HU176501B

HU176501B - Process for preparing new 1-/azacyclic aralkoxy-phenyl/-2- or -3-/bis-aryl-alkyl-amino/-alkanes

Info

Publication number: HU176501B
Application number: HU77CI1752A
Authority: HU
Inventors: John E Francis
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-06-23
Filing date: 1977-06-23
Publication date: 1981-03-28
Also published as: FI771960A; AU513828B2; AT355575B; IL52359A; BE855975A; JPS52156871A; IE45151B1; US4110457A; PT66689B; ZA773744B; KE3247A; DE2727387A1; PT66689A; US4091103A; NO148554B; IL52359A0; MY8400031A; NL7706780A; CA1085404A; FR2355833A1

Description

A találmány tárgya eljárás új Mazaciklusos aralkoxi-fenil>2- vagy 3-(bisz-aril-alkil-amino)-alkánok, valamint e vegyületek sóinak előállítására.

A 832 082 sz. belga szabadalmi leírásból ismeretesek már hipotenzív, antihipertenzív, illetve bradikardiás hatású l-(aralkoxi-fenil)-2- vagy -3-(bisz-aril-alkil-amino>alkánok. Azt találtuk, hogy az új Mazaciklusos aralkoxi-fenil)-vegyületek is a fenti típusú, értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek az I általános képletnek felelnek meg, ahol R szubsztituálatlan vagy egy rövidszénláncú alkil-csoport tál szubsztituált, monovagy biciklusos, nitrogéntartalmú, aromás gyököt jelent, ahol a nitrogénatomot tartalmazó gyűrű 6-tagú, pH fei niléngyököt képvisel, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített is lehet, az Ar, és Ar₂ mindegyike adott esetben halogén atommal helyettesített fenilgyököt képvisel, n jelentése valamilyen O-tól 4-ig terjedő szám, m és p mindegyike valamilyen 1 és 4 közötti szám, r=l vagy 2, míg Rj ' hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent.

Az említett R azaciklusos gyök 3- vagy 4-piridil. 2-, 3- vagy 4-kinolil vagy 1-, 3- vagy 4-izokínolin-gyök. i Az R gyökök előnyösen szubsztituálatlanok, lehetnek . azonban rövidszénláncú alkilcsoporttal, így például a metil-, etil-, n- vagy ί-propil- vagy butil-csoporttal szubsztituálva.

A „rövidszénláncú” kifejezés a fentiekben és a továbbiakban is legfeljebb 4, mindenekelőtt pedig egy

I vagy két szénatomot tartalmazó szerves gyököt vagy vegyületet jelöl.

A Ph feniléngyök előnyösen szubsztituálatlan 1,4-fenílén-gyököt, de 1,2-vagy 1,3-fenilén-illetve rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, például egy, az R gyökkel kapcsolatban megadott vagy fluor-, klór- vagy brómatom szubsztituenst tartalmazó gyököt jelenthet. Az Αη és Ar₂ fenil-gyökök elsősorban helyettesítet lenek, de halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal is lehetnek helyettesítve.

Az Rj gyök előnyösen hidrogénatomot képvisel,állhat azonban hidroxilcsoport helyett is.

A C„H_2n+J rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen a metilcsoport, jelentheti azonban valamelyik fent említett másik rövidszénláncú alkilcsoportot is.

A C_mH_2m rövidszénláncú alk Gépcsoport előnyösen a —(CH₂)—_m, különösen a metiléncsoport, jelentheti azonban az 1,1- vagy 1,2-etilént, az 1,4-, 2,2-, 1,2- vagy 1,3-propilént vagy -butilént is.

A CpH_2p csoport előnyösen a —(CH£—_p, különösen az 1,2-etilén, állhat azonban valamelyik más, fent már említett alkiléncsoport helyett is.

Az 1 általános képletű új vegyületek sói, előnyösen a gyógyászatilag alkalmazható savakkal, például a továbbiakban megnevezett savakkal alkotott addiciós sók.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és ezek sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal, elsősorban vérnyomáscsökkentő (hipotenzív, illetve antihipertenzív) és a szívfrekvenciát csökkentő tulajdonsá gokkal rendelkeznek. E gyógyászati tulajdonságokat állatkísérletekben, különösen emlősökön, például patkányon, macskán, kutyán vagy majmon végzett kísérletekben igazoltuk. A kísérleti állatok normális vagy magas vérnyomású, például genetikusán vagy kísérletesen előidézett kóros mellékvese működés révén magas vérnyomású patkányok lehetnek. A kísérleti állatnak az új vegyületeket entcrálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan vagy bőr alá, intravénásán, intraperitoneálisan vagy intraduodenálisan, például zselatin kapszulákban, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók, ill. vizes oldatok alakjában adhatjuk. Az alkalmazott dózis a kb. 0,1 és 100 mg/testsúly kg/nap, előnyösen kb. 1 és 50 mg/kg/nap, különösen pedig a kb. 5 és 25 mg/kg/nap tartományban· lehet. A vérnyomáscsökkentő hatást közvetlenül, katéterrel, például kutya comb (femurális) artériájába, vagy patkány artériájába bevezetett katéterrel, vagy közvetett úton, a patkányfarkon, Vérnyomásmérő készülékkel és nyomásátalakító műszer útján regisztrálhatjuk. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után mm hg.o.-ban határozzuk meg. Ily módon állapítottuk meg, hogy például a d,l-l-[4-(piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán, a találmány szerinti eljárással előállított, illetve előállítható új vegyületek egy jellegzetes képviselője, előnyösen maleátja, fumarátja vagy oxalátja, vagy különösen balraforgató antipódja alakjában, az említett magas vérnyomású patkánynak 5 mg/kg/nap vagy ennél kisebb p. o. dózisban adva és a hatást legfeljebb 24 órával a beadás után mérve, erőteljes hatású. A hatásukat adrenerg neuron-gátlás útján kifejtő magas vérnyomásellenes szerekkel ellentétben az új vegyületek antihipertenzíven hatásos adagjai a szimpatikus idegműködést csak kevéssé befolyásolják. E tényt roncsolt gerincvelőjű patkányon, a spinális idegcsomó elektromos ingerlése után létrehozott vémyomásváltozások mérése után állapítottuk meg. Az említett vegyület hatása egyes központilag ható vérnyomáscsökkentő szerek hatásától is eltér, amelyek nyugtató hatást váltanak ki. Ezenkívül az α-metil-dopa ilyen hatásával ellentétben, hipotenzív dózisokat adva majomnak, semmiféle szedatív hatás nem állapítható meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezért magas vérnyomás ellenes szerekként vagy bradikardiát (ritkult, lassú szívverést) előidéző szerekként alkalmazhatók például primer Vagy szekunder magas vérnyomás, illetve angina pectoris tüneti vagy tartós kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közbenső vegyületekként is felhasználhatók más értékes, különösen gyógyászatilag hasznos és hatékony vegyületek vagy készítmények előállítására.

