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Verfahren zur Herstellung des neuen l-1-[4-(3-Trifluoro-
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methyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propans In unserem
belgischen Patent 832 082 sind blutdrucksenkende 1-(Aralkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis-arylalkylamino)-alkane
beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass eine spezifische linksdrehende Verbindung
vom genannten Typus besonders gute pharmakologische Eigenschaften besitzt.
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Dic Erfindung betrifft daher die Herstel.lung dieses neue l-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)
- propans der Formel I
und seiner Säureadditionssalze, insbesondere therapeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze.
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Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I sind vorzugsweise
therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche der weiter unten genannten
Säuren.
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Die Verbindung der Erfindung zeigt wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen.
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Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise
an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden.
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Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z.B.
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genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die neue
Verbindung kann ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan,
intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z.B. durch Gelatine-Kapseln oder
in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht
werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 1 und 50
mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 3 und 25 mg/kg/Tag liegen.
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Die Blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter,
der z.B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes
eingefUhrt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem
Uebertragungsinstrument registriert.
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Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffs in
mm Hg bestimmt. So ist das /-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl] -2-(3, 3-di-phenylpropylamino)-propan,
vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, in den genannten hypertensiven Ratten
bei einer Dosis
von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24
Stunden nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen
nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln,
welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich
durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstrangs von Ratten,
deren RUckenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet
sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation
hervorrufen. Ueberdies ruft das genannte t-Hydrochlorid keine Aus schi ttung des
Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist; obwohl
es eine Ausschuttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht. Weiter lässt sich
in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-dopa
hervorruft. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann daher als Antihypertensivum
oder als Bradykardie hervorrufendes Mittel, z.B. zur Behandlung von primärem oder
sekundärem hohen Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie kann auch
als Zwischenprodukt zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch
wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
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Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann nach an sich bekannten
Methoden, vorzugsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine d,- oder t-Verbindung
der Formel III
reduziert und falls die d,-Verbindung erhalten wird, diese spaltet.
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Die Reduktion des Amids der Formel III wird nach an sich bekannten
Methoden durchgefUhrt. So wird das Amid vorzugsweise mit reduzierenden Mitteln,
wie einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen oder Aluminiumhydrid,
insbesondere Alkalimetallborhydriden oder Alkalimetall- aluminiumhydriden, z.B.
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithium- oder Natrium-triniederalkoxy-
oder -bis-alkoxy-alkoxy-aluminiumhydriden, wie Lithium-tri-t-butoxy- oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid,
reduziert.
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Die Ausgangsstoffe des Verfahrens 1) und auch der weiteren Verfahren
können gemäss den in unserem belgischen Patent 832 082 beschriebenen Methoden, ausgehend
von entsprechenden d,- oder -Verbindungen, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen
beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So kann z.B. ein Ausgangsstoff der Formel
III durch Umsetzung eines entsprechenden Phenolats, z.B. von einem Alkalimetall-,
wie Natrium-oder Kaliumsalz des d,- oder t-Phenols der Formel
mit einem reaktionsfShigen Ester des Alkohols der Formel
erhalten werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder
organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
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Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder
Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzol-sulfonsäuren
abgeleitet.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
besteht darin, dass man 2) Olefine oder Schiff' sehe Basen der allgemeinen Formel
IV
welche d,- oder <?-Verbindungen sind, worin v die Zahl 2 bedeutet, u Null ist,
und Z die Gruppe NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u fUr 1 steht, und
v Null oder 2 bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u fUr Null steht, und
v die Zahl 1 oder 3 bedeutet, wobei der Rest C3H5 geradkettig ist, reduziert und,
falls die d,-Verbindung erhalten wird, diese spaltet.
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Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formeln IV wird nach an sich
bekannten Methoden, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Platin-
oder Nickel-Katalysatoren, oder mit nascierendem Wasserstoff, z.B.
