DE2828365A1 - Propylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

Propylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

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DE2828365A1
DE2828365A1 DE19782828365 DE2828365A DE2828365A1 DE 2828365 A1 DE2828365 A1 DE 2828365A1 DE 19782828365 DE19782828365 DE 19782828365 DE 2828365 A DE2828365 A DE 2828365A DE 2828365 A1 DE2828365 A1 DE 2828365A1
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hydrochloride
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DE19782828365
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Claude Coquelet
Hao Dong Philippe Le
Daniel Sincholle
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Laboratoires Chauvin Blache SA
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R für Wasserstoff, eine Nicotinoyl-, Acetylsalyzyloyl-, 2-p-Chlorphenoxy-isobutyroyl- oder Guanidino-iminomethylgruppe steht, und die Additionssalze der Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff oder eine Guanidino-iminomethyl-
gruppe steht, mit pharmezeutisch verträglichen Säuren. Besonders bevorzugte Additionssalze sind jene des 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamins mit Salzsäure, Nicotinsäure, Acetylsalizylsäure, 2-p-Chlorphenoxy-isobuttersäure und 2,5-Dihydroxy-benzolsulfonsäure.
2Q Das 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin kann durch Reduktion des bekannten 2-p-Chlorphenoxy-isobutyramids, vorzugsweise mittels Lithium-Aluminiumhydrid, hergestellt werden.
Die Additionssalze von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-
-c propylamin werden in an sich bekannter Weise hergestellt, nämlich durch Umsetzung von 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropylamin mit der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Äther, Alkohol u.a., oder durch Doppelumsetzung, indem man das Hydro-
2Q chlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin mit einer der zuvor erwähnten Mineral- oder organischen Säuren in Wasser oder in organischem Lösungsmittel umsetzt.
908883/0842
LABORATOIRES CHAüVIN BLACHE P 762
Die Amide gemäß Formel I können in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin mit einem Halogenid der entsprechenden Säuren, vorzugsweise mit dem Säurechlorid, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise Triäthylamin, und in Verdünnung in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Äther oder Chloroform durchgeführt.
Das Biguanidinderxvat wird durch Erhitzen einer Mischung des Hydrochlorids von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin und Cyanguanidin bei 130 bis 150° C erhalten. Es wird in Form seines Hydrochlorids isoliert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
BEISPIEL 1
2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin In einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler und
Rührer wird eine Suspension von 30,4 g Lithium-Aluminiumhydrid in 2 1 wasserfreiem Äther 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. In kleinen Portionen werden 85,2 g von 2-p-Chlorphenoxy-isobutyramid zugesetzt; nach Ende der Zugabe werden weitere 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der Hydridüberschuß zunächst durch Zugabe von mit Wasser gesättigtem Äther und dann von Wasser zerstört; die ätherische Phase wird abgetrennt und dann über trocknem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgezogen und der Rückstand in Vakuum destilliert.
Auf diese Weise wird mit 85%iger Ausbeute das 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin (Siedepunkt bei 20 mm = 160 bis 162° C) erhalten. Das farblose öl kristallisert bei Zimmertemperatur (Schmelzpunkt ^ 50° C).
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LABORATOIRES CHAUVTN BLACHE P 762
-β- 282836S
Die UV-JR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
BEISPIEL 2
Hydrochlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin
In eine ätherische Lösung von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet und der sich bildende Niederschlag abgetrennt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird mit 90%iger Ausbeute das Hydrochlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin erhalten; der Schmelzpunkt (Kofier) beträgt 156° C.
BEISPIEL 3
15 2-p-Chlorphenoxy-isobutyrat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin
Zu einer ätherischen Lösung mit Gehalt an 10 g 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin wird eine ätherische Lösung von 2-p-Chlorphenoxy-isobuttersäure (10,7 g in 50 ml Äther) zugesetzt; nach Trocknung des Niederschlags werden die Kristalle aus Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das 2-p-Chlorphenoxy-isobutyrat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin mit
25 90%iger Ausbeute erhalten; der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 131 bis 132° C.
BEISPIEL 4
Gemäß Beispiel 3 wird das Acetylsalizylat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin hergestellt; man erhält ein sehr hygroskopisches Produkt.