Különösen előnyös vegyületekként kell kiemelnünk a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közül e vegyületeknek a II általános képlettel leírható csoportját, ahol Py egy adott egy alkil-csoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-gyököt jelent, R' hidrogénatom, fluor- vagy klóratom helyett áll, mimellett a Py gyökökben az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak, az m, n és p jelentése 1 vagy 2, míg R_t hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Hasonlóan előnyösek e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savanyú addiciós sói is.

Előnyöseknek találtuk a II általános képlettel leírható vegyületcsoport azon alcsoportjához tartozó új vegyületeket is, ahol Py az adott esetben metil-csoporttal szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-gyököt jelenti, R' hidrogénatom, fluor- vagy klóratom helyett áll, az m, n és p mindegyike 1-gyel vagy 2-vel egyenlő, míg Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot képvisel.

Különösen előnyöseknek találtuk a II általános képlettel leírható új vegyületek azon alcsoportját, amelyben Py a 2- vagy 4-piridil-gyököt jelenti, m=n=l, p=2, az Rj és R' pedig egyaránt hidrogénatomot képvisel.

Valamennyi fenti alcsoport esetében hasonlóan hatásosnak bizonyultak a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addiciós sói is.

A találmány szerint az új vegyületeket önmagukban ismert eljárási lépések, illetve módszerek új kombinációjával állíthatjuk elő, az alábbi három eljárásváltozat valamelyikével:

1. A találmány szerinti eljárás 1. változata szerint oly módon járunk el, hogy valamely III általános képletű karbonilvegyületet — ahol a helyettesítők és indexek a megadott jelentésűek — redukálunk.

AIII általános képletű amidokat önmagukban ismert módszerek alkalmazásával redukálhatjuk, egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például boránokkal vagy alumínium-hidriddel, különösen alkálifém-alumínium-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy rövidszénláncú lítium- vagy nátrium-trialkoxi- vagy bisz-alkoxi-alumínium-hidridekkel, így lítium-tri-terc-butoxi- vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A kiindulási vegyületeket önmagukban ismert, előnyösen a példákban leírt módszerekkel állíthatjuk elő.

Előállíthatjuk például a III általános képletű kiindulási vegyületeket oly módon, hogy a megfelelő fenolátokat, például az aj képletű fenolok alkálifém-, így nátrium- vagy káliumsóit az R—C_mH_2m—OH általános képletű alkoholok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. Ezek a reakcióképes észterek erős szervetlen vagy szerves savakból, előnyösen hidrogén-halogenidekből, például hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidból vagy hidrogén-jodidból vagy alkánszulfonsavakból vagy benzolszuKonsavákból, például metán-, p-toluol- vagy m-bróm-benzolszulfonsavakból vezethetők le.

A III általános képletű kiindulási vegyületeket a

b) általános képletű aminok és a c) általános képletű savak reakcióképes funkciós származékai, például halogenidjei vagy anhidridjei közötti reakció útján is előállíthatjuk.

A fentiekben említett fenolok vagy ismertek, vagy azokat a d) általános képletű vegyületek és a fent említett alkohol-, illetve savszármazékok egymást követő lépésekben végrehajtott kondenzáltatásával állíthatjuk elő, de előállíthatjuk ezeket a vegyületeket a találmány szerinti eljárás 3. változatában ismertetett körülmények között is.

2. A találmány szerinti eljárás egy második változata szerint az I általános képletű Vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű Schiffbázist vagy olefint, ahol v értéke 2, míg az u értéke 0, Z pedig szabad NH-csoportot képvisel, vagy Z nitrogénatomot jelent, u=l, v=0 vagy 2, míg a többi jel jelentése a fenti, vagy Z nitrogénatom helyett áll, u=0, v=l vagy 3, míg a többi jel a fent meghatározott számokat jelenti, redukálunk.

Azon vegyületek esetében, amelyeknél Rj hidrogénatomot jelent, oly módon járunk el e változat szerint, hogy valamely IVa általános képletű olefint vagy

Schiff-bázist, amelyben v értéke 2, u=0, Z pedig szabad NH-csoportot jelent, vagy Z nitrogénatomot képvisel, u=1, v~0 vagy 2, míg a többi jel a fent megadott értékeket jelenti, vagy Z nitrogénatom helyett áll, u=0, v=l vagy 3, míg a többi jel jelentése a fenti, redukálunk.

A IV és IVa általános képletű kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel redukáljuk, például hidrogénnel katalizátorok, például platina- vagy nikkelkatalizátorok jelenlétében, vagy előnyösen a IV és IVa képletű Schiff-bázisok esetében, naszcens, például elektrolitosan előállított hidrogénnel. Végrehajthatjuk azonban a redukciót e vegyületek esetében az 1. eljárásváltozatban említett redukálószerekkel, előnyösen egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például boránokkal vagy nátrium-hidriddel is.

A IV és IVa általános képletű olefin kiindulási vegyületeket a III általános képletű karbonil kiindulási vegyületekhez hasonlóan, a fent már említett kondenzációs reakciókkal — amikoris a IV általános képletű vegyületek előállítására megfelelő telítetlen vegyületeket, nevezetesen az e) képletű alkoholok reakcióképes észtereit, vagy az f) képletű savak származékait, illetve a IVa általános képletű kiindulási vegyületek előállítása esetén a g) képletű savak származékait választjuk — majd a kapott amidvegyületekben jelenlevő egyik karbonilcsoport redukálásával állíthatjuk elő. Ez utóbbi redukciót az 1. eljárásváltozatban említett redukálószerekkel, előnyösen komplex könnyűfém-hidridekkel hajthatjuk végre.

