DE2819263A1 - Substituierte p-phenoxyalkoxy- phenylessigsaeuren und ester dieser saeuren, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

PFENNING-MAAS 5 28 I 9263

MElNIQ - LEMKE - SPOTT SCHLEISSHEIMERSTR. 299 •000 MÜNCHEN 40

26 603

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Substituierte p-Phenoxyalkoxy-phenylessigsäuren und Ester dieser Säuren, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte 2-Aryloxy-2-(p-phenoxyalkoxy)-phenylessxgsäuren und Ester dieser Säuren, die durch die folgende Formel wiedergegeben werden können

o-z-o—</ \V-o-S-o-r, ,

worin bedeuten:

Fluor, Chlor oder eine Trifluormethyl- oder t-Butylgruppe,

Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

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- -ar -

6 ' 2619263

eine zweiwertige Gruppe der Formel

CH₃ CH₃

-, -CH-CH-,- oder -CH₉-CH-η ^ ²

worin η für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, und

Aryl eine 3,4-Dimethylphenyl-, 3-Methyl-4-chlorphenyl-, 2-Chlor-4-t-butylphenyl-, 5-Indanyl- oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe oder eine Gruppe der

Formel ,

R !

oder

worin R. für Wasserstoff, Chlor,, eine Cyangruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethyl-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Cyclohexylgruppe steht.

Im Rahmen der Erfindung liegen ferner Zubereitungen, die die vorstehend definierten Verbindungen enthalten und sich als hypolipidämische Mittel eignen.

In den letzten Jahren sind erhebliche Anstrengungen unternommen worden, Substanzen zu finden, die sich für die Behandlung von Hyperlipidämie eignen, die mit erhöhten Cholesterin-, Phospholipid- und/oder Triglyceridgehalten des Blutes verbunden ist. Hyperlipidämie liegt bei einer Reihe von Erkrankungen vor, von denen Atherosklerose eine der schwersten ist. Arzneimittel zur Senkung das Cholesterin-, Phospholipid- und Triglyceridgehaltes des Blutes werden als hypolipidämische Mittel bezeichnet. Die wichtigsten derzeit verfügbaren lipidsenkenden

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Wirkstoffe sind Clofibrate, D-Thyroxin und Nicotinsäure (R. I. Levy und D. S. Fredrickson, Postgraduate Medicine,. Bd. 47, S. 130 - 136, 1970). Klinisch ist die Verminderung des Serumsterins in hohem Maße erwünscht, da praktisch alle in der Literatur berichteten Untersuchungen ergeben haben, daß überhöhte Serumsterinkonzentrationen mit der Entwicklung von Atherosklerose in einer direkten Verbindung stehen. Bei den bisher beschriebenen klinisch behandelten Hyper1ipoproteinämien treten hauptsächlich Sterin und Triglyceride in anomalen Konzentrationen auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen sowohl diese Blutlipide als auch Phospholipide, die dritte Hauptgruppe der Blutlipide, herabzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen als weiße bis blaßgelbe kristalline Substanzen mit charakteristischen Schmelzpunkten erhalten, die durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Hexan oder Ethylacetat gereinigt werden können. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können lediglich als farblose blaßgelbe oder bräunliche öle mit charakteristischen Absorptionsspektren erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in polaren organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen in merklichem Umfang löslich, aber in Wasser verhältnismäßig unlöslich. Die kationischen Salze der Verbindungen, in deren Formel R_ Wasserstoff bedeutet, sind im allgemeinen weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren. Sie sind in Wasser, Methanol und Ethanol verhältnismäßig gut löslich, aber in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Benzol und Diethylether, verhältnismäßig schwer löslich.

Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, in deren Formel R., Wasserstoff bedeutet. Zu den in diesen Salzen enthaltenen Kationen gehören die nicht-toxischen Metallkationen, wie die von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie die

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Kationen der Salze mit stickstoffhaltigen Basen, wie Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triethylamin), Pyridin, Piperidin, 2-Hydroxyethylamin, tris(2-Hydroxyethy1)-amin und Procain.