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- 7 - 282836S
BEISPIEL 5
Das Nicotinat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropylamin wird gemäß Beispiel 3 hergestellt/ wobei der Äther durch Äthanol ersetzt wird. Die Ausbeute beträgt 95%; das Produkt schmilzt bei 132 bis 133° C.
BEISPIEL 6
2,5-Dihydroxy-benzolsulfonat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin
10 Zu einer Lösung von 102,5 g 2,5-Dihydroxy-benzolsulfonat des Diäthylamins in 150 ml destilliertem Wasser wird eine Lösung von 101,5 g des Hydrochlorids von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin in 150 ml Wasser zugesetzt.
Bei Zimmertemperatur wird bis zum Auftreten der
ersten Fällung gerührt. Zur vollständigen Äuskristallisation wird abgekühlt. Nach Trocknen der Kristalle werden diese aus Acetonitril umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das 2,5-Dihydroxy-benzolsul-
fonat von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin mit 80%iger Ausbeute erhalten; das Produkt schmilzt bei 151 bis 153° C.
In diesem Beispiel kann man das 2,5-Dihydroxybenzolsulfonat von Diäthylamin durch das 2,5-Dihydroxy-
benzolsulfonat von Natrium ersetzen.
BEISPIEL 7
2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamid der 2-p-Chlorphenoxyisobuttersäure
30 Zu einer Lösung mit Gehalt an 0,09 Mol 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin, 0,1 Mol Triäthylamin und 200 ml wasserfreies Benzol werden tropfenweise 0,1 Mol 4-p-Chlorphenoxy-isobutyroy!chlorid zugegeben. Nach Zu-
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_ 8 _ 28283SS
gäbe werden 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine Stunde am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen und Abtrennung des Triäthylaminhydrochlorids durch Filtrieren wird die benzolische 5 Lösung mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und
dann mit Wasser gewaschen; nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol abgezogen.
Nach ümkristallisation des Rohamids aus einer Äthanol/Wasser-Mischung werden farblose Kristalle (Ausbeute 50%) erhalten, die bei 62 bis 63° C schmelzen.
BEISPIEL 8
2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamid der Acetylsali-
cylsäure
Gemäß Beispiel 7 wird 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropylamin mit Acetyl-salicyloylchlorid unter Verwendung von wasserfreiem Äther als Lösungsmittel umgesetzt. Nach ümkristallisation aus einer Aceton/Wasser-Mischung wird das reine Produkt mit 75%iger Ausbeute
20 und einem Schmelzpunkt von 82 bis 84° C erhalten.
BEISPIEL 9
2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamid der Nicotinsäure
Man verfährt gemäß Beispiel 7 mit dem Unterschied, daß man mit der doppelten Triäthylaminmenge arbeitet, da das Hydrochlorid des Nicotinoylchlorids verwendet wird.
Nach Ümkristallisation aus einer Benzol/Petroläther-Mischung wird das reine Produkt mit 30%iger Ausbeute und einem Schmelzpunkt von 78 bis 80° C erhalten.
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BEISPIEL 10
Hydrochloric! von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylbiguanid
Unter Rühren werden 0,1 Mol des Hydrochlorids von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin und 0,1 Mol Cyanguadinin bis zum völligen Schmelzen, d.h. auf etwa 130° C, erhitzt. Dann erhitzt man weitere 15 Minuten auf 150° C, läßt auf 130° C abkühlen und erhitzt erneut 15 Minuten bei 150° C. Dann läßt man das Produkt auf Zimmertemperatur abkühlen; das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird mit 50%iger Ausbeute das Hydrochlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylhiguanid erhalten, das bei 188 bis 190° C schmilzt.
Im folgenden werden die Ergebnisse toxikologischer und pharmakologischer Untersuchungen aufgeführt, die die interessanten Eigenschaften und Aktivitäten der Verbindungen gemäß Formel I auf dem Herzgefäßegebiet wiederspiegeln.
20 1) Akute Toxizität
a - bei Mäusen
Es wurden Mäuse (SWISS) mit verschiedenen Gewichten zwischen 18,7 und 25,1 g bei männlichen und zwischen 17,6 und 25,2 g bei weiblichen verwendet.
