DE2830635C2

DE2830635C2 -

Info

Publication number: DE2830635C2
Application number: DE2830635A
Authority: DE
Inventors: Miguel A. Princeton N.J. Us Ondetti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1977-07-14
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1988-06-23
Also published as: JPS6216943B2; CH632490A5; IE47423B1; FR2397401B1; CA1090354A; DK315378A; FR2397401A1; BE869014A; NO782429L; DE2830635A1; GB2001963A; IT7850235A0; HU177904B; DK149770B; AU522452B2; SE7807821L; NL7807492A; IT1105098B; AU3758878A; GB2001963B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Als Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kommen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder sec-Butylgruppe in Frage. Bevorzugte Alkylreste sind die C₁-C₄-, insbesondere die C₁-C₂-Alkylreste. Als Phenyl-alkyl- und Indolyl-alkylreste kommen vorzugsweise solche in Frage, in denen die Alkylsubstituenten (Alkylenreste) die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für bevorzugte C₂- bis C₇-Alkanoylreste sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Die Acetylgruppe ist besonders bevorzugt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Substituent R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, der Rest R₁ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und der Rest R₂ ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-C₁-C₇-alkyl- oder Indolyl- C₁-C₇-alkylrest, insbesondere eine Phenylmethylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Carboxymethylesterderivate der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Acylierung einer α-Hydroxysäure der allgemeinen Formel II

in der R₂ die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III

in der die Reste R und R₁ die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, mit Hilfe üblicher Veresterungsmaßnahmen hergestellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Säurederivat III mit Carbodiimidazol aktiviert, wobei das Acylimidazol-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

entsteht, das unverändert weiterverwendet wird.

Vorzugsweise wird beim erfindungsgemäßen Verfahren zunächst eine Verbindung I hergestellt, in der der Rest R einen Alkanoylrest bedeutet, worauf das entstandene Acylderivat mit Ammoniak oder konzentriertem wäßrigem Ammoniak umgesetzt wird, wobei man das erfindungsgemäße Carboxymethylesterderivat I erhält, in dem R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die mit einem Sternchen gekennzeichneten Kohlenwasserstoffatome in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Asymmetriezentren dar, sofern R₁ und R₂ kein Wasserstoffatom darstellen. Die erfindungsgemäßen Carboxymethylesterderivate I können somit in Form ihrer Diastereoisomeren oder als deren racemische Gemische vorliegen. Sämtliche dieser Formen gehören zum Gegenstand der Erfindung.

Die verfahrensgemäß eingesetzten α-Hydroxysäuren der allgemeinen Formel II stellen bekannte Verbindungen dar und können auf viele bekannte Weisen hergestellt werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Thioäther-Säurederivate der allgemeinen Formel III können vorzugsweise durch Umsetzung einer Thiosäure der allgemeinen Formel VI

R₄-CO-SH (VI)

in der R₄ einen C₁- bis C₆-Alkylrest bedeutet, mit einer Acrylsäure der allgemeinen Formel VII

in der R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat (US-PS 40 53 651 und BE-PS 8 51 361), hergestellt werden. Der R₄-CO-Rest kann in dieser Verfahrensstufe oder später durch Umsetzung mit Ammoniak oder einer konzentrierten Lösung von Ammoniumhydroxid wie vorstehend beschrieben abgespalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I bilden basische Carbonsäuresalze, z. B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen. Beispiele für diese Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Alkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z. B. mit Dicyclohexylamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin (Benzathin), N,N′-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin (Hydrabamin) oder mit N-Methyl-D-glucamin (1-Amino-N-methyl-1-deoxysorbit).

Für manche der erfindungsgemäßen Verbindungen I, die nicht leicht kristallisierte Verbindungen mit einem scharfen Schmelzintervall sind, stellt die Salzbildung ein Mittel zur Isolierung und Identifizierung der Produkte dar. Die dabei erhaltenen Salze sind teilweise nicht physiologisch verträglich.