A IV általános képletű Schiff-bázisokat a megfelelő h) képletű aminokból, az i) képletű aldehidekkel végrehajtott kondenzáció, majd ezt követően valamely e) képletű alkohol valamely reakcióképes észterével történő reakció útján kaphatjuk meg.

A IV általános képletű Schiff-bázisokat a megfelelő j) képletű szabad vagy védett ketonokból is előállíthatjuk oly módon, hogy azokat előbb k) képletű aminok kal kondenzáltatjuk, majd a terméket valamely e) képletű alkohol egy reakcióképes észterével reagáltatjuk.

A IVa általános képletű Schiff-bázisokat a h) képletű aminokból az 1. képletű aldehidekkel végrehajtott kondenzáció, majd ezt követően valamely e) képletű alkohol valamely reakcióképes észterével történő reakcióval kaphatjuk meg.

3. A találmány szerinti eljárás egy harmadik változata szerint az I általános képletű új vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy az V és VI általános képletű vegyületeket vagy ezek reakcióképes sóit, ahol T vagy U egyike az {O-^h—CeHj),—CMEC_nH_2n+i]Z'}H csoportot jelenti, amelyben Z szabad NH-csoportot képvisel, míg a másik reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport helyett áll, vagy U aminocsoportot jelent, és T a fenti csoportot képviseli, amelyben Z* reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, például bróm, kondenzáttatunk.

A reakcióképes észterek az erős szervetlen vagy szerves savakból, előnyösen hidrogén-halogenidekből, például hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidból vagy hidrogén-jodidból vagy alkánszulfonsavakbóí vagy benzolszulfonsavakból, például metán-, p-toluol- vagy m-bróm-benzolszulfonsavakból vezethetők le.

Az V és VI általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen fenolok, illetve aminok reakcióképes sóinak, például alkálifémsóinak, így nátrium- vagy káliumsóinak alkalmazásával vagy kondenzáltatószerek jelenlété ben kondenzáltatjuk, miközben a felszabadult savakat (TH, UH vagy ZH) semlegesítjük és/vagy a keletkezett vizet megkötjük. Ilyen szerek a szervetlen vagy szerves (nitrogén-) bázisok, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, a rövidszénláncú trialkil-aminok vagy piridinek, illetve sóhidrátok vízmentes alakjai, vagy a vízzel azeotróp elegyet alkotó oldószerek.

Az V és VI általános képletű kiindulási vegyületeket az eddig ismertetett kiindulási vegyületekhez hasonló módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely HO—Ph—(CH₂)_r—CH(C_nH_2n+i)Z képletű vegyületeket R—C_mH_2m—T vagy U—C_pH_2p— —CH(Ar₁Ar₂) képletű vegyületekkel kondenzáltatunk, ahol T reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelent, az U és Z egyike helyett T áll, míg a másika primer aminocsoportot képviseli.

A III, IV, IVa, V és VI általános képletű megfelelő kiindulási vegyületeket, amelyekben R—C_mH_?m—adott esetben szubsztituált benzilcsoportot, például Ar_t—CH₂csoportot jelent — a bejelentő 75/5018 lajstromszámú dél-afrikai köztársaságbeli (a megjelenés dátuma 1976. november 3.) szabadalma írja le. Ezek a vegyületek a későbbiekben ismertetett 8. vagy 10. példa szerint hidrogenolizálhatók, amiáltal az I vagy II általános képletű termékek előállítására alkalmas kiindulási vegyületekhez juthatunk.

A találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek önmagukban ismert módszerekkel egymássá átalakíthatok. így például a kapott halogénvegyületekből a fent ismertetett hidrogénezések során vagy utólag, erélyesebb munkakörülmények között, például magasabb hőmérsékleten és/vagy nagyobb nyomáson, a halogén eltávolítható. E reakciók lefolyása az elhasznált hidrogén mennyisége útján követhető és szabályozható.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket a reakciókörülményektől függően szabad alakjukban vagy sóik alakjában kaphatjuk meg. A kapott sókat önmagukban ismert módokon, például ammóniával, alkáli-fém-hidroxidokkal vagy ioncserélőkkel a szabad bázisokká alakíthatunk át, míg a keletkezett szabad bázisok segítségével, különösen olyan savakkal, amelyekkel a bázisok gyógyászatiig alkalmas addiciós sókat alkotnak, kaphatjuk meg a kívánt sókat. Ilyen savak a szervetlen savak, például az ásványi savak, így a hidrogén-halogenidek, például a sósav vagy a hidrogén-bromid, vagy a kén-, foszfor-, salétrom- vagy a perklórsav; vagy a szerves savak, így az alifás vagy aromás karbonvagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-,

4-amino-szalicil-, embon-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, halógén-benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy ciklohexil-szulfaminsav; a metionin, triptofán, lizin vagy arginin, vagy az aszkorbinsav. Ezeket a sókat vagy más sókat, például a pikrátokat, a szabad vegyületek tisztítására is felhasználhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szabad alakjai és sói közötti szoros összefüggések miatt a megelőzőkben és a következőkben bármelyiket is említjük, azon minden esetben mindkét alakot kell érteni.

A kapott izomerelegyeket önmagukban ismert mód3 szerekkel, például frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiával, vagy egyéb alkalmas szétválasztási módszerrel választhatjuk szét az egyes izomerekre. A kapott racém termékeket a szokásos módszerekkel az optikai antipódokra bonthatjuk fel, például oly módon, 5 hogy optikailag aktív sóképző szerekkel a diasztereoizomer sók elegyét állítjuk elő, és ezt az elegyet a diaszlereoizomer sókká választjuk szét, például a d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosításával.

A fent ismertetett reakciókat önmagukban ismert 10 módszerek szerint, hígítószerek jelenlétében vagy távollétében, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reakcióban résztvevő vegyületekkel szemben inertek és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítöszerek jelenlétében vagy ilyenek nélkül, 15 és/vagy inért légkörben, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján és közönséges vagy megnövelt nyomáson folytatjuk le.