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mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, vorzugsweise bei den Schiff'schen
Basen IV, durchgeführt. Diese können auch mit den oben im Verfahren 1) genannten
Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit einfachen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen,
reduziert werden.
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Die Olefin-Ausgangsstoffe der Formel IV können analog zu den Carbonyl-Ausgangsstoffen
der Formel III, durch oben genannte Kondensationen, wobei man entsprechende Verbindungen
wählt, hergestellt werden. So kann ein reaktionsfähiger Ester des 3-Trifluormethyl-benzylalkohols
mit einem Phenolat z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalz des Phenols
der Formel
umgesetzt und das erhaltene Amin mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols
der Formel HO-[C3H5-v]Ph2, worin v fUr 2 steht und Ph Phenyl bedeutet, zur Reaktion
gebracht werden.
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Die Schiff'sche Base der Formel IV kann aus einem Amin der Formel
durch Kondensation mit Aldehyden der Formel OHC-[C2H3~V]2H2) worin v Null oder zwei
bedeutet und Ph die oben angegebene Bedeutung hat, und darauffolgend mit einem
reaktionsfähigen
Ester des 3-Trifluormethyl-benzylalkohols, erhalten werden. Die Schiff'sche Base
der Formel IV wird auch aus einem entsprechenden Keton der Formel
durch Kondensation mit Aminen der Formel H2N-[C3H5-v]Ph2 worin v Null oder zwei
bedeutet und Ph die oben angegebene Bedeutung hat und darauffolgend mit einem reaktionsfähigen
Ester des 3-Trifluormethyl-benzylalkohols, hergestellt. In allen oben genannten
Zwischenprodukten und Ausgangsstoffen sind die Kohlenwasserstoffreste der Formel
C2113 bzw. C3H5 geradkettig. Die Verbindungen mit einem Asymmetriezentrum können
in ihrer d,- oder Form vorliegen.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
besteht darin, dass man 3) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI
und U-CH2-CH2-CH(Ph)2 (VI) worin Ph den Phenylrest bedeutet, oder ihre reaktionsfähigen
Salze, worin eines der Symbole T und U fUr die
Gruppe der Formel
steht, worin Z" NH bedeutet und die diese Gruppe enthaltende Verbindung ein Razemat
oder linksdrehend ist, und das andere der Symbole T und U eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe bedeutet, oder U Amino bedeutet und T fUr die genannte Gruppe steht,
worin Z" fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B.
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Brom, steht, kondensiert, und falls die d,-Verbindung erhalten wird,
diese spaltet.
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Die reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen
Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-
oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsauren oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-,
p-Toluol- oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.
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Die Kondensation der Ausgangsstoffe V und VI wird vorzugsweise unter
Verwendung von reaktionsfähigen Salzen der Phenole bzw. Amine, z.B. Alkalimetallsalze
wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wobei
man die eliminierten Säuren (TH, UH oder Z"H) neutralisiert, und/oder das gebildete
Wasser abfängt, durchgefUhrt. Solche Mittel sind anorganische oder organische (Stickstoff-)
Basen, z.B.
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Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate oder -hydrogencarbonate,
Tri-niederalkylamine oder Pyridine, bzw. wasserfreie Formen von Salzhydraten oder
azeotropische Lösungsmittel.
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Die Ausgangs stoffe der Formeln V und VI werden ähnlich wie die vorher
beschriebenen Ausgangsstoffe, z.B. durch Kondensation von Verbindungen der Formel
mit Verbindungen der Formel
oder U-CH2-CH2-cH(Ph)2 worin T eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet,
und eines der Symbole U und Z" fUr T steht und das andere die primäre Aminogruppe
bedeutet, hergestellt.
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Die Verbindung der Erfindung kann je nach Reaktionsbedingungen, unter
welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze
erhalten werden.
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Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B.
