DE2727387A1

DE2727387A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 1-(azacyclischen aralkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis-arylalkylamino)-alkanen

Info

Publication number: DE2727387A1
Application number: DE19772727387
Authority: DE
Inventors: John E Dr Francis
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-06-23
Filing date: 1977-06-18
Publication date: 1977-12-29
Also published as: NO772211L; IL52359A0; FI771960A; ATA439577A; NL7706780A; IE45151L; AU513828B2; AT355575B; KE3247A; GR82332B; CA1085404A; IL52359A; FR2355833B1; DK276877A; MY8400031A; NO148554B; GB1561516A; HU176501B; CY1167A; FR2355833A1

Description

CIBA-GEIGY AG. CH-4002 Basol <w>iit—'J· ; wi <—. «..i i>

Case 4-10V»l/SU 639/+

Deutschland 2727387

Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(azacyclischen Aralkoxyphenyl)-2- oder -3- (bis-arylalkylamino)-alkanen.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen !-(azacyclischen Aralkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis- -arylalkylamino)-alkanen der allgemeinen Formel I

R C H₉ , Ar₁

• Ιη 2n+l - 1

C H₀ - 0 - Ph - (CH₀) -CH -NH-C H₀ -C- Ar₀ (I), m Zm ix ρ Zp ι L

^Rl

worin R einen unsubstltuierten oder durch eine oder mehrere Niederaikyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 5- oder 6-gliedrigen mono- oder bicyclischen stickstoffhaltigen aromatischen Rest bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der flir R genannten Substituenten substituiert sein kann, jedes der Symbole Ar. und Ar₀ einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der fllr R genannten Substi-

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tuenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R. für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Salzen dieser Verbindungen.

Der genannte azacyclische Rest R enthält vorzugsweise ein Stickstoffatom und ist insbesondere monocyclisch, z.B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Der Rest R kann aber auch zwei aromatische Ringe aufweisen, wie der 2-, 3- oder 4-Indolyl- oder -Chinolylrest, 1-, 3- oder 4-Isoindolyl- oder -Isochinolylrest. Die Reste R sind vorzugsweise unsubstituiert, sie können aber auch substituiert sein, in erster Linie durch einen oder zwei Substituenten. Diese sind: Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Hydroxy; Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Tr i fluorine thy I; oder Amino.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise bis 4, in erster Linie mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Der Phenylenrest Ph und die Phenylreste Ar. und Arj stehen vorzugsweise für unsubstituiertes 1,4-Phenylen, aber auch für 1,2- oder 1,3-Phenylen, bzw. Phenyl, oder für solche Reste, die einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Substituenten, z.B. einen der für den Rest R genannten Substituenten aufweisen. Das Symbol R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Hydroxy.

Die Niederalkylgruppe C H_? ,. bedeutet vorzugsweise Methyl, aber auch eine andere oben genannte Niederalkylgruppe. Die Niederalkylengruppe C H„ steht vorzugsweise für (CH«) , insbesondere Methylen, aber auch fllr 1,1- oder 1,2-Aethylen, 1,1-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Propylen oder -Butylen. Die Gruppe

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, 2-Aethylen, ab<

C H^ ist vorzugsweise (CH„) , insbesondere ],2-AethyTen, aber auch eine andere der oben genannten Alkylengruppen.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche der weiter unten genannten Sauren.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle phartnakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen, Hunden oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z.B. genetisch oder adrenalregenerativ hypertensive Ratten sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z.B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und ICO mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z.B. in die femurale Arterie eines Hundes oder in die kaudale Arterie einer Ratte eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanotnetrie am Rattenschwanz, und einem Uebertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z.B. der d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan, ein typischer Vertreter von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in Form seines Maleates, Fumarates oder Oxalates, oder insbesondere sein linksdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer peroralen Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 Stunden nach der

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Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv vjirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektri scher Reizung des spinalen Nervenstranges von Ratten, deren RUckenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies cc-Methyl-dopa hervorruft. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z.B. zur Behandlung oder Handhabung von primärem oder sekundärem hohem Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R einen unsubstituierten oder durch höchstens zwei Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten 2- oder 3-Pyrrolyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2-, 3- oder 4-Indo-IyI- oder -Chinolyl-, 1-, 3- oder 4-Isoindolyl- oder -Isochinolylrest bedeutet, Ph fUr 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Halogen)-1,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen steht, jedes der Symbole Ar, und Arj Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluortnethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m, η und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, flir Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

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- X-

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

Py - (CH₀) - 0

⁰An₊I

NH - (CH₂) - C

R¹

worin Py einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt von Alkyl, Alkoxy, Fluor oder Chlor substituierten
2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol R¹ für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R¹ Alkyl und Alkoxy 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder 2 steht, R, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet,
der gegebenenfalls durch einen Substituneten ausgewählt von
Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, R¹ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, jedes der Symbole m, η und ρ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R, fUr Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre therapeutisch verwendbaren
Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Py 2- oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole m und η fllr 1 steht, ρ zwei bedeutet, und jedes der
Symbole R. und R¹ flir Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

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- if-

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise dadurch hergestellt werden, dass man

1) Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III

R₁ X C H₉ , Y Ar.