A találmány tárgyához tartoznak az eljárás azon foganatosítási módjai, amelyeknél valamely kiindulási anyagot sója vagy optikailag tiszta antipódja alakjában alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekből a találmány továbbfejlesztéseként például gyógy- 25 szerkészítményeket állíthatunk elő, amely készítmények a találmány szerinti egy vagy több vegyületet hatóanyagként, hatásos mennyiségben, szabad alakjukban, vagy gyógyászatilag értékes származékaik, különösen sóik alakjában, enterális vagy parenterális alkalmazás céljaira alkalmas, a gyógyszerek előállításánál szokásos szervetlen vagy szerves, szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal együttesen, illetve keverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket elő nyösen például tabletták vagy zselatinkapszulák alak- 35 jában állítjuk elő, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nyerscukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy annak sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák. A tabletták ezen kívül kötőanyagot is tartalmaznak. E célra alkalmasak például a magnézium-alumínium-szilikát, a keményítőpaszták, a zselatinok, tragantgumi, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon). Tartalmaznak továbbá kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőket, agar-agart, alginsavat, vagy annak valamilyen sóját, például nátrium-alginátot, a kötőanyagot bontó enzimeket és/vagy pezsgést előidéző keverékeket vagy adszorbenseket, színezőanyagokat, izesitőanyagokat és édesítőszereket. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, míg a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy zsírszuszpenziók. A gyógyszerkészítmények adott 55 esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis nyomást megváltoztató vagy szabályozó sókat és/vagy kiegyenlítőket, puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat, hatóanyagokat is tartalmazhatnak, a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel, például szokványos keverő-, szemcséző- vagy drazsírozó stb. eljárással állítjuk elő. Az így előállított új vegyületet vagy vegyületeket mint hatóanyagot kb.

0,1% és kb. 75%, különösen kb. 1% és kb. 50% közötti mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi példákon ismertetjük. A hőmérsékleteket Celcius fokokban adjuk meg, a részek súlyrészeket jelentenek. Ellenkező értelmű megjegyzés hiányában az oldószerek elpárolását csökkentett nyomáson végezzük.

1. példa g l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán (e vegyületet Ehrhart és munkatársainak a 3 152 173 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszere szerint állítjuk elő), 50 ml dimetil-szulfoxid, 5 ml víz és 2,4 g nátrium-hidroxid keverékét 1 órán át 60 C^ö-on keverjük.

A reakciókeverékhez ezután 4,9 g 4-piridil-metil-klorid-hidro-kloridot adunk, és a rendszert nitrogén légkörben egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet most 300 ml vízbe öntjük, és diklór-etilénnel extraháljuk. A kivonatot aktivszénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű metil-alkohol-etil-acetát elegyben oldjuk. Az oldatot fumársav metil-alkoholos oldatával semlegesítjük, majd lehűtjük. Ily módon,az (1) képletű d,l-l-[4-(4-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-fumarátot kapjuk, amely 142—144 C°-on olvad. (Hozam: 38%.)

2. példa

18,8 g l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-ami40 no)-propán-hidroklorid, 150 ml dimetil-szulfoxid és 15 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat keverékét nitrogén légkörben, szobahőmérsékleten 75 percig keverjük, majd 8,2 g 4-piridil-metiI-klorid-hidrokloridot adunk hozzá, és az egész rendszert szobahőmérsékleten még 45 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket 1500 ml vízbe öntjük, diklór-etilénnel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml dietil-éterben, az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal rpossuk, majd 50 szárítjuk és bepároljuk. (Hozam: 96%.) A maradékból

20,6 g mennyiséget minimális mennyiségű izopropil-alkoholban oldunk, és ezt az oldatot elkeverjük 5,48 g fumársav izopropil-alkoholban készített oldatával. Ezt az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd szűrjük. A maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal felvesszük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot izopropil-alkoholban oldott oxálsawal semlegesítjük. Ily módon a 199—-200 C°-on 60 olvadó ]-l-[4-(4-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino>propán-hemioxalátot kapjuk. [a]_D=—35,4° (5% metil-alkoholban).

Hasonlóképpen állítjuk elő az acetát-hemihidrátot is.

Op.: 85—88 C°. [a]_D——48,2° (c=1 metil-alkohol65 bán).

A megfelelő diaceton-2-keto-L-gulonát 211—212 C°on olvad. [a]_D= —89,6° (c=0,5 dimetil-acetamidban).

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

g l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-amino-propán, 31,2 g 3,3-difenil-akrolein, 150 ml vízmentes etil-alkohol és 4 g 10%-os palládium-szén katalizátor keverékét 3,3 atm nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 400 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot elkeverjük

12,5 ml tömény sósavoldattal. A rendszert éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük, és izopropil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk. Ily módon az l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-hidrokloridhoz jutunk, amely 244—247 C°-on olvad. [a]_D=—35,1° (5% metil-alkoholban).

3. példa

5,7 g l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-hidrobromid, 3,2 g megfelelő propán-hidroklorid, 50 ml dimetil-szulfoxid és 6,7 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat keverékét 1 órán át 60 C°-on keverjük. A rendszert jéggel hűtjük, és 3,6 g 3-piridil-metil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. Keveréssel biztosítjuk a szilárd részek teljes oldódását. Most az oldatot 1 órán át 60 C°-on melegítjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátritún-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-alkohollal felvesszük, az oldatot etil-alkoholban oldott 2,45 g maleinsavval savanyítjuk és dietil-éterrel hígítjuk. Ily módon a d,l-l-[4-(3-piridil-metoxi)-fenil]-2~(3,3-difeniI-propil-ammo)-propán-maleáthoz jutunk, amely 135—137 C°-on olvad. (Hozam: 61%.)