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mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base UbergefUhrt
werden. Die erhaltene freie Base kann in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit
solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt
werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie eine Halogenwasserstoffsäure,
z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder
Perchlorsäure; oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon
oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-,Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,
Aepfel-,
Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-,
Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,
Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, HydroxySthansulfon-, Aethylensulfon-,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, oder Ascorbinsäure. Diese oder andere
Salze, z.B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindung verwendet
werden.
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Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier
Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der
freien Verbindung und ihrem Salzen sinn- und zweickgemäss gegebenenfalls auch die
entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
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Erhaltene razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B.
bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation
der d-oder t-Tartrate, getrennt werden.
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Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden,
in Gegenwart oder Abwesenheit von VerdUnnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche
gegenUber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations-
oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgefUhrt.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens,
wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial
verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgefWhrt werden, oder
wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin
ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes, Razemats oder des optisch reinen 2-Antipoden
davon, verwendet wird.
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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen
enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise
verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit
Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose
und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze
davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen;
Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste,
Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon,
und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz
davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder
Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate
sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien
in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe,
z.B. Konservier-,
Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung
des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten
können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.
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mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren,
hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis
etwa 50% des Aktivstoffes.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen
werden in Celsiusgraden angegeben.
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Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln
unter vermindertem Druck durchgefUhrt.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 805 g t-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan
in 6000 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 7775
ml l-molarem Boran in Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde bei 0-5° versetzt.
Dann lässt man das Gemisch eine Stunde sich auf die Zimmertemperatur erwärmen und
erwärmt langsam die klare farblose Lösung bis zum RUckfluss. Das Kochen unter RUckfluss
wird 6 Stunden fortgesetzt und das Gemisch Uber Nacht bei Zimmertemperatur gerUhrt.
Das Reaktionsgemisch wird wieder auf 50 gekUhlt und innerhalb einer Stunde langsam
mit 480 ml Wasser, dann mit 800 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Der Reaktionskolben wird zur Destillation ausgerUstet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck bei 40° abgedampft. Der RUckstand wird mit 2000 ml Methanol behandelt
und das Gemisch wieder eingedampft. Der RUckstand wird eine Stunde mit 2000 ml Diäthyläther
trituriert, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das
t-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-hydrochlorid.
Man löst es in 8900 ml Isopropanol bei 800, filtriert die Lösung und lässt das Filtrat
Uber Nacht in einem Eisschrank stehen. Die erhaltene Suspension wird filtriert,
die erhaltenen
Kristalle mit 500 ml kaltem Isopropanol gewaschen
und bei 80" im Vakuum getrocknet. Man löst 580 g des Produkts in 2900 ml kochendem
absolutem Aethanol, lässt die klare Lösung sich auf Zimmertemperatur abkUhlen und
Uber Nacht im Eisschrank stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit
500 ml kaltem absolutem Aethanol gewaschen und im Vakuum bei 90" getrocknet. Man
erhält das oben genannte Hydrochlorid welches bei 153-156 schmilzt. [M]D = -44,8°
(c = 1 in Methanol).
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 592
g l-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan in 1500 ml Dimethylsuifoxyd,
118,4 g Natriumhydroxyd und 295 ml Wasser wird auf einmal mit einer Lösung von 352,5
g 3-Trifluormethyl-benzylchlorid in 310 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Die erhaltene
Suspension wird eine Stunde in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und
zwei Stunden bei 55-600 gerührt.
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Man stellt das Erwärmen ab und nach einer weiteren Stunde versetzt
man das Reaktionsgemisch in schwachem Strahl mit 600 ml Wasser. Nach Abschluss der
Wasserzugabe wird die Suspension eine Stunde bei 15° gerUhrt, filtriert, der RUckstand
mit 2000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600 getrocknet. Man erhält das l-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan,
welches bei 110-113° schmilzt. [M]D = + 25,87o (c = 1 in Methanol).