Weitere experimentelle Einzelheiten gehen aus den nachstehenden Beispielen hervor.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit blutdrucksenkender Wirkung. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Renin-Angiotensin-abhängigen Hypertonie eine blutdrucksenkende Wirksamkeit auf. Die Verabfolgung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen I oder deren Kombination an einen hypertonischen Säuger bewirkt einen Eingriff in der Reihe Renin→Angiotensinogen→Angiotensin I→Angiotensin II, wodurch die Hypertonie beseitigt oder gemildert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen Inhibitoren für das Angiotensin umwandelnde Enzym dar.

Eine einmalige Verabfolgung, die vorzugsweise auf zwei oder vier Tagesdosierungseinheiten aufgeteilt werden kann, von etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag der erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkt eine Senkung des erhöhten Blutdrucks. Wertvolle hierfür dienliche Tierversuchsmodelle sind in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) beschrieben. Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperetoneal, subcutan, intramuskulär oder intravenös.

Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit etwa 20 bis 1000 mg Arzneistoff.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 O-(3-Acetylthiopropanoyl)-glykolsäure

2,96 g 3-(Acetylthio)-propansäure und 3,24 g 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten wird die Lösung mit einer Lösung von 1,52 g Glykolsäure und 2,80 ml Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert, und der rohe Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 1N Salzsäure und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 3,9 g der O-(3-Acetylthiopropanoyl)-glykolsäure erhalten. Das Produkt wird in Diäthyläther gelöst, worauf Dicyclohexylamin zugegeben wird. Man erhält 2,85 g des Dicyclohexylamin-Salz-Niederschlags vom F. 150 bis 157°C.

Aus dem Salz erhält man die freie Säure durch Zugabe einer 10prozentigen Lösung von Kaliumbisulfat zu einer Äthylacetat-Lösung des Salzes, Ausbeute 1,5 g.

Beispiel 2 O-(3-Mercaptopropanoyl)-glykolsäure

1,3 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen O-(3-Acetylthiopropanoyl)-glykolsäure werden unter Argonatmosphäre 15 Minuten mit einem kalten Gemisch aus 7 ml Wasser und 7 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das entstandene Gemisch wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 1,2 g O-(3-Mercaptopropanoyl)-glykolsäure. Das entstandene Produkt wird durch eine Säule chromatographiert. Die Säulenfüllung besteht aus einem schwach basischen Polydextran-Anionenaustauscherharz (DEAE Sephadex A25, Warenzeichen der Pharmacia Fine Chemicals AB) mit einem linearen Ammoniumbicarbonat-Gradienten. Die erwünschten Fraktionen (45 bis 70 ml; UV-Peak bei 254 nm) werden vereint, konzentriert und lyophilisiert.

Das erhaltene Ammoniumsalz von O-(3-Mercaptopropanoyl)-glykolsäure wird durch Umsetzung mit einem Kationenaustauscherharz (Dowex 50WX2, Warenzeichen für ein modifiziertes Styrol-Divinyl benzol-Copolymerisat der Firma Dow Chemical Company) in die freie Säure umgewandelt. Ausbeute 320 mg.

Die erhaltene O-(3-Mercaptopropanoyl)-glykolsäure wird durch Auflösen in Diäthyläther und Ausfällen durch Zugabe von Dicyclohexylamin in das entsprechende Dicyclohexylamin-Salz vom F. 143 bis 144°C umgewandelt.

Beispiel 3 O-[3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-glykolsäure

Ein Gemisch von 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die vollständige Umsetzung der Methacrylsäure durch NMR-Spektroskopie bestätigt ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält die 3-Acetylthio-2-methylpropansäure als Destillationsfraktion vom Kp. 128,5 bis 131°C (2,6 Torr). Ausbeute 64 g.