Die Herstellung der erfindungsemäßen Verbindungen erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:

O-Z-0

O-Z-0

ν \i-io-_E.

ff S

O-Z-0

ff

R, 0

² Il

O-Aryl

(D

(II)

(III)

In diesen Formeln steht X für Chlor oder Brom und R₁, R„, R_, Z und Aryl haben die oben angegebenen Bedeutungen. Wie dargestellt, wird eine entsprechend substituierte 2-(p-Phenoxyalkoxy)-phenylessigsäure oder ihr Ester (I) mit einem Halogenierungsmittel in die 2-Halogen-2-(p-phenoxyalkoxy)-phenylessigsäure oder ihren Ester (II) übergeführt. Diese Halogenierung der alpha-Stellung des Ausgangsmaterials (I) kann mit Reagenzien, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid. Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid, durchgeführt werden. Die Halogenierung mit N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid

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erfolgt am besten durch Erwärmen der Ester (I, R_ = Alkyl) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zum Sieden unter Rückfluß. Die Umsetzung kann durch Zugabe von Chlorwasserstoff bei Verwendung von N-Chlorsuccinimid und von Bromwasserstoff bei Verwendung von N-Bromsuccinimid katalysiert werden. Im allgemeinen dauert die Halogenierung etwa 3 bis 24 Stunden, doch können in manchen Fällen längere Reaktionszeiten erforderlich sein. Die Halogenierung kann auch durch Schwermetalle, zum Beispiel durch Nickeloder Thalliumsalze, katalysiert werden. Die alpha-Halogenzwischenprodukte (II) können auch durch Umsetzung der Säuren (I, R_ = Wasserstoff) mit Thionylchlorid oder einem anderen ein Säurechlorid bildenden Reagens zu dem entsprechenden Säurechlorid und Halogenierung mit N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid unter Bildung der 2-Halogen-2-(p-Phenoxyalkoxy)-phenylessxgsäurechloride hergestellt werden, deren Umsetzung mit niederen Alkanolen die Zwischenprodukte der Formel II, in der R_ einen Alkylrest bedeutet, ergibt und deren Umsetzung mit Wasser zu den Zwischenprodukten der Formel II, worin R-, für Wasserstoff steht, führt.

Die Zwischenprodukte (II) werden mit phenolischen Verbindungen der Formel Aryl-OH, worin Aryl die oben angegebene Bedeutung hat, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen(III) umgesetzt. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkanol, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Xylol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphoramid, bei Rückflußtemperatur in Gegenwart einer Rase-durchgeführt, wodurch die phenolische Verbindung zunächst in das entsprechende Phenoxid übergeführt wird. Hierbei können Natriumalkoxide, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliche Basen verwendet werden. Der Ersatz des alpha-ständigen Halogenatoms durch das entsprechende Phenol wird am besten in Tetrahydrofuran, Methanol oder Methanol/Benzol durch 3- bis 24-stündiges Rückflußsieden mit Natriummethoxid oder Natriumhydrid als Base bewirkt. Diese

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Umsetzung kann aber auch durch 5- bis 30-stündiges Erwärmen in Aceton mit Kaliumcarbonat als Base zum Sieden unter Rückfluß durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Ester, in deren Formel III R₃ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, lassen sich ohne weiteres durch Umsetzung der Säurechloride (IV) mit dem entsprechenden niederen Alkanol herstellen. Die Überführung der Säurechloride in Säuresalze zeigt das folgende Reaktionsschema:

0
-C-Cl

(IV)

O-Z-O-f \>-c-CO₂ ^e [Na®, Κ^Θ, Li*]

O-Aryl (V)

Die Ester, in deren Formel III R_ eine Alkylgruppe bedeutet, können aber auch durch Umsetzung eines Methylesters (III, R₃ = Methyl) mit einem anderen niederen Alkanol in einer Esteraustauschreaktion hergestellt werden. Die Umsetzung eines entsprechenden niederen Alkylhalogenids mit einem Carbonsäuresalz (V) führt gleichfalls zu'den erfindungsgemäßen Estern. Diese Umsetzung wird am besten in einem Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid, bei einer Temperatur von 50 bis 150 ⁰C während 18 Stunden oder darüber durchgeführt.

Der Wirkungsmechanismus der 2-Aryloxy-2-(p-phenoxyalkoxy)-phenylessigsäuren und ihrer Ester ist noch nicht bekannt. Ihre

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/11

hypolipidämische Wirkung wird durch die im folgenden beschriebenen Tierversuche bestimmt. Die zu prüfende Verbindung wird in Mischung mit dem Futter an Gruppen von 2 bis 6 männlichen Ratten, Cobs CD von Charles River, verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 6 bis 8 Ratten erhält nur das Futter. Nach 5-tägiger Behandlung werden die Serumsterinkonzentrationen durch ein automatisiertes Verfahren nach der Arbeitsweise von J. Levine und B. Zak, Clin. Chem. Bd. 10, S. 381 (1964) bestimmt. Die Serumtriglyceride werden durch ein automatisiertes Verfahren nach R. P. Noble and F. M. Campbell, Clin. Chem. Bd. 16, S. 166 (1970) bestimmt. Bei diesen Prüfungen wird eine Verbindung als hypolipidämisch wirksam erachtet, wenn sie die Serumsterinwsrte um 15 % oder mehr unter die der Kontrollen und/oder die Sarumtriglycerxdwerte um 25 % oder mehr unter die der Kontrollen senkt. In der folgenden Tabelle I sind die bei dieser Prüfung von beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosierung von 0,1 Gewichtsprozent im Futter erhaltenen Ergebnisse angegeben.