1 ,· ,n 2n+l .. ι 1

I Il I II

^Cm^H2m - 0 - Ph - C - (CH₂)^₁-CH - Z - C - C^₁ ^_₂~ C - Ar₂ (III),

R,

worin eines oder beide Symbole X und Y Sauerstoff bedeuten bzw. das andere Symbol fllr H₂ steht, und Z eine freie oder geschlitzte -NH-Gruppe bedeutet, reduziert.

Eine geschlitzte Aminogruppe Z ist vorzugsweise eine leicht, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe, z.B. eine Amid- oder vorzugsweise Benzy!gruppierung. Solche sind niedere Alkanoylamino-, Aralkanoylamino- oder cc-Aralkylaminogruppen, z.B. C H« ₊₁ -CON oder Ar, - C H₂ -CON,

wenn Y = H₀, oder C H₀ ,, - CHAr₁ - N, wenn Y=O oder H₀.

Die Reduktion von Ketonen und/oder Amiden der Formel III wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So werden die Ketone z.B. durch Umsetzung mit einem Arylsulfonylhydrazid und nachfolgend mit Natriumborhydrid reduziert. Amide werden vorzugsweise mit reduzierenden Mitteln, wie einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen oder Aluminiumhydrid, insbesondere Alkalimetall-aluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithium- oder Natrium-tri-niederalkoxy- oder -bis-alkoxy-alkoxy-aluminiumhydriden, wie Lithium- -tri-t-butoxy- oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, reduziert.

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Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können z.B. Ausgangsstoffe der Formel III durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der Formel

HO - Ph - CX - (CH₂)^₁-CH(C_nH_2n+1) - Z - CY - Cp₁H₂P₂-CH(Ar₁₁Ar

mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel R-C H₀ -OH,

erhalten werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasser stoff säure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzol-sulfonsäuren abgeleitet. Ausgangsstoffe der Formel III können auch durch Reaktion von Aminen der Formel

R - C H₀ - 0 - Ph - CX - (CH₀) , - CH(C H₀ ..) - ZH m Zm / r-ι η /n+i

mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Säuren der Formel HOOC - C -H_{2 2} - CR₁(Ar₁Ar₂) ,

z.B. mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, hergestellt werden. Die vorher genannten Phenole sind entweder bekannt oder sie können durch Kondensation von im belgischen Patent No. 660,217 beschriebenen Verbindungen, d.h. solchen der allgemeinen Formel

HO - Ph - CO - CHNH₂ - C_nH_2n+1

mit den oben genannten Alkohol- bzw. Säurederivaten, in aufeinanderfolgenden Schritten, und auch gemäss den hier weiter im Verfahren 3) genannten Bedingungen erhalten werden.

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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man

2) Olefine oder Schiffsche Basen der allgemeinen Formel IV

C_nH_2n+1, _s A^ Ar₂

^Cm^H2rn-q " ° " ^Ph " <^CH2>r " ^C <^Hl-u^{)Z [}Wv^] "C-R₁ (IV),

worin eines der Symbole q, s und ν die Zahl 2 ist und die anderen flir 0 oder 2 stehen, u Null ist, und Z freies oder geschlitztes NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, ν Null oder 2 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u flir Null steht, ν die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

Flir Verbindungen, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, besteht dieses Verfahren darin, dass man Olefine oder Schiffsche Basen der allgemeinen Formel IVa

R C H₀ ,, Ar.

η 2n+l-s 1

^Cm^H2rn-q " <> - Fh - (CH^ - C(H^)Z [C^H^^] ' (IVa),

Ar«

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Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formeln IV und IVa wird nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Platin- oder Nickel-Katalysatoren, oder mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, vorzugsweise bei den Schiff'sehen Basen IV und IVa, durchgeführt. Diese können auch mit den oben im Verfahren 1) genannten Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen oder Natriumborhydrid, reduziert werden. Schiffsche Basen, in welchen η Null bedeutet, u fUr 1 steht, und ν 1 (oder 3) bedeutet, können auch mit C H₂ ,, -Grignard-Verbindungen, z.B. Niederalkylmagnesium-halogeniden, reduziert werden. Der erhaltene Addukt wird mit Wasser oder wässerigen Ammoniumsalzen hydrolysiert. Man erhält dabei Verfahrensprodukte der Formel I, in welchen η eine Zahl von 1 bis 4 ist oder der Rest C H₀ eine

P 2p

verzweigte Kette darstellt.

Die Olefin-Ausgangsstoffe der Formeln IV und IVa können analog zu den Carbonyl-Ausgangsstoffen der Formel III, durch oben genannte Kondensationen, wobei man entsprechende ungesättigte Verbindungen, nämlich reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

R - C H₀ - OH
m 2m-q

oder Derivate von Säuren der Formel

HOOC - [C ,H_{0 o}

für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, oder Derivate von Säuren der Formel

HOOC - [C H_o_ , .JAr,Ar₀

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fur die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IVa wählt, und Reduktion einer Carbonylgruppe in den erhaltenen Amid-Verbindungen mit den im Verfahren 1). genannten Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden. Die Schiff'sehen Basen der Formel IV können aus entsprechenden freien oder geschlitzten Aminen der Formel

HO-Ph- (CH₀) - CHNH₀ - C H 2 r 2 η

durch Kondensation mit Aldehyden der Formel

OCH - [C ,H„ _o

und darauffolgend mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

R - C H₀ - OH
m Zm- q

erhalten werden.