6,48 g 3-Acetylthio-2-methylpropansäure werden in 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran eingebracht. Das entstandene Gemisch wird mit 0,48 g 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt, und das entstandene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 6,08 g Glykolsäure und 11,2 ml Triäthylamin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einigen Minuten beginnt das Imidazolsalz der entstandenen Glykolsäure aus der Lösung auszufallen. Die Umsetzung wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergeführt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird sodann abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 1N Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.

Das entstandene Produkt wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan gelöst, und durch Zugabe von Dicyclohexylamin wird das entsprechende Dicyclohexylamin-Salz erhalten. Das entstandene Salz wird aus Diäthyläther umkristallisiert (F. 120 bis 122°C).

Die Umwandlung des entstandenen Salzes in die freie O-[3- (Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-glykolsäure erfolgt durch Zugabe einer 10prozentigen Natriumbisulfatlösung in eine Äthylacetatlösung des Salzes und anschließendes Umkristallisieren des entstandenen Produktes aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan, Ausbeute 2,96 g vom F. 50 bis 51°C.

Beispiel 4 O-(DL-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-glykolsäure

1,5 g O-[3-(Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-glykolsäure werden unter Argonatmosphäre mit einem Gemisch von 7,5 ml einer kon zentrierten Ammoniumhydroxidlösung und 7,5 ml Wasser versetzt, und das entstandene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extra hiert. Ausbeute 1,3 g. Das entstandene Produkt wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan gelöst und zur Ausfällung des Dicyclohexylamin-Salzes mit Dicyclohexylamin versetzt. Aus beute 2,24 g vom F. 96 bis 98°C.

1,9 g des entstandenen Salzes werden durch Zugabe einer 10pro zentigen Kaliumbisulfatlösung zu einer Lösung des Salzes in Äthylacetat in die entsprechende freie O-(DL-3-Mercapto-2- methylpropanoyl)-glykolsäure umgewandelt. Ausbeute 0,9 g. Die entstandene freie Säure stellt ein dickflüssiges Öl dar, das an Kieselgel chromatographiert wird. Die Elution erfolgt mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure (7 : 2). R _f=0,49 (Spuren bei R _f=0,32 und 0,57).

Beispiel 5 O-L-[3-(Acetylthio)-propanoyl]-3-phenylmilchsäure

1,48 g 3-(Acetylthio)-propansäure werden in 10 ml wasser freies Tetrahydrofuran eingebracht und gerührt. Das Gemisch wird mit 1,62 g 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt und 20 Mi nuten bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Gemisch wird sodann mit einer Lösung von 1,66 g L-(-)-3-Phenylmilchsäure in einem Gemisch aus 7,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triäthylamin versetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Da nach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abde stilliert, und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit 1N Salzsäure gewaschen, anschließend dreimal mit Wasser ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Ausbeute 2,8 g O-L-[3-(Acetyl thio)-propanoyl]-3-phenylmilchsäure. Das entstandene Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt. Säulenfüllung: Kiesel gel. Elutionsmittel: Gemisch aus Benzol und Essigsäure (7 : 1). Ausbeute 1,7 g

Beispiel 6 O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-3-phenylmilchsäure

1,5 g O-L-[3-(Acetylthio)-propanoyl]-3-phenylmilchsäure wer den unter Argonatmosphäre mit einem Gemisch von 7,5 ml Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Nach 15 Mi nuten wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Ausbeute 1,1 g. Das entstandene Produkt, O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-3- phenylmilchsäure, wird säulenchromatographisch gereinigt. Säu lenfüllung: Kieselgel. Elutionsmittel: Benzol/Essigsäure (14 : 1). Ausbeute 357 mg.

Ein kleiner Teil des halbfesten Produktes wird in einem Ge misch von Diäthyläther und Hexan gelöst und durch Zugabe von Dicyclohexylamin in das entsprechende Dicyclohexylamin-Salz vom F. 100°C umgewandelt.