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Tabelle Verbindung

Methyl-(p-chlorphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat

(3,4-Dimethy!phenoxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

(m-t-Butylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

(p-Benzyloxy-phenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-tolyloxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-chlorphenoxy)-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-cyclohexylphenoxy)-p-(2-pchlorphenoxyethoxy)-phenylacetat

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy) -ρ-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat Dosis % im Futter

0,1 0,1 0,1 0,1

0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Erniedrigung in Sterin Triglycerid

36

31

53

37	64	fS3 OD
20	52	CO
27	62	CD
19	72
18	54
17	50
18	31
8	53
25	70

Ta b e 1 1 e ; I '(Fortsetzung)

Dosis

ο
-α
οα

Verbindung

(p-t-Butylphenoxy)-ρ-(2-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-chlorphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(4-chlor-3-methylphenoxy)-ρ-(3-ρ-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(5-indanyloxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-benzyloxyphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-phenoxyphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(p-cyclohexylphenoxy)-p- (3-pchlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy) · p- (3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Erniedrigung in

% im Futter	Stierin	Triglycerid
0,1	25	58
0,1	33	55
0,1	15	50
0,1	14	51
0,1	15	47 i 0
0,1	14	49
0,1	22	49
0,1	11	50
0,1	20	53_

OO

co co

-

Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung

(p-Benzyloxyphenoxy)-ρ-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure

(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy)-p- (3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure

_aa (alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-tolyloxy)-ρ-(3-ρ-_o chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure

co (m-Chlorphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)- *"* phenylessigsäure

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-p-(2-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure

(p-Chlorphenoxy)-p-(2-p-chlorphenoxypropoxy) -phenylessigsäure

(p-t-Butylphenoxy)-p-(2-p-chlorphenoxy-1-methylethoxy)-phenylessigsäure

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy-p-(2~pchlorphenoxy-1-methylethoxy)-phenylessigsäure

Dosis	Erniedrigung	in
% im Putter	Sterin	Triglycerid
0,1	41	64
0,1	19	40
0,1	21	31
0,1	18	21 ν
0,1	19	•a 51 *
0,1	25	58
. 0,1	28	67
0,1	28	39

IO

OO

—>

CD

cn

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als hypolipidämische Mittel als in hohem Maße geeignet erwiesen, wenn sie Säugern in Mengen von 5 bis 300 mg/kg Körpergewicht und Tag oral verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung zur Erzielung optimaler Ergebnisse liegt zwischen 2 und 30 mg/kg Körpergewicht und Tag, und es werden Dosierungseinheiten eingesetzt, mit denen insgesamt 35 mg bis 2,8 g Verbindung bei einem Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht in einer Zeitspanne von 24 Stunden erreicht werden.

Die erfindungsgemäßen hypolipämisch wirksamen Verbindungen können oral verabreicht v/erden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren genußfähigen Träger, oder sie können in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln eingebracht oder zu Tabletten verpreßt werden, oder sie können direkt den Futter- oder Nahrungsmitteln einverleibt werden- Für die therapeutische orale Verabreichung können die Mischungen zusammen mit Trägern in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Solche Zubereitungen sollen wenigstens 0,1 % des hypolipäiuisehen Mittels enthalten. Der prozentuale Gehalt an Wirkstoff kann bei den Zubereitungen natürlich variiert werden und liegt zweckmäßigerweise zwischen 5 und 25 % des Gewichts der Einheit. Die Menge der Mischung in derartigen therapeutischen Zubereitungen wird der Erzielung einer geeigneten Dosierung angepaßt. Bevorzugte Zubereitungen werden in der Weise hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform 1 bis 500 mg des hypolipämischen Mittels enthält.

Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Traganth, Akaziagummen, Maisstärke oder Gelatine, einen Träger, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, und aromagebende Stoffe, wie Pfefferminzöl,

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Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn es sich bei der Dosierungseinheitsform um eine Kapsel handelt, kann sie außer den vorstehend angegebenen Stoffen einen flüssigen Träger, wie Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Überzugsstoffe oder zu anderen Veränderungen der physikalischen Form der Dosierungseinheit mitverwendet werden. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die wirksamen Mischungen, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene, als Konservierungssstoffe und Farbstoffe und aromagebende Stoffe, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Die bei der Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendeten Stoffe sollen natürlich pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung entspricht der Formel III mit folgenden Bedeutungen der einzelnen Reste:

R. Chlor oder eine t-Buty!gruppe,

R„, R_ und Z wie oben definiert, und Aryl eine Gruppe der Formel

worin R. für eine t-Butyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe steht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

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Beispiell Methyl-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenyl-acetat

16,6 g einer Dispersion von Natriumhydrid in öl (60 % NaH) werden mehrere Male mit Hexan gewaschen. Dann werden 34O ml N,N-Dimethylacetamid und eine Lösung von 69 g p-Hydroxyphenylessigsäuremethylester in 12O ml Ν,Ν-Dimethylacetamid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird unter Argon 1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann 30 Minuten bei 50 ⁰C gerührt. Nach Zugabe von 68 g Kaliumiodid und 20 ml Hexamethylphosphoramid werden tropfenweise 73,2 g p-Chlorphenoxymethylchlorid in 175 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren auf 100 ⁰C (ölbad) erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden tropfenweise 3 1 Wasser mit einem Essigsäuregehalt von 60 ml zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Kühlen in einem Eisbad gerührt und abfiltriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen.

36 g des so erhaltenen Produkts werden in 130 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt, worauf abfiltriert und das Filtrat stark gekühlt wird. Auf diese Weise werden 14,2 g des Produkts in Form weißer Kristalle erhalten. Durch Umkristallisieren aus Ether/Petrolether werden Kristalle vom F. = 45 bis 47 ⁰C erhalten.

Beispiel 2 Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat

Zu einer Lösung von 23,3 g Methyl-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 14,2 g N-Brom-

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succinimid gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden oder bis zur Vollständigkeit der Umsetzung unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen und Abfiltrieren wird das FiI-trat durch eine Säule aus Kieselgel (76 bis 250 Micron) gegossen. Mit Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel werden Fraktionen (25Ο ml) entnommen. Durch Vereinigung der Fraktionen 2 bis 6 werden 25,5 g Produkt als öl erhalten.

Beispiel3 Methyl-(p-chlorphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat

Zu einer Lösung von 2,74 g p-Chlorphenol in 25 ml Tetrahydrofuran werden 0,85 g einer 60-prozentigen Natriumhydriddispersion gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur unter Argon werden 3,52 g Kaliumiodid und 1 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Die Mischung wird tropfenweise mit einer Lösung von 8,18 g Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 45 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 500 ml einer Mischung aus Eis und Wasser mit einem Essigsäuregehalt von 2 ml gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte werden mit Natriumchloridlösung, Natriumbxcarbonatlosung und erneut mit Natriumchloridlösung gewaschen. Der über MgSO. getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 9,5 g Produkt als viskoses öl erhalten werden. Durch Chromatographieren an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel werden 7,6 g eines zähen Feststoffs erhalten, der beim Umkristallisieren aus Methanol 5,8 g des Produkts in Form weißer Kristalle liefert. Durch erneutes Umkristallisieren aus Methanol werden weiße Kristalle vom F. = 64 bis 65 ⁰C erhalten.

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Beispiel 4

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenyl-

acetat

Wie in Beispiel 3 beschrieben werden '8,92 g Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat, 3,45 g p-t-Butylphenol und 9,17 g 60-prozentige Natriuinhydridsuspension in öl in 75 ml Tetrahydrofuran, das 1 ml Hexamethylphosphoramid enthält, umgesetzt und aufgearbeitet, wodurch 11g Produkt als öl erhalten werden. Durch Chromatographieren an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel werden 7,1 g eines zähen Feststoffs erhalten, dessen Kristallisation aus Methanol 4,9 g weißer Kristalle ergibt. Durch Umkristallisieren werden weiße Kristalle vom F. = 64 bis 65 ⁰C erhalten.

Beispiel 5

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-ρ-(p-chlorphenoxy-

methoxy) -phenylacetat

Zu einer Mischung aus 3,63 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol und 30 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon 0,895 g 60-prozentige Natriumhydrid-öldispersion gegeben. Die Mischung wird 75 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 3,72 g Kaliumiodid und 1 ml Hexamethylphosphoramid versetzt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und in 5OO ml Wasser mit einem Essigsäuregehalt von 2 ml gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Ether extrahiert, und die Extrakte werden mit Natriumchlorid, 10 %-igem Natriumbisulfit und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck

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entfernt, wodurch 1O,5 g eines zähen Feststoffs erhalten werden. Die Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel ergibt 9,4 g Produkt als Feststoff.