25 Die Produkte wurden oral in Suspension in einer
0,25%igen Carboxymethylcellulose-Mischung in Wasser verabreicht. Das verabreichte Volumen ist rlem jeweiligen individuellen Gewicht proportional, entsprechend 0,1 ml je 100 g Körpergewicht der Suspension, unabhängig von
30 dem Gehalt an aktivem Wirkstoff.
Die Ergebnisse am 7. Tag nach Verabreichung der Verbindungen werden in der folgenden Tabelle I zusammenfassend wiedergegeben:
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TABELLE I
Verbindungen gemäß LD50 bei Mäusen in mg/kg
bei oraler Verabreichung		 weiblich
Beispiel männlich 550
2 540 820
3 840 760
5 82O 1 100
6 1 8OO 750
7 68O 71O
8 700 570
9 590 635
IO 600
b - bei Ratten
Es wurden Ratten (WISTAR) beiderlei Geschlechts mit einem mittleren Gewicht von 157 g bei den männlichen und 163 g bei den weiblichen Tieren verwendet.
Die Substanzen wurden in der Mischung Carboxymethylcellulose 0,25%ig in Wasser suspendiert und in den Magen eingeführt (1 ml Suspension/100 g Körpergewicht) .
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt:
#08883/0842
LABORATOIRES CHAUVIN BLACKE
P 762
- 11 -
282836S
TABELLE II
Verbindungen gemäß
Beispiel		 LD50 bei Ratten, orale Verab
reichung in mq/kq		 weiblich
2
3
5
6
7
8
9
IO		 männlich 0OO
1 O3O
03O
2 5OO
ΟΙΟ
900
950
1 000
060
1 100
1 COO
4 000
79O
950
91O
1 060
2) Untersuchung der Hypolipämie-, Hypocholesterolämie- und Hypotriglyceridämieaktivität a - bei normalen Tieren
Männliche Ratten mit mittleren Gewichten von 250 * 20 g werden durch Losen in 10 Gruppen von jeweils 8 Tieren aufgeteilt.
Die Versuchssubstanzen werden in Lösung oder in Suspension in der Carboxymethylcellulose (0,25%) verwendet und über 9 Tage jeweils täglich durch Einbringung in den
§09883/0842
LABORATOIRES CHAUVIN Bjl.Ai:Hw P
. 12 „ 2828355
Magen verabreicht. Am 9. Tag werden die Substanzen zweimal verabreicht, ein erstes Mal um 8.00 Uhr und ein zweites Mal um 14.00 Uhr. Hieraus ergeben sich insgesamt 10 Verabreichungen. Am 10. Tag wird bei den Ratten eine Blutprobe durch direktes Punktieren der abdominalen Arterie unter leichter Betäubung mit Nembutal (30 mg/kg I.P.) entnommen.
Das Blut wird in 5 ml-Spritzen aus Kunststoff gesammelt, in die zuvor 0,5 ml einer 3,8%igen Natrium-
10 citratlösung eingefüllt wurden. Man zieht das Blut bis zur 5 ml-Graduierung in die Spritze ein. Das Blut, auf 9/10 verdünnt, wird dann in 5 ml-Röhrchen aus Kunststoff umgefüllt. Nach Zentrifugieren wird das Plasma zur Untersuchung der Plättchenaggregation (siehe wei-
15 ter unten) und zur Bestimmung von Gesamtcholesterol (enzymatische Methode), Triglyceriden (enzymatisch^ Methode), Gesamtlipiden (Sulfovanillin-Test) verwendet; die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
809883/0842
TABELLE III
CD
O OD
Verabreichte Verabreichte Dosis 0 Cholesterol % Trirrlvceride % Gesamt- 7*
Substanzen (mg/kg) (mg/100 ml) (mg/100 ml) lxpide
mg/100 ml
Vergleich 100 56 O 47,2 0 630 0
Clofibrin- 110
saure 192 44,7 -20 54,0 +14,4 584 -7,3
Beispiel 2 182 40,8 -27 41,7 -11,6 612 -2,8
3 ISO 29,1 -43 26,2 -44,4 613 -2,7
" ; 6 38,2· -31,8 32,2 -31,8 556 -11,7
" 10 41,3 -26 40,6 -13,9 608 - 3,5
U) I
H S
t-1
CD NJ CO CO CO cn
to
LABORATOIRES CHAÜVIN BLACIIE P 762
_ 14 - 282836S
b - Tiere, bei denen durch Injektion von Tritonhyperlipidämie verursacht wurde
Es wurden männliche ausgewachsene Albinoratten mit durchschnittlichem Gewicht von 245 g verwendet. Es wurde wie folgt chronologisch vorgegangen:
Die zu untersuchenden Substanzen wurden oral
(Einleitung in den Magen) in Suspension oder Lösung
in der Mischung Wasser/Carboxymethylcellulose (0,25%) zweimalig verabreicht. Triton WR 1339 wurde intra-10 peretonial (50 mg/ml) mit 400 mg/kg Körpergewicht injiziert.