Schiffsche Basen der Formel IV können auch aus entsprechenden freien oder geschützten Ketonen der Formel

HO-Ph- (CH₂)_r - CO - C_nll_2n+1__s durch Kondensation mit Aminen der Formel

^H2^N[Cp^H2p-v^]CRl^Arl^Ar2

und darauffolgend mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

R - C H₀ - OH
m 2m-q

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hergestellt werden.

Die Schiff'sehen Basen der Formel IVa können aue freien oder geschlitzten Aminen der Formel

HO-Ph- (CH₀) - CHNH₀ - C H₀ ,,

2. r ζ η /n+i-s

durch Kondensation mit Aldehyden der Formel OHC - [C H₂ _₁__vl^Ar ₁ ^Ar2

und darauffolgend mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

R - C H₀ - OH
m 2m-q

erhalten werden. Die Schiff'sehen Basen der Formel IVa werden auch aus entsprechenden freien oder geschlitzten Ketonen der Formel

HO-Ph- (CH₂)_r - CO -

durch Kondensation mit Aminen der Formel H₂N -

und darauffolgend mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel

^R - ^Cm^H2rn-q ' ^0H

hergestellt.

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- T2--

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besteht darin, dass man

3) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI

R - C H„ - T und U - C H₀ - CR₁Ar₁Ar₀

m 2m ρ 2p 1 1 2

(V) (VI)

oder ihre reaktionsfähigen Salze, worin eines der Symbole T und U fUr die Gruppe der Formel

(0 - Ph - (CH₂)_r - CH[C_nH_2n+1)Z")H steht,

worin Z" freies oder geschütztes NH bedeutet, und das andere der Symbole T und U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder U Amino bedeutet und T für die genannte Gruppe steht, worin Z" für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B. Brom, steht, kondensiert.

Die reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoff säure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z.B Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.

Die Kondensation der Ausgangsstoffe V und VI wird vorzugsweise unter Verwendung von reaktionsfähigen Salzen der Phenole bzw. Amine, z.B. Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wobei man die eliminierten Säuren (TH, UH oder Z¹¹H) neutralisiert, und/oder das gebildete Wasser abfängt, durchgeführt. Solche Mittel sind anorganische oder organische (Stickstoff-)Basen, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate oder -hydrogencarbonate, Tri-niederalkylamine oder Pyridine, bzw. wasserfreie Formen von Salzhydraten oder azeotropische Lösungsmittel.

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Die Ausgangsstoffe der Formeln V und VI werden ähnlich wie die vorher beschriebenen Ausgangsstoffe, z.B. durch Kondensation von Verbindungen der Formel

HO-Ph- (CH₂)_r - CH(C_nII_2n+1)Z"

mit Verbindungen der Formel R - C H₀ - T oder

m Zm

U - C H₂ - CH(Ar₁Ar₂), worin T eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und eines der Symbole U und Z" für T steht und das andere die primäre Aminogruppe bedeutet, hergestellt. Der Schutz der Aminogruppen kann in an sich bekannter Weise, z.B. ähnlich wie dies in den französischen Patenten 2,013,686 und 2,013,689 beschrieben ist, vorgenommen werden.

Die entsprechenden Ausgangsstoffe der Formeln III, IV, IVa, V und VI, in welchen R-C H₀ eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z.B. Ar,-CII₀ bedeutet, sind im südafrikanischen Patent 75/5018 (Ausgabedatum 3. November 1976) des Anmelders beschrieben worden. Diese Verbindungen können gemäss den Beispielen 8 oder 10 der vorliegenden Anmeldung hydrogenolysiert werden, wobei man geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verfahrensprodukten der Formeln I oder II erhält.

Geschützte oder metallisierte Aminogruppen Z und Z" können entweder im Laufe der obigen Verfahren 1) bis 3) oder nachträglich, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse der Amidgruppierungen, oder durch Hydrogenolyse von a-Aralkylgruppen, entweder mit Wasser oder vorzugsweise mit wässerigen Säuren bzw. Basen, insbesondere mit wässerigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxyden, bzw. oc-Aralkylgruppen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, freigesetzt werden.

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-K-

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. erhaltene Halogenverbindungen entweder im Laufe der oben beschriebenen Hydrierungen oder nachträglich unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei erhöhter Temperatur und/oder Druck, dehalogenieren. Der Verlauf dieser Reaktionen kann durch die Menge des verbrauchten Wasserstoffs beobachtet und kontrolliert werden.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen Übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure; oder organische Säuren, x\?ie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, ^--Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.

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Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und Oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder £-Tartrate, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsoder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden davon, verwendet wird.

