ äquivalente Ölsäure in der Beschichtung verwendet wurden. Nach einer 24stündigen Behandlung der Pillen in

If einer Pufferlösung eines pH-Wertes von 5,5 waren in den Pillen noch 54,5% des Lysins enthalten. Nach einer

f$ so einstündigen Behandlung der Pillen in einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Wertes von 2,9 wurden 100% der

ψ. Aminosäure freigesetzt

sä Beispiel 7

:·■;; 55 Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt daß diesmal in der Beschichtung 0,047 äquivalente Stearinsäure anstelle der ölsäure verwendet wurden. Nach einer 24stündigen Bewegung der Pillen in einer wäßrigen Pufferlösung eines pH-Wertes von 5,5 waren noch 71% des Lysins in den Pillen vorhanden.

eo Beispiel 8

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt daß diesmal 0,094 äquivalente von Dimersäure, d. h. einer C36 aliphatischen dibasischen Säure anstelle der ölsäure verwendet wurden. Diesmal waren nach einer 24stündigen Behandlung der Pillen in einer wäßrigen Lösung eines pH-Wertes von 53 noch 65 90% der Aminosäure vorhanden. Demgegenüber wurden bereits nach einstündiger Behandlung der Pillen in einem wäßrigen Medium eines pH-Wertes von 2,9 100% des Lysins extrahiert

Beispiel 9

Zur Beschichtung wutik diesmal ein Copolymer aus 80% 2-Methyl-5-vinylpyridin und 20% Styrol verwendet Mit dem Styrol verwendet wurde Dodecanoesäure, und zwar in einer der vorhandenen basischen Funktion entsprechenden berechneten Menge. Die beiden Komponenten wurden in Trichloräthylen oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann auf Methionin-Teilchen aufgetragen. Die erhaltenen Pillen zeigten wiederum eine gegenüber dem Panseninhalt stabile Beschichtung.

Beispiele !0bis37

In weiteren Versuchen wurden weitere erfindungsgemäße Pillen hergestellt Die Beschichtung machte ungefähr 20 Gew.-% des Gewichtes der Pillen aus.

Aus der folgenden Tabelle ergibt sich die Zusammensetzung der Beschichtung und die Menge an Kern-aktiver Substanz, die in den Pillen nach Behandlung in wäßrigen Medien eines pH-Wertes von 5,5 oder 3,0 verblieb. is

Beispiel Polymer	Hydrophobe Substanz	Füllstoff	Kern-aktive	verbliebene	Innerhalb
Nr.	(Gew.-%, bezogen auf	(Gew.-%, bezogen	Substanz	Menge in %	von 6 Stunden
	das Gewicht von Polymer	auf das gesamte		nach	freigesetzte
	und hydrophober Substanz)	Filmgewicht)		24 Stunden	Menge in %
				bei pH 5,5	bei pH 3,0

10 2-MethyI-5-vinylpyridin/Styrol-CopolymeΓ (80/20)

11 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-CopoIymer(85/15) ^: 12 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-CopoIymer (75/25)

13 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (75/25)

14 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (85/15)

15 2- Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer

16 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (70/30)

17 2-MethyI-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (75/25)

18 2-MethyI-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer(85/15)

19 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (80/20)

20 2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol-Copolymer (85/15)

21 Poly-2-m<:thyI-5-vinylpyridin/PolystyroI-Mischung (85/15)

22 2- Methyl· 5-vinylpyridin/AcrylnitriI-Copolymer (85/15)

23 2-Methyl· 5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer (75/25)

24 2-Methyl- 5- vinylpyridin/ Acrylnitril-Copolymer (70/30)

25 2-Methyi-5-vinyipyridin/Acryinitril-Copolymer (60/40)

26 2-Methyl-5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer (60/40)

27 2-Methyl· S-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer (60/40)

Ölsäure (20)	—	Methionin	96
Dimersäure(20)	—	Phenylalanin	95
Stearinsäure (3)	Bentonit(50)	Methionin	98
Aluminiumdioleat (15)	Bentonit(65)	Methionin	91
50/50 ölsäure/-		Threonin	93
Stearinsäure(15)
Aluminiumdioleat (35)	—	*L-Lysin HC1**	91
Stearinsäure (5)	CaCO₃ (65)	L-Lysin »HC1	98
Stearinsäure (3)	Bentonit(65)	Glukose	97
Stearinsäure (5)	Ton (65)	L-Lysin ^#HC1	94
Palmitinsäure(2)	Ton (60)	Glukose	96
Aluminiumtrioleat (25)	Ton (30)	Histidin ¹¹HCl	87
ölsäure (20)	—	Methionin	85
Dimersäure(30)	—	*L-Lysin 2 HCl**	90
Dimersäure (25)	Ton (22)	Cystein	93
Aluminiumdioleat (20)	gemahlener	Threonin	96
	Kalkstein (10)
Stearinsäure (10)	—	Bacitricin	98
Laurinsäure(20)	Ton (40)	Methionin	83
Aluminiumtrioleat (30)		Glukose	•94

100

90

100

100 100 100 100 100 100 94

100 100 100 100 100 100

Fortsetzung

(85/15 2-Methyl-5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer)/(50/50)

