DE2823469A1 - Verfahren zur herstellung von antibiotika der tetracyclingruppe - Google Patents
Verfahren zur herstellung von antibiotika der tetracyclingruppeInfo
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Description
282 3/; 6 ^
Verfahren zur Herstellung von Antibiotika der Tetracyclingruppe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Züchtung von Mikroorganismen,
besonders von Bakterien, die eine physiologisch aktive Substanz produzieren. Sie betrifft die Herstellung von
Antibiotika der Gruppe der Tetracycline durch submerse Züchtung, und unter diesen besonders Tetracyclin, Oxytetracyclin
und Chlortetracyclin.
In den zur Gewinnung der Antibiotika der Gruppe der Tetracycline benutzten Verfahren auf mikrobiologischem Wege sind die
Kulturmedien komplex. Sie enthalten allgemein beispielsweise Stärke, Proteine, Sojamehl, Maisauslaugflüssigkeit und mineralische
Nährsalze. Diese Fermentationen sind aerob, der erforderliche Sauerstoff wird mit Hilfe von Luft zugeführt, die mit
einem Kompressor während der gesamten Züchtung eingeblasen wird. Das Medium wird allgemein gerührt. Die Bakterien sind vom
Stamm Streptomyces.
Während der Entwicklung der Kultur hat das Medium unter der vereinigten Wirkung des Rührens und der Belüftung die Neigung,
stark zu schäumen. Um eine Teilentleerung des Fermentors infolge der Bildung des Schaums zu vermeiden, führt man periodisch
ein oder mehrere Antischaummittel ein, im allgemeinen tierische öle, wie Schmalzöl. Diese Öle werden von den Bakterien ebenso
wie das kohlenstoffhaltige Hauptsubstrat abgebaut.
Die Dauer eines Fermentationszyklus ist mindestens etwa 120
Stunden. Die Fermentationstemperatur wird konstant gehalten und liegt allgemein zwischen 25 und 30 C.
SC 33 5 1 /0727
Der gelöste Sauerstoff ist einer der Hauptfaktoren, um die richtige Durchführung einer Fermentation von Antibiotika der
Gruppe der Tetracycline zu steuern. Während der Züchtung von Antibiotika der Gruppe der Tetracycline produzierendem Streptomyces
stellt man einen starken Abfall des gelösten Sauerstoffes während der ersten Hälfte der Züchtung fest.
Damit das Antibiotikum mit optimaler Geschwindigkeit produziert wird, hat der Gehalt an gelöstem Sauerstoff, wie man feststellte,
einen Mindestwert nicht zu unterschreiten. Wenn der Wert an gelöstem Sauerstoff zu schwach ist, bekommt man ein Absinken
der Produktionsgeschwindigkeit und eine Senkung des Endgehaltes.
Der in dem Fermentationsmedium gelöste Sauerstoff ist einerseits das Ergebnis der Sauerstoffüberführung, die durch die
Fermentationsapparatur realisiert wird, und andererseits ein
Ergebnis des Bedarfes des sich entwickelnden Mikroorganismus.
Man hat Züchtungsbedingungen in einer mit Sauerstoff angereicherten
bzw. überoxygenierten Atmosphäre gefunden, die bei Aufrechterhai tung des gelösten Sauerstoffes auf einem passenden
Wert während der Züchtung gestatten, die maximale Geschwindigkeit der Produktion von Antibiotika der Gruppe der Tetracycline
zu bewahren.
Es wurde festgestellt, daß dieses Verfahren es allgemein zuläßt, den Endgehalt an Antibiotika zu verbessern, wenn man als Vergleich
eine Fermentation nimmt, die gut mit Luft durchgeführt wurde.
Das neue Verfahren ergibt technische Vorteile, nämlich eine Verminderung
der Investitionen und eine absolute Sicherheit des Verfahrensablaufes.
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5 . 2823460
Nach der Erfindung wird die Produktion von Antibiotika der
Gruppe der Tetracycline auf mikrobiologischem Wege in Gegenwart einer mit Sauerstoff angereicherten Atmosphäre durchgeführt,
die wenigstens 21 % und bis zu etwa 40 % Sauerstoff enthält und in das Fermentationsmedium eingeführt wird, wobei man den Gehalt
an gelöstem Sauerstoff in dem Medium auf einem Wert von wenigstens 0,30 ppm hält. Dieser Gehalt liegt vorzugsweise zwischen
0,30 und 3 ppm und speziell zwischen 0,30 und 1,5 ppm.
Die Einführung der mit Sauerstoff angereicherten Atmosphäre ist eine voranschreitende Einführung zunehmender Sauerstoffmengen
derart, daß der Gehalt an gelöstem Sauerstoff in den oben beschriebenen Gehaltsbereichen gehalten wird.
Wenn man als Vergleich eine Fermentation mit Luft allein nimmt, deren Konzentration an gelöstem Sauerstoff über o,30 ppm ist,
hat man im Falle einer Züchtung mit einer mit Luft angereicherten Atmosphäre einen Gewinn an Antiobiotikum am Ende der Züchtung
von 5 bis 30 % festgestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
In einer Reihe von identischen Laboratoriumsfermentoren mit einem Volumen von 5 1, die eine Welle mit Rührstufen besitzen,
führt man die folgenden Fermentationen durch:
Die Züchtungsbedingungen sind bei allen diesen Fermentoren identisch mit Ausnahme des Rührens und des Sauerstoffpartialdruckes
des eingeführten Gases.