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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxyrnethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUsstnittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologisehen Präparate können sterilisiert sein und Oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa IX bis etwa 5C7o des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben, und

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-NL-

die Angaben liber Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von IO g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan (hergestellt gemäss Ehrhart et al., US-Patent 3,152,173), 50 ml Dimethylsulfoxyd, 5 ml Wasser und 2,4 g Natriumhydroxyd wird eine Stunde bei 60° gerlihrt. Dieses Gemisch wird dann mit 4,9 g 4-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt und das Ganze in einer Stickstoffatmosphäre Über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Aktivkohle behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit 3-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Methanol-Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit methanolischer Fumarsäure neutralisiert und gekühlt. Man erhält das d,£-l-[4-(4-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-fumarat der Formel

N /V-CH₀O

CH,

H₂-CH - NH-CH₂-CH₂-CH

CH-COOH

HOOC-CH

welches bei 142-144° schmilzt.

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Beispiel 2

Ein Gemisch von 18,8 g £ -1-(^-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-hydrochlorid, 150 ml Dimethylsulfoxyd und 15 ml ΙΟ-normaler wasseriger Natriumhydroxydlösung wird 75 Minuten bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerlihrt, dann mit 8,2 g 4-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt, und das Ganze 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Diäthylather gelöst, die Lösung mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst 20,6 g des Rückstandes in einer minimalen Menge Isopropanol und versetzt die Lösung mit 5,48 g Fumarsäure in Isopropanol. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird in 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen, das Gemisch mit Essigsäur eäthylester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Oxalsäure in Isopropanol neutralisiert. Man erhält das £-1-[4-(4-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-hemioxalat, welches bei 199-200° schmilzt. [M]₀= -35,4° (5% in Methanol). In analoger Weise wird das Acetat-hemihydrat hergestellt. F. 85-88°. [M]₀= -48,2° (c = 1 in Methanol). Das entsprechende Diaceton-2-keto-L-gulonat schmilzt bei 211-212°. [M]_ß= -89,6° (c = 0,5 in Dimethylacetamid).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 23 g (L-I- (4-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan, 31,2 g 3,3-Dipheny!acrolein, 150 ml wasserfreiem Aethanol und 4 g

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3%

ΙΟ/Ό-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird bei 3,3 Atmosphären 6 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 400 ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit 12,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, der Niederschlag abgetrennt und mit Isopropanol und Dia* thy lather gewaschen. Man erhält das £-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-hydrochlorid, welches bei 244-247° schmilzt; [M]_D = -35,1° (5% in Methanol).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 5,7 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-hydrobromid, 3,2 g von entsprechendem Propan-hydrochlorid, 50 ml Dimethylsulfoxyd und 6,7 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird eine Stunde bei 60° gerUhrt. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt, mit 3,6 g S-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt, bis zur Auflösung sämtlicher fester Bestandteile gerUhrt, eine Stunde auf 60° erhitzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-Wasser gegossen, mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen, die Lösung mit 2,45 g Maleinsäure in Aethanol angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das d,£-.l- [4- (3-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-maleat, welches bei 135-137° schmilzt.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 10,36 g d,ß.-l- (4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan in 75 ml Dimethylsulfoxyd und 6 ml ΙΟ-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 45 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann mit 4,92 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise versetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerllhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aethanol gelöst und die Lösung mit Diaceton-2-keto-L-gulonsäurehydrat in Aethanol neutralisiert. Das Gemisch wird bis zum Eintreten der Trübung mit Wasser verdünnt. Der nach der Kühlung erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das d,2. -1- [4- (2-Pyridylmethoxy)- -phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat der Formel

CH₃

CH₂-CH - NH-(CH₂)₂-CH(C₆H₅)₂

COOH

welches bei 147-150° schmilzt. [Μ]_β= -48,3° (c

1 in Methanol)

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3*

In analoger Weise, ausgehend vom Ausgangsstoff des Beispiels 2, wird das linksdrehende Isomere der vorher genannten Verbindung erhalten. F. 180-182°; [M]₀= -81,3°. Das entsprechende Maleat schmilzt bei 164-165°, [M]_ß » -52,5° (fUr die beiden letztgenannten Verbindungen ist c = 1 in Methanol) .

Setzt man den am Anfang des Beispiels genannten d,£ -Ausgangsstoff mit einer äquivalenten Menge cc-Chinolylmethylchlorid-hydrochlorid um, so wird das d,Z -1-[4-(2-Chinolylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan erhalten. Sein Maleat schmilzt bei 177-179°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 7,8 g 1-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan in 18,5 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 1 ml ΙΟ-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt und das Ganze 40 Minuten bei 60° gerührt. Die Lösung wird mit 0,82 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerlihrt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, die Lösung mit 5 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen, die Lösung mit 0,58 g Maleinsäure versetzt und auf dem Dampfbad bis zur Erreichung der Homogenität erhitzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt, mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Man erhält das d,£-l- -[3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino) -propan-maleat, welches bei 177-178° schmilzt.