Es wurde wie folgt vorgegangen:
Zeitverlauf Tätigkeit
(in Stunden)
0 Substanzen per os
6 nüchtern stellen
18 TRITON I.P.
20 Fütterung
22 nüchtern stellen
24 Substanzen per os
42 Blutabnahme
25 Die Blutabnahme geschah dadurch, daß durch Sektion der Schwanzspitze 0,5 bis 1 ml Blut gesammelt wurden. Das Gesamtcholesterol, die Triglyceride, die Gesamtlipide wurden, wie unter a beschrieben, bestimmt.
Die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle IV
zusammengefaßt.
#09833/0842
TABELLE IV
ω ο
(-3 O
Verabreichte
Substanzen		 Verabreichte Dosis
(mg/kg)		 Cholesterol
(mg/100 ml)		 - Trialyceride
(mg/100 ml) '		 - Gesamt-
lipide
.(mg/100 ml		 %
)
Vergleich O 6O 0
-19,8 		58 O
-3,4		 621 -
Vergleichsorobe
m. Triton
Clofibrinsäur«		 0
100 		273
219 		»21,2 119
115 		-8,4 2 38O
2 Oll 		0
-15,5
Beispiel 2 110 215 -27,4 109 -17,6 1 890 -20,6
3 ' 192 19S -23,4 98 -15,1 1 800 -24,3
6 182 209 -25,3 101 0 1 91O -19,7
9 142 204 119 1 985 -16,6
. .1
LT.
2 tr1
Die Prozentangaben drücken die Veränderungen bezüglich der Vergleichsprobe mit Triton aus.
ex?
ro co
-j σ« to
cn
LABORATOIRES CHAüVIN ΒΓ-rtCFE
P 762
- 16 -
282836S
3) Untersuchung der Plättchenaggregation
a) Versuch in vitro
Dieser Versuch wurde mittels des Plasmas vom Kaninchen, das durch eine 3,8%ige Natriumcitratlosung nichtcoagulierend gemacht wurde, durchgeführt.
Als Aggregationsmittel wurde Adenosindiphosphat (ADP) verwendet. Als Vorrichtung wurde das Agregometer Labintee verwendet.
Jeder Versuch wurde mit 0,2 ml des an Plättchen reichen Plasmas durchgeführt, dem 0,1 ml der Aggregationsflüssigkeit zur Bestimmung der Aggregationskurven bei den Vergleichsversuchen und 0,1 ml mit Gehalt an den Versuchssubstanzen im Falle der Versuche zugesetzt.
ERGEBNISSE
ADP: 5 Mikroliter
TABELLE V
Untersuchte
Substanzen		 Versuchsdosis
in mg/ml
Plasma		 maximale Agqreaation
in % (Mittelwert)
Vergleich O 76
Beispiel 2 2,5 O
Ί 2 0,25 35
6 4 O
6 O,4 12
6 0,04 49
LABORATOIRES CHAüVIN
P 762
- 17 -
282836S
ADP: 2,5 Mikroliter
TABELLE VI
Untersuchte
Substanzen		 Versuchsdosis
in mg/ml
Plasma		 maximale Aggregation
in % (Mittelwert)
Vergleich O 65
Beispiel 2 2,5 O
2 0,25 25
6 4 · ' 0
6 0,4 12
6 0,04 28
b) Versuch in vivo
Die Untersuchung der Antiaggregationswxrkung bezüglich der Plättchen "in vivo" wurde an männlichen Ratten WISTAR) nach 10 tägiger oraler Behandlung durchgeführt. Diese Tiere wurden ebenfalls zur Untersuchung der Hypo-1ipidämieaktivitat (siehe weiter unten) verwendet. Das verwendete Aggregationsmittel ist ADP, als Vorrichtung wurde das Photometer mit Aufzeichnung Labintec verwendet.