Beispiel6

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)

phenylessigsäure

Zu einer Lösung von 8,5 g Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluorp-tolyloxy) -ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 50 ml Ethanol wird eine Lösung von 6 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und noch in der Wärme mit 10 ml konzentrierter HCl angesäuert. Nach sofortigem starken Abkühlen wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, das eine kleine Menge Ether und Dichlormethan enthält, und stark gekühlt, wodurch 6,7 g Produkt in Form weißer Kristalle erhalten werden. Das Produkt wird durch Lösen in 50 ml Benzol, Filtrieren und Verdünnen des Filtrats mit 75 ml Hexan umgefällt. Durch Abkühlen und Filtrieren werden 6,1 g weißer Kristalle vom F. = 88 bis 89 ⁰C erhalten.

Beispiel 7 Methyl-(m-t-buty!phenoxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 3,3 g 3-t-Buty!phenol und 0,83 g 60-prozentiger Natriumhydrid-öldispersion in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 3,65 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und tropfenweise

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eine Lösung von 8,51 g Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und in 500 ml Wasser mit einem Essigsäuregehalt von 2 ml gegossen. Nach Extrahieren mit Ether werden die Etherextrakte mit Natriumbicarbonatlösung, 10-prozentiger Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 11,7 g eines zähschmierigen Feststoffs erhalten werden. Die Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel ergibt 6 g Produkt als Feststoff.

Beispiel 8 (m-t-Buty!phenoxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 9,5 g Methyl-(m-t-butylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy) -phenylacetat in 60 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 7 g Kaiiumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und noch in der Wärme mit 11,5 ml konzentrierter HCl angesäuert. Die Mischung wird unmittelbar danach abgekühlt, und die überstehende Flüssigkeit wird von dem abgeschiedenen öl abgegossen. Das nach Zugabe von Wasser und Abgießen desselben erhaltene zähe Material wird in Dichlormethan gelöst, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 8,4 g eines Feststoffs erhalten werden. Durch Triturieren dieses Feststoffs mit Hexan, das eine kleine Menge Dichlormethan enthält, werden 5,7 g gelber Kristalle erhalten. Die Kristalle werden in 25 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird mit 50 ml Hexan verdünnt. Nach Abkühlen werden 4,4 g Produkt als blaßgelbe Kristalle vom F. = 122 bis 124 ⁰C erhalten.

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Beispiel9

Methyl-(3,4-dimethylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenyl-

acetat

Eine Mischung aus 2,70 g 3,4-Dimethylphenol und o,8 9 g 60-prozentige Natriumhydrid-öldispersion in 40 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit 3,7 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und tropfenweise mit einer Lösung von 8,55 g Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylacetat in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet, wodurch 10,4 g eines Feststoffs erhalten werden. Die Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel ergibt das Produkt als Feststoff.

Beispiel 10 (3,4-Dimethy!phenoxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure

Eine Lösung von 8,1 g Methyl-(3,4-dimethylphenoxy)-p-(p-chlorphenoxymethoxy) -phenylacetat, 6 g Kaliumhydroxid und 100 ml Ethanol/Wasser (1:1) wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird noch warm mit 10 ml konzentrierter HCl angesäuert und dann sofort in einem Eisbad gekühlt. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem ausgeschiedenen öl abgegossen, und Wasser wird zugegeben und abgegossen. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), und. das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 7,7 g eines Feststoffs erhalten werden. Durch Verreiben mit Hexan, das eine geringe Menge Ether enthält, werden 5,9 g Produkt als gelbe Kristalle erhalten. Umkristallisieren durch Lösen in 50 ml Benzol und Verdünnen mit Hexan liefert 5,5 g weißer Kristalle vom F. = 106 bis 107 ⁰C.

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Beispiel 11 2- (4 '-t-Buty!phenoxy) -ethanol-0-methansulfonat

Eine Lösung von 19,4 g 2-(4'-t-Buty!phenoxy)-ethanol und 20,7 ml Triethylamin in 250 ml Dichlormethan von -10 ⁰C wird tropfenweise mit einer Lösung von 8,5 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und dann mit Anteilen von je 200 ml Eis/Wasser, 1n Salzsäure, gesättigter Natrxumbicarbonatlösung und gesättigter Natrxumchlorxdlösung gewaschen. Die Dichlormethanschicht wird getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch das Produkt als öl erhalten wird.