2-Methyl'5-vinylpyridin/Acrylnitril-Copolymer (50/50)

Ν,Ν-Diäthylaminoäthylmethacrylat/Methylmethacry lat-Copolymer (40/60)

Morpholi n-Addukt eines Polyesters, hergestellt durch Erllitzen äquimolekularer Mengen an Maleinsäureanhydrid und U-Propylenglykol/Celluloseacetatbutyrat(72/25)

Polyamid, hergestellt durch Umsetzung von Succinylchlorid mit Diäthylentriamin nach dem Grenzflächen-Polymerisationsverfahren bei einem 5 Mol-%igem Überschuß an Diäthylentriamin, bezogen auf die Mole an Chlorid und primären Aminostickstoff in den Ausgangsmaterialien

2-Vinylpjrridin/Styrol (80/20)

4-Vinylpyridin/Vinyltoluol (80/20)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol (80/20)

2-Methyl-5-vinylpyridin/Styrol (85/15)

VinyIcarl>azoI/2- Vinylpyridin (85/15) Trimersäure

Aluminiumdioleat Aluminiumdioleat

Aluminiumdioleat

Stearinsäure (4) Stearinsäure

Perfluoriertes Polybutylacrylat I.V. = 0,01(10)

Magnesiumstearat (10) Ferristearat(lO) Stearinsäure (10)

Bentonit(20)

Ton (60) Bentonit(60)

Bentonit(50)

Ton (30) Ton (30)

Ton (20)

Bentonit(25) Bentonit (60) Ton (60)

Glukose

Methionin Methionin

Methionin

81

82
77

65

Threonin	94
Thyrotropin frei setzendes Hormon	96
Methionin	99
Methionin	88
Threonin	90
Threonin	67

100

85 86

100

100 100

76

78 89 73

α' Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Prozentsätze, Verhältnisse und Teile auf G ew.-%sätze.

t, Gewichtsverhältnisse und Gewichtsteile.

^₁ Die Flüssigkeit, die zur Simulierung der Bedingungen des Pansens (pH-Wert 54) verwendet wurde, wurde

Γ hergestellt durch Vermischen von 11397 g Natriumacetat mit 1322 g Essigsäure und Verdünnen der Mischung

te 5 mit entmineralisiertem Wasser auf einen Liter.

¹Ij Die Flüssigkeit, die zur Simulierung des Lab- oder Fettnagens (pH-Wert 2$) verwendet wurde, wurde

^j hergestellt durch Vermischen von 3,505 g Glycin mit 5,85 g Natriumchlorid und Verdünnen dieser Mischung mit

d entmineralisiertem Wasser auf einen Liter. Acht Teile der Lösung wurden dann mit 2 Teilen einer 0.1 normalen

s Chlorwasserstoffsäurelösung vermischt

io Es zeigte sich, daß bei Verwendung der beschriebenen Lösungen verläßliche Werte erhalten wurden, wie ein Vergleidi der Ergebnisse der durchgeführten Versuche mit den Ergebnissen von solchen Versuchen zeigte, die 'IjJ mit wirklicher Pansenflüssigkeit und Labmagenflüssigkeit eines Wiederkäuers erhalten wurden.

ι Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn mindestens 60% und vorzugsweise mindestens 75% der aktiven

H Bestandteile des Kemmaterials der Pillen den Pansen passieren und erst im Lab- oder Fettmagen oder im

' is Darmtrakt freigesetzt werden.

f Gegebenenfalls kann die Beschichtung zusätzlich ein vom physiologischen Standpunkt aus gesehen akzeptier-

.:■ bares flockenartiges oder plättchenartiges Material enthalten, das in der Beschichtung dispergiert ist Das

flocken- oder plättchenförmige Material soll dabei gegenüber der Pansenflüssigkeit inert sein. Typische geeigne-'' te flocken- oder plättchenartige Materialien sind Metallflöckchen oder -plättchen, entsprechende Flöckchen

S* 20 oder Plättchen aus Mineralien, quervernetzten organischen Polymeren und dergleichen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von flöckchen- oder plättchenartigen Materialien wie Aluminiumflocken, Talkum, Graphit und gemahlenem Glimmer erwiesen.

Wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pille als hydrophobe Substanz Dimersäure verwendet, so handelt es sich hierbei um eine Säure, die erhalten wird durch Dimerisierung von ungesättigten Fettsäuren, vgl. 25 »Condensed Chemical Dictionary« (8. Ausgabe), Verlag Van Nostrand Reinhold Co.

30 35 40 45

60 65

12

Claims

Patentansprüche:

1. Pille für die orale Verabfolgung an Wiederkäuer mit einem Kernmaterial mit einem pH-Wert von größer als 5,5, dessen Aufnahme durch den Wiederkäuer nach Passieren des Pansens vorteilhaft ist, sowie einer das Kernmaterial einschließenden Beschichtung, die im Pansenmedium unlöslich, jedoch nach Passieren des Pansens löslich ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Beschichtung aufweist aus:

a) Mindestens einem Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe und mit einem Stickstoffgehalt von 3 bis 14%, bezogen auf das Molekulargewicht des Polymeren, das in dem wäßrigen Pansenme-