4. példa

10,36 g d,l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-atnino>propáü 75 ml dimetil-szulfoxidban és 6 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldatban készített oldatát nitrogén légkörben 45 percen át keverjük. Most cseppenként hozzáadunk 50 ml dimetil-szulfoxidban oldott 4,92 g 2-piridil-metil-klorid-hidrokloridot, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket ezután 500 ml vízbe öntjük, a vizes oldatot diklór-etilénnel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű etil-alkoholban oldjuk, és az oldatot diaceton-2-keto-L-gulonsavhidrát etil-alkoholos oldatával semlegesítjük. Az elegyet ezután az oldat megzavarosodásáig vízzel hígítjuk. A lehűtés után keletkezett csapadékot szűrjük, és vizes etil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon a (2) képletű d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difeniI-propil-amino-propán-diaceton-2-keto-L-gulonátot kapjuk, amely 147— 150 C°-on olvad. [a]_D= —48,3° (c=1 metil-alkoholban). (Hozam :27%.)

Hasonló módon, de a 2. példa kiindulási vegyületéből kiindulva, kapjuk meg e vegyület balraforgató izomerjét. Op.: 180—182 C°. [a]_D=-81,3°. (Hozam: 50%.)

A megfelelő maleát 164—165 C’-on olvad. [a]_D= =-52,5°.

(Mindkét utóbbi vegyület esetében c=l metil-alkoholban.) (Hozam: 42%.)

Ha a példa elején említett d,l-kiindulási vegyületet egyenértéksúlynyi mennyiségű a-kinolil-metil-klorid-hidrokloriddal reagáltatjuk, a d,l-l-[4-(2-kinolil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amíno)-propánt kapjuk. Ennek maleátja 177—179 C°-on olvad. (Hozam: 71%.)

5. példa

7,8 g l-(3-metil-4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán 18,5 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához 1 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és a rendszert 40 percig 60 C°-on keverjük. Az oldathoz 0,82 g 2-piridil-metil-klorid-hidrokloridot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 100 ml vízbe öntjük, az oldatot 5 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk,, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat minimális mennyiségű izopropil-alkohollal felvesszük, az oldatot elkeverjük 0,58 g maleinsavval, és a rendszert gőzfürdőn a homogenitás eléréséig melegítjük. Lehűlés után szűréssel elválasztjuk a kivált csapadékot, amelyet dietil-éterrel mosunk, majd azt szárítjuk. Ily módon a 177—178 C°-on olvadó d,l-l-[3-metil-4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-maleáthoz jutunk. (Hozam: 90%.)

6. példa g l-(4-hidroxi-fenil)-3-(3,3-difenil-propil-amino)-bután (a 3 262 977 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli leírás szerint állítjuk elő), 1,2 g nátríum-hidroxid, 10 ml víz és 100 ml dimetil-szulfoxid keverékét 30 percig 60 C°-on melegítjük, majd 2,3 g 2-piridil-metíl-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. A rendszert egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 200 ml száraz etil-acetátban oldjuk, az oldatot 3,2 g maleinsavval kezeljük, és 5 órán át keverjük. A kivált csapadékot szüljük, és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon a tiszta d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-3-(3,3-difenil-propil-amino)-bután-maleátot kapjuk, amely 155—156 C°-on olvad. (Hozam: 61%.)

7. példa

4,3 g l-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-hidrobromid, 1,4 g, 5 ml vízben oldott nátrium-hidroxid és 50 ml dimetil-szulfoxid keverékét 60 C°-ra melegítjük, és elkeverjük 1,7 g 2-piridil-metil-klorid-hidrokloriddal. A rendszert egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat meleg metil-alkohollal fel5 vesszük, az oldatot szűrjük. A szürlethez 1 g maleinsavat adunk, és a rendszert hűtőszekrényben hűtjük. A kivált csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így a d,l-l-[3-fluör-4-(2-piridil-metóxi)-feriil]-2-(3,3-difenil-própil-amino)-propán-malfeátöt kapjuk, amely 146—150 C°-on olvad. (Hozam: 35%.)

8. példa

3,4 g l-(4-hidroxi-fenil)-2-(2,2-difenil-etil-amino)-propáö, 5 ml vízben oldott 1 g nátrium-hidfoxid és 50 ml dimetil-szulfoxid keverékét 60 C°-ra níelégltjük, és 1,7 g 2-piridil-metil-klorid-hidrokloridot ádúnk hozzá. A rendszert egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bépároljuk. A maradékot 30 ml meleg métil-alkoholban oldjuk. Ezt az oldatot elkeverjük 1,1 g maleinsavvál, lehűtjük és 30 fnl dietil-éfertel kezeljük. A keletkezett csapadékot etil-acetáttal mossuk. Szárítás után a Í67—169 C°-ón olvadó d,l-l-(4-(2-píridil-méíoixi> -fenil]-2-(2,2-difenil-etiI-amino)-própán-maleátot kapjuk. (Hozam: 43%.)

A kiindulási ahyagot a következőképpen állítjuk élő:

4,6 g d,l-l-(4-benZil-oxi-feriil)-2-(2,2-difénil-etil-amino)-propán-hidroklorid, 0,4 g nátrium-hidroxid, 50 ml etil-alkohol és 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor keverékét hidrogén légkörben, 3 atm hyomáson 72 órái! át rázzuk. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így az l-(4-hidroxi-fenil)-2-(2,2-difenil-etil-amino)-propánt kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel az eljárásban.

Hasonló módón hidrogénezzük a d,l-í-(4-benzil-oxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-bután-hidrokloridöt is, és alakítjuk azt át a 122,5—124,5 C°-on olvadó d,l-l-(4-(2-pirídíl-metoki)-fenil]-2-(3,3-dífeúíl-propil-árnínó)-bután-maleáttá. (Hozam: 44%.)

Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő a d,l-l-[4-(2-piridil-metóxij-fenil]-2-[4,4-di-(4-fluor-fenil)-butil-ammo]’ -propán-maleátot is. Op.: 169—171 C°. (Hozam: 23%.)

9. példa

21,76 g d,l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difénil-propil-amino)-propán, 6,3 ml 10 ή vizes nátrium-hidroxid oldat és 100 ml dimetil-szulfoxid keverékét 2 Órán át 60 C°-on keverjük, majd hozzáadunk 8,91 g 5-metil-2-piridil-metil-kloridot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 400 ml vízzel hígítjuk, és diklór-etilénnel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékként kapott olajat izopropil-alkohollal felvesszük. Az oldatot izopropil-alkoholban oldott maleínsavval pH=5-ig savanyítjuk. Ily módon a d,l-l-[4-(5-metil-2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-dÍfenil-propil-amino)-propán-maleátot kapjuk, amely 155— 157 C°-on olvad. (Hozam: 19%.)