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In einer anderen Weise kann man diesen Ausgangsstoff wie folgt herstellen:
Ein Gemisch von 50,5 g g-p-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin, 81 g 3,3-Diphenylpropionsäure-anhydrid,
800 ml Benzol und 8 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird unter RUckfluss 18
Stunden gekocht. Das Gemisch wird abgekUhlt, mit
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung,
dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste RUckstand wird
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das oben genannte Amid.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 16 g ti-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)
- pro pan, 50 ml Dimethylsulfoxyd, 3,4 g Natriumhydroxyd und 10 ml Wasser wird eine
Stunde bei 60° gerührt und dann mit 8,7 g 3-Trifluormethylbenzylchlorid versetzt.
Das Gemisch wird Uber Nacht bei Zimmertemperatur gerUhrt, mit 300 ml wässeriger
Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, eingedampft und der RUckstand in 50 ml Isopropanol gelöst. Die
Lösung wird tropfenweise mit Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert und Uber
Nacht im KUhlschrank stehen gelassen.
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Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt, mit kaltem Isopropanol
gewaschen und aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-2-[4-(3-Trifluormethylbenzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propanhydrochlorid,
welches bei 153-156° schmilzt. [M]D = -44,7° (c = 1% in Methanol).
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 23 g
i -1-(4-Hydroxy-phenyl)-2-aminopropan, 31,2 g Diphenylacrolein, 150 ml wasserfreies
Aethanol und 4 g 10%-igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator wird 6 Stunden bei 3,3
Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.
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Beispiel 3 Ein Gemisch von 23,6 g l-p-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin,
15,8 g p-Phenyl-zimtaldehyd und 100 ml trockenem Benzol wird unter Verwendung eines
Wasser abscheiders so lange unter RUckfluss gekocht bis sich kein Wasser mehr bildet.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der RUckstand in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran
aufgenommen und in einer StickstoffatmosphGre tropfenweise zu einem gekUhlten, gerührten
Brei von 8,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird Uber Nacht bei Zimmertemperatur gerUhrt, dann mit Eis
gekühlt und vorsichtig bis zur Zerstörung das Hydrid-Riickstandes mit gesättigter
wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt.
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Das Gemisch wird filtriert und sowohl das Filtrat als auch der Niederschlag
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der RUckstand wird in trockenem Diäthyl-Ether gelöst und mit einer
äquimolekularen Menge Methansulfonsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird Uber
Nacht in einem KUhlschrank gehalten, die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt,
mit Diäthyläther gewaschen und in Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man
erhält das l-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3, 3-diphenylpropylamino)-propan-methansulfonat,
welches bei 100-101° schmilzt. [M]D -38,4" (c = 5% in Methanol).
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Im anderen Falle wird die rohe freie Base in Methanol aufgenommen,
die Lösung mit einer äquivalenten Menge l-Dibenzoyl-weinsäure-hydrat behandelt und
bei Zimmertemperatur kristallisieren gelassen. Das erhaltene Salz wird mit warmem
Methanol trituriert, abgetrennt und
getrocknet. Man erhält das
S-l- [4-(3-Trifluormethylbenzyloxy) -phenylj -2- (3, 3-diphenylpropylamino) -propandibenzoyltartrat,
welches bei 184-185° schmilzt.
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[M]D = - 349° (c = 0,5% in Methanol).
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Beispiel 4 Eine Lösung von 5 97 g d,l-1-[4-(3-Trifluormethylbenzyloxy)
- phenyl] -2(3, 3-diphenylpropylamino) -propan in 50 ml Methanol wird mit 3,8 g
l-Dibenzoyl-weinsäurehydrat in 50 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden
stehen gelassen und dann bis zur Trübung mit Wasser tropfenweise versetzt. Durch
Kratzen der inneren Gefässwand in der Nähe der Flüssigkeitsoberfläche wird die Kristallisation
eingeleitet. Man lässt den Reaktionskolben mehrere Tage stehen. Die erhaltenen Kristalle
werden abgetrennt, zuert aus Methanol-Wasser und dann aus absolutem Methanol umkristallisiert.