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Beispiel 6

Ein Gemisch von 5 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3,3-diphenylpropylatnino)-butan (U.S. Patent 3,262,977), 1,2 g Natriumhydroxyd, 10 ml Wasser und 100 ml Dirnethylsulfoxyd wird 30 Minuten auf 60° erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 2,3 g 2-Pyridylmethylchlorid- -hydrochlorid versetzt, liber Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 200 ml trockenem Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung mit 3,2 g Maleinsäure behandelt und 5 Stunden gerllhrt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, Man erhält das reine d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-3-(3,3-diphenylpropylamino)-butan-maleat, welches bei 155-156° schmilzt.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 4,3 g 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenyl-propylamino)-propan-hydrobromid, 1,4 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 60° erhitzt und mit 1,7 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Ganze wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in warmem Methanol aufgenommen, die Lösung filtriert, das Filtrat mit 1 g Maleinsäure versetzt und im Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet. Man erhält das d, (L-1- [ 3-Fluor-4- (2- pyr idy lmethoxy ) - phenyl ] - 2- (3,3- dipheny lpropy 1-amino)-propan-tnaleat, welches bei 146-150° schmilzt.

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Ein Gemisch von 3,4 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,2-diphenylathy1amino)-propan, 1 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 60° erwärmt und mit 1,7 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerllhrt, dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 30 ml warmem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 1,1 g Maleinsäure versetzt, gekühlt und dann mit 30 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet. Man erhält das d,ß-l-[4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(2,2-diphenyläthylamino)-propan-maleat, welches bei 167-169° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 4,6 g d,(?-l- (4-Benzyloxyphenyl)-2- (2,2-diphenyläthylamino)-propan- -hydrochlorid, 0,4 g Natriumhydroxyd, 50 ml Aethanol und 0,5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird unter Wasserstoff bei 3 Atmosphären 72 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das FiI-trat eingedampft. Man erhält das 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,2-diphenyläthylamino)-propan, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

In analoger Weise wird auch das d,ß-l-(4-Benzyloxyphenyl)- -2-(3,3-diphenylpropylamino)-butan-hydrochlorid hydriert und in das d,£ -1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-butan- -maleat, welches bei 122,5-124,5° schmilzt, umgewandelt. In analoger Weise wird auch das d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl[-2-[4,4-di-(4-fluorphenyl)-butylamino]-propan-maleat hergestellt. F. 169-171°.

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Beispiel 9

Ein Gemisch von 21,76 g d,£-l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan, 6,3 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 2 Stunden bei 60° gerllhrt und dann mit 8,91 g 5-Methyl-2-pyridylmethylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gemischt, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und das als Rückstand erhaltene OeI in Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Maleinsäure in Isopropanol bis zum pH-Wert 5 angesäuert. Man erhält das d,£'-l- [4- (5-Methyl-2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan-maleat, welches bei 155-157° schmilzt.

In analoger Weise wird auch das d,£-l-[4-(6-Methyl-2- -pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-maleat hergestellt. F. 131-133°.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 1,9 g N-[2- (4-hydroxyphenyl)-äthyl]-3,3- -diphenylpropylamin, 0,6 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 40 ml Dimethylsulfoxyd wird 30 Minuten bei 60° erhitzt und dann mit einem Gemisch von 0,94 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid und 0,6 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 20 Stunden gerührt, mit 50 ml Wasser und mit weiteren 7 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und das erhaltene OeI in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit

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3t

trockenem Diäthyläther versetzt und das erhaltene feste Material abgesondert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 2-normaler wasseriger Natriumhydroxydlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Maleinsäure angesäuert, worauf sich das l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-äthan-maleat ausscheidet. F. 181-182°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 7,5 g N-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-äthyl]-3,3-diphenylpropylamin, 125 ml Aethanol und 0,25 g l07_o-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird unter Wasserstoff bei 3 Atmosphären 20 Stunden geschüttelt. Es werden dann 4,5 g frischer Katalysator zugegeben und die Hydrierung wird bei 3 Atmosphären 70 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und eingedampft. Man erhält das N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyl]-3,3-diphenylpropylamin, das für die weitere Aufarbeitung genügend rein ist.

Beispiel 11

Eine Lösung von 22 g d,ß-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylallylamino)-propan in 300 ml Aethanol wird mit 5 g 10%-igem Platin-auf-Kohle-Katalysator versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Diaceton- -2-keto-L-gulonsäure angesäuert. Man erhält das d,(L-I-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto- -L-gulonat, welches bei 147-150° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 12,1 g d,£-4-(2-Pyridylmethoxy)-amphetamin, 400 tnl absolutem Aethanol und 10,4 g ß-Phenylzimtaldehyd wird tropfenweise, unter Rtlhren, mit einer Lösung von 3,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird dann gertihrt und Über Nacht unter Rückfluss gekocht, konzentriert und das Konzentrat mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy) phenyl]-2-(3,3-diphenylallylamino)-propan.