Hasonlóképpen állítjuk elő a d,l-l-[4-(6-metiI-2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-maleátot is. Op.: 131—133 C°. (Hozam: 64%.)

10. példa

1,9 g N-[2-(4-hidroxi-feniJ)-etil]-3,3-difenil-propil-amin, 0,6 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat és 40 ml dimetil-szulfoxid keverékét 30 percig 60 €°-on melegítjük, majd hozzáadjuk 0,94 g 2-piridil-metil-klorid-hidroklorid és 0,6 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat keverékét. A rendszert nitrogén légkörben szobahőmérsékléfen 20 óráit keresztül keverjük, 50 ml vízzel és további 7 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal hígítjuk, végül etil-acötáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, betároljuk, és a kapott olajat kloroformban oldjuk. Az oldatot elkéveijük száraz dietil-éterrel, és elválasztjuk a kivált szilárd anyagot. A visszamaradó oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű izopropil-alkohollal felvesszük, és az oldatot maleínsavval megsavanyítjuk, amikoris a 181—182 C°-on olvadó 1-(4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-etán-maíéát válik ki. (Hozam: 8%.)

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

7,5 g N-[2-(4-betizil-oxi-fenil)-etil}-3,3-difenil-propil-amin, 125 ml etil-alkohol és 0,25 g 10%-os palládium-szén katalizátor keverékét hidrogén légkörben, 3 atm nyomáson, 20 órán át rázunk. Ezt követően 4,5 g friss katalizátort adunk a rendszerhez, és a hidrogénezést azonos nyomáson további 70 órán keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrjük és bépároljuk. Ily módon az N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3,3-difenil-propil-amint kapjuk, a további feldolgozás szempontjából kielégítő tisztaságban.

11. példa g d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]'2-(3,3-difenil-allil-amino)-propánt feloldunk 300 ml etil-alkoholban, hozzáadunk 5 g 10%-os palládium-szén katalizátort, és á keveréket a hidrogénfelvétel megszűntéig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A réakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrlétet bepótoljuk, és a tnarádékot etil-alköhollal felvesszük. Az oldatot diacéton-2-keto-L-gulonsawal íhegsavahyítjuk. Ily módöfi á d,1-1-(4-(2-pfridil-metöXi)-feníl]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-L-gulöríátot kapjuk, amely 147— 150 C°-on olvad. A tennék megegyezik a 4. példában ismertetett módszerrel kapott termékkel. (Hozam: 54%.)

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

12,1 g d,l-4-(2-piridiI-metoxi)-amfetamin, 400 ml abszolút etil-alkohol és 10,4 g β-fenil-fahéjaldehid keverékéhez cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 3,5 g nátrium-bórhidrid 10 ml vízben készített oldatát. A rendszert tovább keverjük, egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd besűrítjük, és a sűrítményt vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ez úton a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-allil-amino)-propánhoz jutunk.

000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagtartalmú tabletta előállítása:

Összetevők:

12. példa

15. példa g d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propion-amido)-propán 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatához nitrogén légkörben, 0 C° hőmérsékleten, cseppenként adjuk hozzá borán tetrahidrofuránban készült 1 mólos töménységű, 200 ml mennyiségű oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át nitrogén légkörben keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 C°-ra hűtjük, adagonként 200 ml metil-alkohollal kezeljük, 50 C°-ra melegítjük, végül bepároljuk. A maradékot ismét felvesszük 200 ml metil-alkohollal, az oldatot 50 C°-ra melegítjük és bepároljuk. A maradékként kapott szabad vegyületet a 4. példában ismertetett módon alakítjuk át sójává. Ily módon a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-L-gulonátot kapjuk, amely 147—150 C°on olvad. A termék megegyezik a 4. példában kapottal. (Hozam: 42%.)

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

g d,l-4-(2-piridil-metoxi)-amfetamin, 10,9 g 3,3-difenil-propionsavanhidrid, 80 ml benzol és 2 csepp töméöy kénsav keverékét visszafolyató hűtő alatt 18 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott vegyület a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propionamido)-propán.

13. példa g d,l-4-(2-piridil-metoxi)-amfetamin, 5,4 g 3,3-difenil-propil-bromid, 4 g diizopropil-etil-amin és 50 ml dimetil-formamid keverékét nitrogén légkörben 3 napon keresztül 100 C°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, dietil-éterrel több ízben extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd 1,0 Hgmm körüli nyomáson bepároljuk. A maradékot a 4. példában ismertetett módon diaceton-2-keto-L-gulonsavval kezeljük. Az így kapott termék a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-gulonát, amely 147—150 C°-on olvad és azonos a 4. példa szerint előállított vegyülettel. (Hozam: 26%.)

1-1 -[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil10

-propil-amino)-propán-maleát tejcukor kukoricakeményítő poli(etilén-glikol) 6000 talkum magnézium-sztearát tisztított víz

Eljárás:

500 g

1706 g g

g g

g amennyi elegendő

Valamennyi poralakú összetevőt átszitáljuk 0,6 mm szemnyílású szitán. Ezután alkalmas keverőben elkeverjük a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével. A keményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a poli(etilén-glikol) 180 ml vízben készített és forrásban tartott oldatához. A kapott pasztát hozzáadjuk a porkeverékhez, amelyhez adott esetben további mennyiségű vizet is adunk, és a tablettamasszát granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 C°-on szárítjuk, átengedjük 1,2 mm szemnagyságú szitán, majd törési horonnyal ellátott, 7,1 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.

000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása:

Összetevők:

d,l-l-[4-(4-piridil-metoxi-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-fumarát 1000g tejcukor 2800g talkum 200g

Eljárás

A poralakú összetevőket 0,6 mm szemnyilású szitán átszitáljuk. A hatóanyagot alkalmas keverőben előbb a talkummal, majd ezt követően a tejcukorral homogenizáljuk. A keveréket most töltőgéppel, 400 mg-os ada40 gokban 1. sz. kapszulákba töltjük.