Beispiel 12 Methyl-p-/2-(p-t-butylphenoxy)-ethoxY/-phenylacetat

Zu 4,0 g eine.r 60-prozentigen Natriumhydrid-öldispersion wird unter Argon Hexan gegeben, das dann wieder entfernt wird. Zu dem von öl befreiten Natriumhydrid werden 100 ml N,N-Dimethylacetamid und eine Lösung von 16,6 g Methyl-p-hydroxyphenyl-acetat in 40 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Die Mischung wird 90 Minuten gerührt und mit einer Lösung von 2-(4'-t-Butylphenoxy)-ethanol-0-methansulfonat in 30 ml N,N-Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden gerührt und auf 100 ⁰C erwärmt und dann in 1 1 Eis/Wasser gegossen, das 5 ml Essigsäure enthält. Die Mischung wird abfiltriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch 29,9 g Produkt als Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus 600 ml Methanol werden 22,4 g grauer Kristalle vom F. = 113 bis 115 ⁰C erhalten.

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Beispiel 13 Methyl-brom-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 11,4 g Methyl-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat und 5,6 g N-Bromsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 24 Stunden oder bis zur vollständigen Beendigung der Umsetzung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und durch eine Säule aus Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel filtriert, wodurch 12g eines Feststoffs erhalten werden. Durch Verreiben mit Petrolether, der eine geringe Menge Ether enthält, werden 10,4 g weiße Kristalle vom F. = 41 bis 45 ⁰C erhalten.

Beispiel 14 Methyl-(p-chlorphenoxy)-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 1,55 g p-Chlorphenol, 0,47 g 60 %-iger Natriumhydrid-öldispersion und 20 ml Tetrahydrofuran wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2,22 g Kaliumiodid und 1 ml Hexamethylphosphoramid werden tropfenweise 5,04 g Methyl-brom-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat in 3O ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden gerührt und in 350 ml Eiswasser, das 1 ml Essigsäure enthält, gegossen. Nach 30-minütigem Rühren in einem Eisbad wird die Mischung abfiltriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch 5,5 g Produkt als hellbräunliche Kristalle erhalten werden. Sie werden in Aceton gelöst, mit Hexan versetzt und vom Aceton durch Destillation befreit, wodurch 3,9 g weißer Kristalle vom F. = 128 bis 130 ⁰C erhalten werden.

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Beispiel 15

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-ρ-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenyl-

acetat

Eine Mischung aus 2,77 g t-Butylphenol und 0,73 g einer 60-prozentigen Natriumhydriddispersion in öl in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit 3,07 g Kaliumiodid, 1,5 ml Hexamethylphosphoramid und tropfenweise mit 7,78 g Methyl-brom-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann in 500 ml Eis/Wasser, die 1,5 ml Essigsäure enthalten, gegossen. Nach Rühren im Eisbad wird die Mischung abfiltriert, wodurch 8,7 g eines Feststoffs erhalten werden, der aus Hexan umkristallisiert wird. Die so erhaltenen 6,3 g weißlicher Kristalle werden erneut aus Hexan umkristallisiert und liefern 5,2 g weißer Kristalle, die bei 50 ⁰C teilweise schmelzen, sich bei etwa 70 ⁰C wieder verfestigen und bei 90 ⁰C eine klare Schmelze liefern.

Beispiel 16 2-(p-Chlorphenoxy)-ethanol-O-methansulfonat

Eine Lösung von 61,3 g 2-(p-Chlorphenoxy)-ethanol, 73,5 ml Triethylamin und 900 ml Dichlormethan von -10 ⁰C wird tropfenweise mit einer Lösung von 30,2 ml Methansulfonylchlorxd in 60 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei -8 ⁰C gerührt und wie in Beispiel 11 aufgearbeitet, wodurch das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 75 bis 77 ⁰C.

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Beispiel 17 Methyl-p- (2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat

14,4 g einer 6O-proζentigen öldispersion von Natriumhydrid werden zur Entfernung des Öls mit Hexan gewaschen. Dann wird das Natriumhydrid mit 300 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und tropfenweise mit einer Lösung von 58,5 g p-Hydroxyphenylessigsäuremethylester in 1OO ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann 30 Minuten bei 50 ⁰C gerührt und mit einer Lösung von 0,35 Mol 2-(p-Chlorphenoxy)-ethanol-O-methansulfonat in 150 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt und in 2,5 1 Eis/ Wasser, die 50 ml Essigsäure enthalten, gegossen. Die Mischung wird abfiltriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch 114,6 g Substanz erhalten werden. 10 g dieser Probe werden zweimal aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5,7 g weißer Kristalle vom F. = 93 bis 95 ⁰C erhalten werden.

Beispiel 18 Methyl-brom-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 64 g Methyl-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat und 37,4 g N-Bromsuccinimid in 800 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 72 Stunden oder bis zur Vollständigkeit der Umsetzung unter Rühren zum. Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel geleitet. Dadurch werden 49,4 g weißer Kristalle vom F. = 76 bis 80 ⁰C erhalten.