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Beispiel 12

Ein Gemisch von 15 g d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan in 150 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 0° mit 200 ml 1-molarem Boran in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rückfluss gekocht, auf 0° abgekühlt, portionenweise mit 200 ml Methanol behandelt, auf 50° erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird wieder in 200 ml Methanol aufgenommen, auf 50° erwärmt und eingedämpft. Die als Rückstand erhaltene freie Verbindung wird dann gemäss Beispiel 4 in ihr Salz übergeführt. Man erhält das d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-pheny1]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L- -gulonat, welches bei 147-150° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6 g d,£-4-(2-Pyridylmethoxy)-amphetamin, 10,9 g 3,3-Diphenylpi-opionsäureanhydrid, 80 ml Benzol und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit wässeriger Natriumhydrocarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]- - 2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 5 g d,£-4-(2-Pyridylmethoxy)-amphetamin, 5,4 g 3,3-Diphenylpropylbromid, 4 g Diisopropyl-äthylamin und 50 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoff-

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atmosphäre 3 Tage bei 100° gcrllhrt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und bei ungefähr 1,0 nrniJIg eingedampft. Der Rückstand wird dann mit üiacetori-2-keto-L-gulons'äure gemäss Beispiel 4 behandelt. Man erhält das d,(?-l- [4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton- -2-keto-gulonat, welches bei 147-150° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 4,5 g 4-(2-Pyridylmethoxy)-phenylaceton, 4,2 g 3,3-Diphenylpropylamin und 50 ml absolutem Aethanol wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt und unter Rühren mit 3 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser vorsichtig behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und, um den grössten Teil des Aethanols zu beseitigen, konzentriert. Der Rückstand wird gemäss Beispiel 4 gereinigt. Man erhält das d,£-l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-diaceton-2-keto-L-gulonat, welches bei 147-150° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.

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Beispiel 15

Herstellung von 10¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz: Bestandteile:

& -1-[4-(2-Pyridylrcethoxy)-phenyl]-2-

(3,3-diphenylpropylamino)-propan-maleat 500 g

Milchzucker 1706 g

Maisstarke 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 g

Talkpulver 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mn Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

Herstellung von 10'000 Kapseln mit einem Gehalt von 100 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:

d,t -1-[4-(4-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan-fumarat 1000 g Milchzucker 2800 g

Talkpulver 200 g

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Verfahren: Die Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Kaschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit dem Talk und darauffolgend mit dem Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Kapseln Nr. 1 werden mit je 400 mg des Gemisches mit einer Füllmaschine gefüllt.

In analoger Weise werden auch Tabletten und Kapseln mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.

Beispiel 16

Eine Lösung von 8000 ml 1-molarem Boran in Tetrahydrofuran wird mit 1000 ml Tetrahydrofuran verdünnt und innerhalb 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei -5°, mit 710 g C-I-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan portionenweise versetzt. Nach Abschluss der Zugabe lässt man das Gemisch auf Zimmertemperatur innerhalb einer Stunde erwärmen und erhitzt schwach die klare farblose Lösung bis zum Rückfluss. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird wieder auf -5° gekühlt und innerhalb 45 Minuten mit 3000 ml 377_o-iger Chlorwasserstoff säure langsam versetzt. Das Reaktionsgefäss wird zur Destillation ausgerüstet und das Tetrahydrofuran bei einem Druck von 5 mmHg und 50° ab destilliert. Die zurückbleibende trübe Lösung wird mit 8000 ml Wasser behandelt und die wässerige Lösung mit 4000 ml Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Lösung wird gerührt und auf 5° gekühlt, mit 1600 ml 507o-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert 13 eingestellt und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und bei 40° eingedampft.

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Man erhält das £-1- [4- (2-Pyridylrnethoxy)-phenyl]-2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan.

Man löst 685 g der letztgenannten Verbindung in 5000 ml Essigsä'ureäthylester und filtriert die Lösung in einen Kolben von 12000 ml, der mit RUhrer, Thermometer und Tropf trichter ausgerüstet ist. Die klare Lösung wird gcriihrt und mit einer Lösung von 182,6 g Maleinsäure in 250 ml Methanol langsam versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden gerührt, auf 5° gekühlt und filtriert. Die erhaltenen weissen Kristalle werden mit 1000 ml kaltem Essigsäureäthylester gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Man erhalt das entsprechende Maleat.

Man löst 800 g des Maleats in 4000 ml eines 1: 1-Gemisches von absolutem Aethanol-VZasser bei 80°, und lässt die klare Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen und Über Nacht stehen, wobei sich die Kristallisation abschliesst. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 200 ml eines 1:1-Gemisches von absolutem Aethanol-Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Diese Kristallisation wird einmal wiederholt, wobei man das ^-Maleat, welches bei 165-166° schmilzt, erhält.

Man löst 665 g dieses Maleats in 3000 ml siedendem absolutem Aethanol und behandelt die Lösung mit 20 g entfärbender Kohle. Das Gemisch wird filtriert und man lässt das fast farblose Filtrat auf Zimmertemperatur abkühlen. Die Kristallisation wird dabei vollständig. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 250 ml absolutem Aethanol gewaschen und bei 60° im Vakuum getrocknet. Man erhält das oben genannte Maleat. [M]_ß = -46,97° (c = 1 in Methanol).

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 609,1 g β-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan in 2000 ml Dimethylsulfoxyd wird langsam mit 450 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die gelbe Lösung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 375 g 2-Pyridylmethylchlorid-hydrochlorid in 1700 ml Dimethylsulfoxyd langsam versetzt. Die erhaltene Suspension wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerlihrt und dann langsam mit 6000 ml Wasser versetzt. Nach der Zugabe des Wassers wird die Suspension 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, der Rückstand mit 4000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Man erhält das 2. — 1- [4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2- (3, 3-diphenylpropionatnido)-propan, welches bei 156-158° schmilzt. [M]_ß = +38,75° (c = 2 in Dimethylsulfoxyd).