Beispiel 7 O-DL-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-indolylmilchsäure

Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der L-β- Phenylmilchsäure die DL-3-Indolylmilchsäure eingesetzt. Man er hält die Titelverbindung.

Beispiel 8 O-DL-(3-Mercaptopropanoyl)-3-indolylmilchsäure

Beispiel 6 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der O-L-[(3- Acetylthio)-propanoyl]-3-phenylmilchsäure die O-DL-(3-Acetyl- thiopropanoyl)-3-indolylmilchsäure eingesetzt. Man erhält die Ti telverbindung in Form ihres Dicyclohexylamin-Salzes vom F. 151 bis 153°C.

Beispiel 9 O-DL-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-indolylmilchsäure

Beispiel 3 und Beispiel 4 werden wiederholt, je doch wird in Beispiel 3 anstelle der Glykolsäure die 3-Indolyl milchsäure eingesetzt, und die entstandene O-DL-[3-(Acetylthio)- 2-methylpropanoyl]-3-indolylmilchsäure wird gemäß Beispiel 4 um gesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 10 O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-milchsäure

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der Glykol säure die L-Milchsäure eingesetzt. Man erhält die O-L-(3-Ace tylthiopropanoyl)-milchsäure, die anschließend gemäß Beispiel 2 weiter umgesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-α-hydroxyisocapronsäure

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der Glykol säure L-α-Hydroxyisocapronsäure (J.A.C.S. 78, 2423 (1956)) ein gesetzt. Die entstandene O-L-(3-Acetylthiopropanoyl)-α-hy droxyisocapronsäure wird sodann gemäß Beispiel 2 weiterbehan delt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 12 a) O-L-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-(p-tert.-butoxyphenyl)-milchsäure

Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der 3-L- Phenylmilchsäure die 3-(p-tert.-Butoxyphenyl)-milchsäure (her gestellt gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 3-L-Phenyl milchsäure in J. Biol. Chem., 18, 29 (1914)) eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

b) O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-3-p-hydroxyphenylmilchsäure

1,8 g O-L-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-(p-tert.-butoxyphenyl)- milchsäure werden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die entstandene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Anschließend wird die Trifluoressigsäure unter vermin dertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 7,5 ml Wasser und 7,5 ml konzentrierter Ammoniumhydroxid lösung unter Argonatmosphäre gelöst. Nach 15 Minuten wird das entstandene Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salz säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die isolierte organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält die O-L-(3-Mercaptopropanoyl)-3-p-hydroxyphenylmilchsäure.

Beispiel 13 O-(3-Mercaptopropanoyl)-mandelsäure

Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der L-3-Phenyl milchsäure die Mandelsäure eingesetzt. Das entstandene Produkt O-(3-Acetylthiopropanoyl)-mandelsäure wird anschließend gemäß Beispiel 6 weiterbehandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Claims

1. Carboxymethylesterderivate der allgemeinen Formel I in der R ein Wasserstoffatom oder einen C₂-C₇-Alkanoylrest bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₇-Alkylrest darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₇-Alkylrest, eine Phenylgruppe, einen Phenyl- C₁-C₇-alkyl-, 4-Hydroxyphenyl-C₁-C₇-alkyl- oder Indolyl- C₁-C₇-alkylrest bedeutet, sowie ihre optischen Antipoden und Salze.

2. O-(3-Mercaptopropanoyl)-glykolsäure.

3. O-(DL-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-glykolsäure.

4. O-L-(3-Mercaptopropanoyl-3-phenylmilchsäure.

5. O-DL-(3-Mercaptopropanoyl)-3-indolylmilchsäure.

6. O-DL-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-3-indolylmilchsäure.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein Säurederivat der allgemeinen Formel III mit einer α-Hydroxysäure der allgemeinen Formel II verestert und man das gegebenenfalls erhaltene Racemat gewünschtenfalls in eine optische Antipode spaltet und das entstandene Produkt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 bei der Behandlung von Hypertonie.