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Beispiel 19

Methyl-(ρ-chiorphenoxy)-ρ-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenyl

acetat

Eine Mischung aus 2,52 g p-Chlorphenol, 0,785 g 60-prozentiger Natriumhydrid-öldispersion, 3,60 g Kaliumiodid und 7,8 g Methyl-brom-p- (2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat in 7O ml Tetrahydrofuran wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet. Dadurch werden 8,6 g eines Öls erhalten, das mit Hexan verrieben wird. Die so erhaltenen 6,9 g bräunlicher Kristalle werden zweimal aus Methanol umkristallisiert, wodurch das Produkt als weiße Kristalle vom F. = 97 bis 112 ⁰C erhalten wird .

Beispiel 20

Methyl-(m-dimethylaminophenoxy)-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy) ·

phenyIac etat

Wie in Beispiel 5 beschrieben, wird eine Mischung aus 2,74 g 3-Dimethylaminophenol, 0,80 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-öldispersion, 3,32 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 8,Og Methyl-brom-p-(2-p-chlorphenoxyethoxy)-phenylacetat in 70 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet. Dadurch werden 8,34 g eines Feststoffs erhalten, der an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert wird. Die so erhaltenen 6,8 g Feststoff werden mit Hexan/Ether verrieben und ergeben 3,50 g Kristalle, die nach dem Umkristallisieren bei 100 bis 101 ⁰C schmelzen.

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Beispiel 21 Methyl-(5-indanyloxy)-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat

Wie in Beispiel 5 beschrieben, wird eine Mischung aus 1,61 g 5-Indanol, 0,47 g 60-prozentiger Natriumhydrid-öldispersion, 2,22 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 5,04 g Methyl-bron-p-(2-p-t-butylphenoxyethoxy)-phenylacetat in 50 ml Tetrahydrofuran zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet. Dadurch werden 6,4 g eines Feststoffs erhalten, der mit Petrolether, der eine kleine Menge Ether enthält, verrieben wird und 4,3 g bräunlicher Kristalle liefert. Durch Umkristallisieren aus Hexan/Aceton werden Kristalle vom F. = 149 bis 151 ⁰C erhalten.

Beispiel 22 p-(3-Chlorpropoxy)-phenylessigsäure

Zu einer Lösung von 41 g Kaliumhydroxid in 25O ml Ethanol werden 50 g p-Hydroxyphenylessigsäure gegeben. Die so erhaltene Lösung wird mit 32 ml 3-Brom-1-chlorpropan versetzt, und die Mischung wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen in einem Eisbad und Filtrieren wird das Filtrat mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Es bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird, wodurch 68 g Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure/Wasser werden weiße Kristalle vom F. = 89 bis 91 ⁰C erhalten.

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Beispiel 23 p-/3- (p-Chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure

Eine Lösung von 2,58 g p-Chlorphenol in 25 ml Ethanol wird mit 2,64 g einer 85-prozentigen Kaliumhydroxidlösung, 3,6 g Kaliumiodid und 4,6 g p-(3-Chlorpropoxy)-phenylessigsäure versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, mit Wasser verdünnt, mit konzentrierter HCl angesäuert und filtriert. Dadurch werden 4,74 g Kristalle erhalten, die aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden und 3,85 g weißer Kristalle liefern, die langsam bei 131 bis 150 ⁰C schmelzen.

Beispiel 24 Methyl-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Eine Lösung von 15,0 g p-/3- (p-Chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure in 35 ml Thionylchlorid wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Benzol und 20 ml Methanol gelöst. Nach 20-minütigem Rühren wird die Lösung mit Natriumchloridlösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Durck werden 15,4 g eines farblosen Öls erhalten.

Beispiel 25 p-Chlorphenyl-3-chlorpropylether

Eine Mischung aus 157 g 3-Brom-i-chlorpropan, 129 g p-Chlorphenol und 165 g Kaliumcarbonat in 1 1 Aceton wird 3 Tage zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und

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filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wodurch 184 g
Produkt als öl von Kp = 107 bis 116 ⁰C (0,5 mm) erhalten
werden.

Beispiel 26 Methyl-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

24,8 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-Öldispersion werden zweimal unter Argon mit Hexan gewaschen und dann mit 600 ml
Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Zu der Mischung werden tropfenweise 104 g p-Hydroxyphenylessigsäuremethylester in 240 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 30 Minuten bei 50 ⁰C gerührt. Danach v/erden 103 g Kaliumiodid, 30 ml Hexmethylphosphoramid und tropfenweise
127 g p-Chlorphenyl-3-chlorpropylether in 180 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben. Die Mischung wird in einem ölbad 18 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt und in 5 1 Eis/Wasser, die 30 ml Essigsäure enthalten, gegossen. Die Mischung wird in einem Eisbad bis zur Verfestigung des sich abscheidenden Öls gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird noch feucht in 600 ml Methanol gelöst, und nach Behandlung mit Aktivkohle wird filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und filtriert, wodurch 108 g weißer Kristalle erhalten werden, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 45 bis 49 ⁰C schmelzen.