Hasonlóképpen állítunk elő tablettákat és kapszulákat a találmány szerinti eljárással előállítható más vegyületekből is.

14. példa

4,5 g 4-(2-piridil-metoxi)-fenil-aceton, 4,2 g 3,3-difenil-propil-amin és 50 ml abszolút etil-alkohol keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben óvatosan kezeljük 12 ml vízben oldott 3 g nátrium-bórhidriddel. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és az etil-alkohol zömének eltávolítása céljából besűrítjük. A maradékot a 4. példában ismertetett módszerrel tisztítjuk. Ily módon a 147—150 C°-on olvadó d,l-l-[4-(2-piridiI-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-gulonáthoz jutunk, amely azonosnak bizonyul a 4. példa termékével. (Hozam: 52%.)

16. példa

8000 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot

1000 ml tetrahidrofuránnal hígítunk, és részletekben, 50 30 perc leforgása alatt, nitrogén légkörben, —5 C°-on, állandó keveréssel elkeverjük 710 g 1- l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propionamido)-propánnal.

Az adagolás befejeztével a keveréket 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a tiszta, színte55 len oldatot lassan a visszafolyás hőmérsékletéig melegítjük. Az oldatot ezután 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A rendszert most újból —5 C°-ra hűtjük, és 45 perc alatt lassan hozzáadunk 3000 ml 37%-os sósav60 oldatot. A reakcióedényt ezután desztillációhoz szereljük át, és a tetrahidrofuránt 50 C°-on és 5 Hgmm nyomáson lehajtjuk. A visszamaradó zavaros oldatot 8000 ml vízzel kezeljük, és a vizes oldatot 4000 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot keverjük, 5 C°-ra hűtjük, 65 pH-ját 1800 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldattal 13-ra állítjuk be, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és 40 C°-on bepároljuk. Ily módon az l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propíl-amino)-propárít kapjuk.

E vegyülelből 685 g mennyiséget feloldunk 5000 ml 5 etil-acetátban, és az oldatot keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott, 12 000 ml térfogatú lombikba szűrjük. A tiszta oldatot keverjük, és lassan hozzáadjuk 182,6 g maleinsav 250 ml metil-alkoholban készített bldatát. A kapott szuszpenziót 4 órán át keverjük, 1( majd 5 C°-ra hűtjük és szűrjük. A keletkezett fehér színű kristályokat 1000 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és vákuumban, 60 C°-on szárítjuk. Ily módon a megfelelő maleáthoz jütünk.

E maleátból 800 g-nyit 80 C° hőmérsékleten feloldunk 1 í 4000mlterfogatú, 1:1 arányú abszolút etil-alkohol—víz elegyben, a tiszta oldatot Szobahőmérsékletre engedjük hűlni, majd egy éjszakán át 'áTlni hagyjuk, mialatt a kriSlályősodás befejeződik. A¹ kristályokat szűrjük, 200 ml 1: 1 arányú abszolút etil-alkohol—víz eléggyei 2( mossukés vák'tiiuiitíaiij 6Ő C^ö-óh szárítjuk. Ά kristályosítást a fenti rhóddn még egyszer megismételjük, amikoris‘'rhégk apjuk á 165—166 C°-on olvadó Ί-nláleátot. (Hozaní:78%.)

A maleátból 665 g mennyiséget feloldunk' 3000 ml 2‘ forró abszolút étil-álkoholbah, és az oldatot 20 g derítőszéiüieT keceljük. Á' keveréket szűrjük, és a csaknem színtelen szűrletet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Eközben teljéssé válik a kristályosodás. A kristályokat szűrjük, 250 ml abszolút etil-alkohollá! mossuk, végül 3( 60 C°-on vákuumban szárítjuk. így a fenti maleátot kapjuk. [a]_D=—46,97° (c=l metil-alkoholban).

A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

609,1 g l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propionami- 3Í do)-propán 2000 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához lassan hozzáadunk 450 ml 10 n vizes hátrium-hidroxid oldatot. A sárga oldatot szobahőfnérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 1 óta leforgása alatt lassan hozzáadjuk' 375 g 2-piridiI-metiI-klorid-hidroklorid 4( 1700 ml dimetil-szulfoxidbán készült oldatát. A keletkezett szúszpenZióf egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassah 6ÖÓ0 ml vizet adunk hozzá. A víz hozzáadását követően a szuszpenziót 1 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a mara- 4í dékot 4000 ml vízzel mossuk, végül vákuumban, 60 C°on szárítjuk. Ez úton az l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propion-amido)-propánt kapjuk, amely 156—158 C°-ori olvad. [a]_D= 1-38,75 (c=2 dimetil-szulfoxidban). 5(

17. példa

Molekulaszitával töltött Soxhlet-készülékben 1,06 g 4-(2-piriÜil-riíetoÍi)-feniI-acetón és 1 g 3-hidroxi-3,3-difenil-pröpil-amm elegyét 5Ö ml tólúolban 18 óra hosszat 'visszaíblyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. A molekulaszitán a toluol-gőzök koúdenzálódnak. A reakcióelegyet Hökkentett úyomáson betöményítjük, 75 ml etariolban felvesszük és 0,6 g nátrium-bórhidrid hózzáadása után nitrogén atmoszférában 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzzük. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott olajat (hozam: 69%) izopropanolban maleinsavval megsavanyítjuk. így a tiszta d,l-l-[4-(2-pirídil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-3-hidroxi-propil-amino-propán-maleátot kapjuk, amely 178—180 C°-on olvad.