Man erhält das im Beispiel 3 beschriebene l-Dibenzoyl-tartrat-Salz, welches bei
182-183° schmilzt. [MJD = -330° (c = 0,5/0 in Methanol).
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 55,27
g von razemischem l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan, 500 ml
Dimethylsulfoxyd und 16 ml 10-normalem wässerigen Natriumhydroxydlösung wird bei
Zimmertemperatur eine Stunde gerührt, mit 31,2 g 3-Trifluormethyl-benzylchlorid
versetzt und 64 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen,
mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält den Ausgangsstoff,
nämlich das d,e-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan.
Eine geringe Menge dieser Verbindung wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen,
die Lösung mit Maleinsäure in Isopropanol leicht angesäuert, der erhaltene Niederschlag
abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Maleat,
welches bei 135n137° schmilzt.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 2 g l-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylallylamino)-propan
in 30 ml 2-Methoxy-Sthanol wird in Gegenwart von 0,6 g 10%-igem Platin-auf-ohle-Katalysator
bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der RUckstand
in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff
in Isopropanol behandelt. Man erhalt das Produkt, welches mit demjenigen des Beispiels
2 identisch ist.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 1,5
g -C?-p-Kydroxy- amphetamin, 0,84 g 57%-igem Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml
trockenem Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 20 g m-Trifluormethyl-benzylchlorid
behandelt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 42 Stunden gerührt.
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Das Gemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Diäthyläther
extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das l-p-(3-Trifluormethylbenzyloxy
)-amphetamin.
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Eine Lösung von 13,5 g der letztgenannten Verbindung, 10,4 g p-Phenylzimtaldehyd
und 300 ml Aethanol wird unter RUhren mit einer Lösung von 3 g Natriumborhydrid
in 6,7 ml Wasser tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wird Uber Nacht unter
RUckfluss erhitzt, konzentriert, um den Grossteil des Aethanols zu entfernen, und
mit Wasser verdUnnt. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische
Schicht mit gesEttigter wässeriger Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Man erhält das l-1-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylallylamino)-propan.
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Beispiel 6 Ein Gemisch von 6,75 g l-p-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin,
7 g 3,3-Diphenyl-propylbromid, 100 ml Methyläthyl-keton und 3,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
wird 3 Tage unter RUckfluss erhitzt und dann eingedampft. Der RUckstand wird in
Essigsäureäthylester und Wasser suspendiert und die Wasserschicht wieder mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der RUckstand wird in Isopropanol aufgenommen
und in sein Hydrochloridsalz gemäss Beispiel 2 umgewandelt. Man erhält das Produkt,
welches mit demjenigen des Beispiels 2 identisch ist.
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Beispiel 7 Ein Gemisch von 11,8 g t-p-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin,
8 g p-Phenyl-zimtaldehyd und 50 ml trockenem Benzol wird unter RUhren, unter Verwendung
eines Wasserabscheiders so lange unter RUckfluss gekocht, bis sich kein Wasser mehr
abscheidet. Die Lösung wird eingedampft, der RUckstand in 300 ml absolutem Aethanol
gelöst und die Lösung mit 3 g 10%-igem Platin-auf-Rohle-Katalysator versetzt. Die
Suspension wird bei 3 Atmosphären und Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der RUckstand
wird in Isopropanol aufgenommen und gemäss Beispiel 2 in sein Hydrochlorid umgewandelt.
Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.
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Beispiel 8 Herstellung von 1000 Kapseln mit einem Gehalt von je 50
mg der aktiven Substanz: Bestandteile: 4-l-[4-(3-Trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]
-2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan-hydrochlorid \ 50 g Freifliessende Maisstärke
5 g Milchzucker 144 g Magnesiumstearat 1 g
Verfahren: Sämtliche
pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann
wird der Wirkstoff zuerst mit Magnesiumstearat und dann mit Stärke und Milchzucker
homogenisiert. Kapseln Nr. 2 werden mit je 200 mg des Gemisches mit einer FUllmaschine
gefUllt.