Die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt:
009883/0842
LABORATOIRES CHAüVIN BLACin?
P 762
TABELLE VII
Untersuchte Behandlung Maximum der Aggre
gation in %
Substanzen (mg/kg/Tag) ADP 5 jil
Vergleich O 51,2
Ciofibrinsäure 100 52,8
Beispiel 2 110 40,8
3 192 33,8
5 150 47,5
6 182 40,6
7 185 48,7
8 168 46,8 i
9 142 46,8 '
10 15O 49,7 ,
Acetylsalizyl
säure		 75 42,6
4) Untersuchung der Kapillaraktivität
a - Kapillardurchlässigkeit
Die Kapillardurchlässigkeit wurde am Kaninchen
untersucht, wobei die Zeit des Auftretens eines Farbstoffs (Trypanblau 2/100), der in die Blutbahn eingebracht wurde, auf der Hautfläche, die sich durch örtliche Reizung im Zustand der Gefäßweitung befand, gemessen wurde.
#08083/0842
LABORATOIRES CHAUVIN BLAChE
■Ρ 762
- 19 -
Die Produkte wurden peritoneal verabreicht.
Die Verzögerung des Auftretens des Farbstoffes in Prozent im Bezug auf den Basiswert in Sekunden wird in der folgenden Tabelle 8 wiedergegeben.
TABELLE VIII
Zeitverlauf
in Minuten		 IS Verbindung 6
13,25 mg/kg		 Verbindung 6
27,5 mg/kg		 Verbindung 6
55 mq/ka		 Dobesilat
Ca-50 mg/kg ;
1U 3O
45 90 105 1O1,3 82,5
Basiswert 60 + 27,8 + 81,O + 135,7
Λ C 75 + 63,9 + 46,5 + 113,5 ++ 62,2
1 D 9O + 13,9 + 69,0 + 67,8 + 136,4
105 + 1,4 + 33,3 + 72,8 + 80,4
120 - 5,6 + 19,0 + 76,7 * 51,5
2,8 - 4,8 + 62,9 + 57,6
20 - 5,6 - 5,9 + 19,7 + 31,9
- 6,9 - 13,0 + 18,5 + 24,2
- 12,1
Hieraus geht hervor, daß die Verbindung gemäß Beispiel 6 die Kapillardurchlässigkeit vermindert.
b) Kapillarwiderstand
Der Untersuchung liegt das folgende Prinzip zugrunde: Eine Nahrung ohne die Vitamine C undP bedingt eine wesentliehe Verminderung des Kapillarwiderstandes, gekennzeichnet durch minimale Depression, die notwendig ist, um das Auftreten von (umschriebenen) Hautblutungen bei Meerschweichen hervorzurufen.
809883/0842
LABORATOIRES CHAÜVIN BLAChfl
P 762
- 20 -
Die Versuche wurden mit ausgewachsenen Albino-Meerschweinchen mit Gewichten von 380 bis 540 g durchgeführt.
Die durch Losen zusammengestellten Gruppen bestanden aus jeweils 10 Tieren.
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5 Gruppe 6
1 ml/100 g Vergleich: 5%iges Gummiwasser (eau gommeuse)
Verbindungen 6: 27,5 mg/kg in Gummiwasser Verbindung 6 : 55 mg/kg — Verbindung 6 : 82,5 mg/kg — Verbindung 6 : 110 mg/kg — Calcium-dobesilat =100 mg/kg in Gummiwasser.
Die Produkte werden oral verabreicht und die Tiere mit einem industriellen Futter ernährt.
Der Ausschluß der genannten Vitamine wurde bewirkt, indem das industrielle Futter 48 Stunden durch einen Heizofen geleitet wurde. In der folgenden Tabelle 9 sind die diesbezüglichen Ergebnisse zusammengefaßt.