18. példa

A 16. példában leírtakkal analóg módon az 1-1-(4-hidroxi'fe'nil)-2-(3,3-difeml-propion-amido)-propánt 3-piridil-metil-klórdihidrokloriddal 1-1 -[4-(3-piridil-metoxi)-fehjlÍ-2-(3,3-difenil-propion-amido)-propiármá alakítjuk, op. 114—116 C°, [5c]_d=25,7° (c=l, metil-alkoholban). Ez utóbbi vegyületet boránnal· redukáljuk, majd l-l-[4-(piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propáji-maleáttá alakítjuk* Op. 135—138 C°, [a]_D=—45,3° (c=l, metil-alkoholban). Hozam 39%.),

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletű új l-(azaciklusos. aralkoxi-fenil)-2- vagy 3-(bisz-aril?alkil-aminű)-alkánok, valamint e vegyületek sóinak előállítására, amely általános képletben R szubsztituájatjan, vagy.,egy..rövid?, szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált-monp- vagy biciklusos, egy nitrogénatomot tartalmazó, áronig gyököt jelent, amelyben a nitrogén-tartalmú gyűrű 6-tagú, Ph feniléngyököt képvisel, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített is lehet, az Ar₍ és Ar₂ mindegyike — adott esetben halogénatommal helyettesített — fenilgyök helyett áll, n jelentése 0 és 4 közötti egész szám, m és p mindegyike, 1 és 4 közötti egész szám, r=1 vagy 2, míg R_r hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) valamely III általános képletű.vegyületet, ahol R, Rj, Arj, Ar₂, Ph, m, r, p.és n jelentése a fenti, redukálunk ; vagy

b) valamely IV. általános képletű olefint vagy Schiffbázist, ahol v értéke 2, u=0, p=2, 3, 4„Z pedig szabad NH-csoportot képvisel, vagy Z nitrogénatomot jelent, u=l, p=l, 2, 3, 4, v=0 vagy u=l, p=2, 3, 4, v=2, míg R, Ph, Rj, Ar j, Ar₂, m, n, r jelentése a tárgyi körben megadott, vagy Z nitrogénatom helyett áll, u=0, v=l, P=l, 2, 3, 4, vagy u=0, v=3, p=3, 4, míg R, Ph, Rj, Arj, Ar₂, m, n, r jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk; vagy

c) V és VI általános képletű vegyületeket, vagy ezek reakcíóképes sóit, ahol T. vagy U. egyike az [O—Ph— —(CH2)_F—CH(C_öH_Bn+j^jHcsoportot jelenti,amelyben Z* szabad NH-csoportot képvisel, míg a T és U szubsztituensek másika reakcióképesen észterezett híd-, roxilcsoport helyett áll, vagy U amimocsoportot jelent és T a fenti csoportot képviseli, amelyben .Z” reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, kondenzáltatjuk;

és kívánt esetben valamely kiindulási anyagot .optikailag tiszta antipódja alakjában használunk, és/vagy kívánt esetben valamely szabad-alakban kapott vegyületet sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti, eljárás a), változatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót egyszerű vagy komplex könnyűfém hidridekkel végezzük. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás b) változatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás b) változatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Schiffbázist egyszerű vagy komplex konnyűfém-hidridekkel redukáljuk. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás b)változatának foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R_t jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként valamely IVa általános képletű vegyületet használunk, amelyben R, Ph, Z, Ar_b Ar₂, m, r, n, u, p és v jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás c) változatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben valamely reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport erős szervetlen vagy szerves savból vezethető le. (Elsőbbsége:

1977. június 22.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V és VI általános képletű kiindulási vegyületeket kondenzálószerek jelenlétében kondenzáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
8. Az 1—Ί. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulóanyag tiszta balra forgató antipódját alkalmazzuk és az előállított vegyület balra forgató antipódját különítjük el. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
9. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulóanyag tiszta jobbra forgató antipódját alkalmazzuk és az előállított vegyület jobbra forgató antipódját különítjük el. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új vegyületek, valamint sóik előállítására, amely általános képletben n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, míg Ph, Ar_1? Ar₂, R, m, p, r, Rj az 1. igénypontban meghatározott csoportokat jelenti, azzal jellemezve, hogy

a) valamely III általános képletű vegyületet, ahol n=l—4, míg a többi jelölés jelentése a tárgyi körben meghatározottakkal azonos, redukálunk; vagy

b) valamely IV általános képletű olefint vagy Schiffbázist, ahol n=l—4, míg a többi jelölés megegyezik a tárgyi körben megadottakkal, redukálunk; vagy

c) V és VI általános képletű vegyületeket, amelyekben n= 1—4, míg a többi jelölés jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal, kondenzáltatunk;

és kívánt esetben valamely kiindulási anyagot optikailag tiszta antipódja alakjában használunk, és/vagy kívánt esetben, valamely szabad alakban kapott vegyületet sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1976. június 23.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű új vegyületek vagy sóik — ahol Py egy adott esetben alkil-csoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridil-gyököt jelent, R' jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, mimellett a Py gyökben az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak, m, n és p=l vagy 2, Rj pedig hidrogénatom vagy hidroxilcsoport helyett áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. június 23.)
12. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű új vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben Py 2- vagy 4-piridil-gyököt jelent, m és n jelentése 1, p=2, R_t és R' pedig egyaránt hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. június 23.)
13. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű új vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben Py jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil-gyök, amely adott esetben metilcsoporttal lehet helyettesítve, R' hidrogénatomot, fluoratomot, vagy klóratomot képvisel, m, n és p= 1 vagy 2, Rj pedig hidrogénatom vagy hidroxilcsoport helyett áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976. június 23.)
14. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán vagy ennek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulóanyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1976, június 23.)
15. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyülethez, ahol R, Ph, R_ls Ar_ls Ar₂, m, n, p és r jelentése a már megadott, vagy e vegyület sójához mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, ízesítőanyagokat, adott esetben pedig az I általános képletű vegyületekkel szinergikus hatást nem mutató egyéb gyógyászati hatású készítményeket is adagolunk, és önmagában ismert módon tablettákat, pilulákat, kapszulákat, kúpokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat állítunk elő. (Elsőbbsége: 1977. június 22.)
16. A 9—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyülethez, ahol R, Ph, R_b Ar₁₍ Ar₂, m, n, p és r jelentése a már megadott, vagy e vegyület sójához mint hatóanyaghoz a gyógyszerek előállításánál szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, ízesítőanyagokat, adott esetben pedig egyéb gyógyászati hatású készítményeket is adagolunk, és az I általános képletű vegyületekkel szinergikus hatást nem mutató, önmagában ismert módon tablettákat, pilulákat, kapszulákat, kúpokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat állítunk elő. (Elsőbbsége :1976. június 23.)

5 lap képletekkel