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Claims

Pa ten tanspr liehe

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(azacyclisehen

A\-alkoxyphenyl)-2- oder -3-(bis-arylalkylarnino)-alkanen der allgemeinen Formel 1

Η_2π] - O - Ph - (CH₂)_r - CH - NH - C_pll_2p - C - Ar₂ (I),

^Rl

v?orin R einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 5- oder 6-gliedrigen mono- oder bicyclischen stickstoffhaltigen aromatischen Rest bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für R genannten Substituenten substituiert sein kann, jedes der Symbole Ar, und Ar₀ einen Phenylrest bsdeucet, der gegebenenfalls durch einen der fllr R genannten Substituenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

1) Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III

R₁ X C H₉ . Y Ar₁

I¹ Il |^{n 2n+1} Il I *

CH., - 0 - Ph - C - (CH₀) ..-CH -Z-C-C, H_{0n 9}- C - Ar₀ (III), m ένα JL r-1 P"-·- ^P"^ ι ^

^Ri

worin eines oder beide Symbole X und Y Sauerstoff bedeuten bzw. das andere Symbol für H~ steht, und Z eine freie oder geschlitzte -NH-Gruppe bedeutet, reduziert, oder

709852/1068 ORlGfNAL INSPECTED

2) Olefine oder Schiffsche Basen der allgemeinen

Formel IV

^C _m ^H2m-q - 0 - Ph - (CH₂)_r - C^.^ZiU^.^ >C - R₁ (IV),

worin eines der Symbole q, s und ν die Zahl 2 ist und die anderen für 0 oder 2 stehen, u Null ist, und Z freies oder geschütztes NH bedeutet, oder Z ein Stickstoffatom ist, u fUr 1 steht, ν Null oder 2 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für Null steht, ν die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder

3) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI

R - C H₀ - T und U - C H₀ - CR₁Ar₁Ar₀

in Zm P ^P ^- τ

(V) . (VI)

oder ihre reaktionsfähigen Salze, worin eines der Symbole T und U fltr die Gruppe der Formel

( 0 - Ph - (CH₂)_r - CH(C_nH_2n+1)Z")H steht,

worin Z" freies oder geschlitztes NH bedeutet, und das andere der Symbole T und U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder U Amino bedeutet und T fUr die genannte Gruppe steht, worin Z" für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, kondensiert, und, wenn notwendig, geschützte Aminogruppen freisetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgercässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in

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ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razeroaten in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, Reaktion 1), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Aminogruppe Z eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe ist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 1) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Aminogruppe Z eine niedere Alkanoylamino-, Aralkanoylamino- oder ot-Aralkylaminogruppe ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Ketonen der Reaktion 1) mit einem Arylsulfonylhydrazid und nachfolgend mit Natriumborhydrid durchfuhrt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Amiden der Reaktion 1) mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Aminogruppe Z eine durch Hydrolyse oder Hydro genolyse freisetzbare Gruppe ist.

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- yr-

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in der Reaktion 2) mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchfuhrt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dacs man in der Reaktion 2) die Schiff'sehen Basen mit nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) die Schiff'sehen Basen, in welchen η Null bedeutet, u fUr 1 steht, und ν 1 oder 3 bedeutet, mit C H₂ ,,-Grignardverbindungen reduziert und das erhaltene Addukt hydrolysiert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) für Produkte, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, Ausgangsstoffe der Formel IVa

^R ?n^H2n+l-s ^Ατ"

- ^Ph -

worin alle Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 3) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschlitzte Aminogruppe Z" eine durch Hydrolyse oder Hydro genolyse freisetzbare Gruppe ist.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 3) Ausgangsstoffe verwendet, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe von einer starken anorganischen oder organischen Säure abgeleitet ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Ausgangsstoffe
der im Anspruch 1 gezeigten Formeln V und VI in Gegenwart von
Kondensationsmitteln durchführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Halogenverbindungen dehalogeniert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsinaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff
unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man den linksdrehenden Antipoden der in
diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man den rechtsdrehenden Antipoden der in
diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert.

18. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin η 1 bis 4 bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen

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Bedeutungen haben, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

1) Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel III, worin η 1 bis 4 bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder

2) Olefine oder Schiffsche Basen der im Anspruch 1 angegebenen Formel IV, worin η 1 bis 4 bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder

3) Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formeln V und VI, worin η 1 bis 4 bedeutet, und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, und, V7enn notwendig, geschlitzte Aminogruppen freisetzt, und, wenn erwlinscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die einzelnen Reaktionen gemSss den Ansprüchen 2 bis durchfuhrt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin R einen unsubstituierten oder durch höchstens zwei Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten 2- oder 3-Pyrrolyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2-, 3- oder 4-Indolyl- oder -Chinolyl-, 1-, 3- oder 4-Isoindolyl- oder -Isochinolylrest bedeutet, Ph für 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)" 1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder 1,4-phenylen,

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(Halogen)-1,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-I,3- oder -1,4-phenylen steht, jedes der Symbole Ar, und Ar₂ Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m, η und ρ fUr eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R. für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und ihre Salze herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH₂ - CH

NH - (CH₂) -

worin Py einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten ausgewählt von Alkyl, Alkoxy, Fluor oder Chlor substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol R¹ für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R¹ Alkyl und Alkoxy 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder 2 steht, R, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 21 gezeigten Formel II, worin Py 2- oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für 1 steht, ρ zwei bedeutet, und jedes der Symbole R, und R¹ für Wasserstoff steht, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

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23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 21 gezeigten Formel II, worin Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituneten ausgev/ählt von Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, R¹ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, jedes der Symbole m, η und ρ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R^ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan und seine Salze herstellt.