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Das Medium für die Oxytetracyclinproduktion ist folgendes:
Stärke 35 g
Maisexnwexchflüssigkeit 20 g
Ammoniumsulfat 7,5 g
Calciumcarbonat 7 g
Ammoniumchlorid 1,5 g
5 ml einer Kobaltchloridlösung mit 1 g/l Erdnußöl 5 g
Destilliertes Wasser nach Bedarf auf 1 1 pH = 7, Sterilisation 20 Minuten bei 120° C
Fermentationstemperatur 2 8 C
Nutzbares Volumen der Fermentoren 3 1
Der das Oxytetracyclin produzierende Stamm ist Streptomyces varsoviensis.
Das Kulturmedium wird mit 300 ml einer 24-Stunden-Vorkultur
geimpft.
Schmalzöl wird als Antischaummittel verwendet.
Die Bedingungen der Belüftung des Rührens sind in der nachfolgenden
Tabelle I aufgeführt.
Belüftung Rühren Merkmale des Belüf-WM RPM tungsgases
Fermentor 1 1 430 Luft + reines O2
Fermentor 2 1 430 Luft + reines O2
Fermentor 3 1 430 Luft + reines O2
Fermentor 4 1 650 Luft
Fermentor 5 1 430 Luft
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Die Ausdrücke WM und RPM bedeuten folgendes:
WM = Volumen Luft je Volumen des Mediums je Minute. RPM = Umdrehungen je Minute.
In dem Fermentor 1 hält man den gelösten Sauerstoff auf einem
Mittelwert von o,3 ppm durch Anreicherung der Luft mit reinem Sauerstoff.
Mit dem gleichen Mittel hält man den gelösten Sauerstoff auf 0,65 ppm in dem Fermentor 2 und auf 1,5 ppm in dem Fermentor
In den Fermentoren 4 und 5 bläst man lediglich Luft ein.
Im Falle des Fermentors 4 ist der Gehalt an gelöstem Sauerstoff
im Laufe der Fermentation nicht geringer als 0,3 ppm.
Im Falle des Fermentors 5 bekommt man Abschnitte mehrerer Stunden,
während welcher der Gehalt an gelöstem Sauerstoff Null ist.
Betrachtet man die Geschwindigkeit der Oxytetracyclinproduktion
und den Antibiotikumgehalt nach 120 Stunden Züchtung, bekommt man die in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse.
| Geschwindigkeit der Oxytetracyclinproduk- tion in ,ug/ml.Std. |
Gehalt an Oxytetracyc- lin nach 120 STd. in g/ml |
|
| Fermentor 1 | / 55 |
3100 |
| Fermentor 2 | 55 | 3400 |
| Fermentor 3 | 55 | 2800 |
| Fermentor 4 | 55 | 2600 |
| Fermentor 5 | 25 | 2000 |
Die Einstellung des gelösten Sauerstoffes durch reinen Sauerstoff auf einen Wert von mindestens 0,3 ppm hat es erlaubt,
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die maximale Produktionsgeschwindigkeit von Oxytetracyclin zu erhalten.
Es wurde festgestellt, daß die Gehalte an Oxytetracyclin bei den durchgeführten Fermentationen mit einer mit Sauerstoff angereicherten
Luft größer als die der Fermentation sind, welche mit einer Erhöhung der Rührgeschwindigkeit (650 RPM) realisiert
wurde. Je nach den Einstellungswerten variierte der Gewinn zwischen 7 und 30 %.
Diese Ergebnisse wurden auch mit Laboratoriumsfermentoren größerer
Abmessungen bestätigt.
Im Falle dieses Antibiotikums führt man das Experiment in einem Fermentor von 100 1 durch, der eine Welle mit Stufenrührung enthält.
Das Medium enthält Stärke, Maiseinweichflüssigkeit, Sojamehl,
Mineralsalze und Schmelzöl als Antischaummittel. Vor dem Impfen
sterilisiert man das Medium 20 Minuten bei 120° C. Während der Fermentation hält man die Temperatur konstant auf etwa 28 C.
Der benutzte Stamm ist ein Streptomyces-Stamm, der Tetracyclin
produziert. Man führt die Luft in einer Luftmenge von 0,5 WM ein und stellt den Gehalt an gelöstem Sauerstoff in dem Fermentationsmedium
durch Anreicherung der Luft mit reinem Sauerstoff auf einen Wert von 0,6 ppm ein. Bei diesem Wert stellt
man fest, daß die Produktionsgeschwindigkeit für das Tetracyclin maximal ist.
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Antibiotika der Tetracyclingruppe
auf mikrobiologischem Weg, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fermentation in Gegenwart einer mit Sauerstoff angereicherten
Atmosphäre mit einem Gehalt von mehr als 21 und bis zu
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, _ 2 8 2 3 A S η
40 Volumen-% Sauerstoff durchführt und diese Atmosphäre nach
und nach in das Fermentationsmediuin mit steigenden Sauerstoffmengen
derart einführt, daß der Gehalt an gelöstem Sauerstoff auf einem Wert von mindestens 0,30 ppm gehalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, daß man den Gehalt an gelöstem Sauerstoff in dem Fermentationsmedium auf
0,30 bis 3 ppm, vorzugsweise auf 0,30 bis 1,5 ppm hält.
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ORiGINAL INSPECTED
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