TABELLE IX
ι · 2 Gruppen Nr. 4 9,° 7,0 5 6
Tage 18,3 18,3 3 17,9 11,6 17,7 18,2
O 8,6 8,1 18,3 7,9 11,3 7,5 7,8
11 8,0 Behandlungsbeginn Behandlungsende
12 6,5 6,2 9,1 8,0 1O,4 8,8
13 4,4 7,8 9,1 13,6 9,2
18 4,0 8,6 13,0 14,0 9,9
23
24 4,0 7,O 8,5 7,6
25
•09083/0842
LABORATOIRES CHAUVIN BLECHE P 762
Kapillarwiderstand, Meerschweinchen, cm/Hg
Gruppen 2, 3, 4, 5: Verbindung 6
Gruppe 6 : Calciumdobesilat
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die pharmakologischen und toxikologischen Untersuchunaen bei verschiedenen Tierarten (Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen) zeigen, daß die Verbindungen gemäß Formel I insgesamt verschiedene vorteilhafte Eigenschaften besitzen, nämlich:
Schwache Toxizität, Hypocholesterolämie-, Hypotriglyceridämie-, Hypolipidämieaktivität, Hypoaggregationswirkung hinsichtlich der Plättchen, und eine kapillar-schützende Aktivität.
Die Verbindungen gemäß Formel I und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind in der Human- und Tiermedizin, insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidärnien, cardio-vaskularen Ischämien und Kapillarbrüchigkeit geeignet.
Die Erfindung betrifft ebenfalls therapeutische
Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff eine Verbindung gemäß Formel I oder ein Additionssalz dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in Mischung mit physiologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
25 Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen können oral oder lokal verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Weichkapseln, Augentropfen, Gelees oder Salben vorliegen. In Abhängigkeit vom verwendeten Produkt, dem Patienten und der Erkrankung kann die tägliche Dosismenge beispielsweise von 0,5 bis 3 g bei Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen. Bei lokaler Anwendung kann diese in Form von Lösungen oder Salben in beispielsweise 1 bis 5%iger Konzentration erfolgen.
§08883/0842

Claims (8)

WILHELMS β-. KlLIAN PATENTANWÄLTE 2828385 DR. ROLF E. WILHELMS DR. HELMUT KILIAN GEIBELSTRASSE β 8OOO MÜNCHEN 8O TELEFON (0 80) 47 4O 73* TELEX 52 34 07(VVHp-CO TELEGRAMME PATRANS MÜNCHEN P 762 LABORATOIRES CHAUVIN-BLACHE S.A. MONTPELLIER, FRANKREICH Priorität: 29. Juni 1977 - FRANKREICH - 77 19 948 Propylaminderxvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung PATENTANSPRÜCHE
1. / Verbindungen der allgemeinen Formel
CH.
O - C - CH2 - NHR
CH.
809883/0842
LABORATOIRES CHAüVIN BLACHE P 762
in der R für Wasserstoff, eine Nicotinoyl-, Acetylsalicyloyl-, 2-p-Chlorphenoxy-isobutyroyl- oder Guanidinoiminimethylgruppe steht, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff oder eine Guanidinoiminomethylgruppe steht, mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Hydrochlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methylpropylamin.
3. 2,5-Dihydroxybenzolsulfonat von 2-p-Chlorphenoxy-2-me thy 1-propylamiri.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-p-Chlorphenoxy-
15 2-methyl-propylamin, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-p-Chlorphenoxy-isobutyramid reduziert.
5. Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
zeichnet, daß man 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-
propylamin mit einem Halogenid der entsprechenden Säure umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung des Chlorhydrats von
25 2-p-Chlorphenoxy-2-methy!-biguanid, dadurch gekennzeichnet , daß man das Hydrochlorid von 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propylamin mit dem Cyanguanidin umsetzt.
7. Therapeutische Zusammensetzung, g e k e η η 30 zeichnet durch Gehalt an einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 als aktiver Wirkstoff in Mischung mit einem physiologisch verträglichen Lösungs- oder Verdünnungsmittel.
LABORATOIRES CHAUVIN BLACHS P
282836S
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7 in einer für orale oder lokale Verabreichung geeigneten Form.
<■■·■ f
109883/0842
DE19782828365 1977-06-29 1978-06-28 Propylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung Withdrawn DE2828365A1 (de)

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