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- MT-

25. Verbindungen der allgemeinen Formel I * |n^H2n+l |^rl

- ^Ph - ^(CH2>r - CH - NH - C_pH_2f) - C - Ar₂ (I),

^Rl

worin R einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppen oder ein oder mehrere Halogenamine substituierten 5- oder 6-gliedrigen mono- oder bicyclischen stickstofFnaltigen aromatischen Rest bedeutet, Ph für einen Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für R genannten Substituenten substituiert sein kann, jedes der Symbole Ar. und Ar_? einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen der für R genannten Substituenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole ra und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht.

26. Verbindungen der im Anspruch 25 gezeigten Formel I, worin R einen unsubstituierten oder durch höchstens zwei Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierten 2- oder 3-Pyrrolyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2-, 3- oder 4-Indo-IyI- oder -Chinolyl-, 1-, 3- oder 4-Isoindolyl- oder -Isochinolylrest bedeutet, Ph fUr 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, CHalogen)-l,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen steht, jedes der Symbole Ar, und Ar₂ Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, jedes der Symbole m, η und ρ fllr eine Zahl von 1 bis 4 steht, r die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und R, für Wasserstoff oder Hydroxy steht.

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Verbindungen der allgemeinen Formel II

Py - (CH₂)_m - O

^Cn^H2"«*l

CH₂ - CH

NH - (CH₂)_p - C

(ID,

worin Py einen gegebenenfalls durch einen oder zv;ei Substituenten ausgewählt von Alkyl, Alkoxy, Fluor oder Chlor substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, das Symbol R' für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, wobei in den Resten Py und R' Alkyl und Alkoxy 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder steht, R, Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet.

28. Verbindungen der im Anspruch 27 gezeigten Fprmel II, worin Py 2- oder 4-Pyridyl bedeutet, jedes der Symbole m und η für 1 steht, ρ zwei bedeutet, und jedes der Symbole R, und R¹ für Wasserstoff steht.

29. Verbindungen der im Anspruch 27 gezeigten Formel II, worin Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Methoxy oder Chlor substituiert ist, R¹ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, jedes der Symbole m, η und ρ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R₁ für Wasserstoff oder Hydroxy steht.

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30. l-[4-(<i-PyridyIniethoxy)-phenyl]-2-(3_>3-diphenylpropylamino)-propan.

31. C-I-[4-(4-Pyridylmethoxy)-phenyl]- 2- (3,3-diphenylpropylamino)-propan.

32. 1-[4-(3-Pyridylmethoxy)-phenyl] - 2- (3, 3-diphenylpropylamino)-propan.

33. 1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan.

34. t-1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]- 2-(3,3-dipheny1-propylamino)-propan.

35. 1-[4-(2-Chinolylmethoxy)-phenyl]- 2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan.

36. l-[3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-di~ phenylpropylamino)-propan.

37. l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-3-(3,3-diphenylpropylamino)-bu tan.

38. 1-[3-Fluor-4- (2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-dipheny lpropylamino)-propan.

39. l-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(2,2-dipheny1-Sthylamino)-propan.

40. 1-[4- (2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-butan.

41. 1-[4-(2-Pyridylmethoxy)-phenyl]-2-[4,4-di-(4-fluorpheny1)-butylamino]-propan.

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- is-

42. l-[4-(5-Mcthyl-2-pyridylmethoxy)-phenyl]-2-(3_J3-diphenylpropylaniino) -pi'opan.

43. l-[4-(6-Methyl-2-pyridylmethoxy)-phenyi]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan.

44. 1- [4- (2-Pyridylinethoxy) - phenyl ] - 2- (3, 3- dipheny 1-propylamino) -äthan.

45. Linksdrehende Antipoden der in den Ansprüchen 25 bis 30, 32, 33 und 35 bis 43 genannten Verbindungen.

46. Rechtsdrehende Antipoden der in den Ansprüchen 25 bis 30, 32, 33 und 35 bis 43 genannten Verbindungen.

47. Die in den Ansprüchen 25 bis 46 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

48. Die in den Ansprüchen 25 bis 46 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

49. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 25 bis 46 und 48 genannten Verbindungen.

50. Verwendung einer Verbindung der im Anspruch 25 gezeigten Formel I oder eines ihrer therapeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels auf nicht-chemischem Wege.

51. Verwendung einer Verbindung der im Anspruch 25 gezeigten Formel I oder eines ihrer therapeutisch verwendbaren Salze als blutdrucksenkendes Mittel.

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