Beispiel 27

Methyl-p-(3-chlorpropoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 47,4 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat, 28,5 ml 3-Brom-i-chlorpropan, 38,6 g Kaliumcarbonat und 700 ml Aceton wird 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt,

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Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstnads werden 52,1 g eines farblosen Öls vom Kp. =144 bis 146 ⁰C (0,25 mm) erhalten.

Beispiel 28 Methyl-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

8,75 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-öldispersion werden mit Hexan unter Argon gewaschen und dann mit 200 ml N,N-Dimethylacetamid und tropfenweise mit 26,4 g p-Chlorphenol in 80 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 34,2 g Kaliumiodid und 10 ml Hexamethyphosphoramid zugegeben werden. Nach Zugabe einer Lösung von 52,1 g Methyl-p-(3-chlorpropoxy)-phenylacetat in 60 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird die Mischung 18 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1,1 1 Eis/Wasser, die 10 ml Essige säure enthalten, gegossen. Dann wird bis zur Verfestigung des sich abscheidenden Öls in einem Eisbad gerührt. Die Mischung wird abfiltriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch 65 g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden. Dieser Feststoff wird in 300 ml Methanol aufgeschlämmt, und nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Produkt als öl erhalten wird.

Beispiel 29 Methyl-brom-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 33,5 g Methyl-p-(3-p-chlorphenoxypropyl)-phenylacetat und 19,6 g N-Bromsuccinimid in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 24 Stunden oder bis zur Vollständigkeit

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der Umsetzung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird durch eine Säule aus Kieselgel geleitet, wobei Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel verwendet wird. Dadurch werden 27,2 g Produkt als öl erhalten, das bei der Behandlung mit Petrolether weiße Kristalle vom F. = 49" bis 53 ⁰C ergibt.

Beispiel 30 Methyl-(p-chlorphenoxy)-ρ-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Eine Mischung aus 2,57 g p-Chlorphenol, 0,72 g 60-prozentiger Natriumhydrid-öldispersion und 25 ml Tetrahydrofuran wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Argon werden dann 3,32 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und tropfenweise eine Lösung von 7,5 g Methyl-brom-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird sie in 500 ml Eis/Wasser gegossen, die 1,2 ml Essigsäure enthalten. Die Mischung wird mit Ether extrahiert, und die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 8,0 g Produkt als öl erhalten werden, das beim Kühlen in Kristalle übergeht. Durch Umkristallisieren aus 90-prozentigem Ethanol werden weiße Kristalle vom F. = 80 bis 82 ⁰C erhalten.

Beispiel 31

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Wie in Beispiel 30 beschrieben, wird eine Mischung aus 3,13 g p-t-Butylphenol, 0,755 g einer 60-prozentigen Natriumhydridöldispersion, 3,5 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid

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7,9 g Methyl-brom-p-p-p-chlorphenoxypropoxyO-phenylacetat in 70 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet, wodurch 9,0 g eines Öls erhalten werden. Dieses öl wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 7,4 g eines Öls erhalten werden, das bei der Behandlung mit Petrolether/Ether 5,7 g weißer Kristalle vom F. = 98 bis 101 ⁰C ergibt.

Beispiel 32

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-tolyloxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat

Wie in Beispiel 30 beschrieben, wird eine Mischung aus 3,4 g m-Trifluormethylphenol, 0,755 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-öldisprsion, 3,5 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 7,9 g Methyl-brom-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylacetat in 70 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet, wodurch 10 g eines Öls erhalten werden. Nach der Reinugung werden 8,6 g eines hellbernsteinfarbenen Öls erhalten.

Beispiel '33

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-tolyloxy)-p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenylessigsäure, Diisopropylaminsalz

Eine Mischung aus 8,6 g Kaliumhydroxid, 8,6 g Methyl-(alpha, alpha,alpha-trifluor-m-tolyloxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat, 150 ml Wasser und 20 ml Ethanol wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die warme Mischung wird mit HCl angesäuert und dann mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt

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- 3er -

wird mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dadurch werden 5,5 g Produkt als zäher Feststoff erhalten. 6,3 g des wie oben beschrieben hergestellten Feststoffs werden in Ether gelöst, mit Diisopropylamin und Hexan versetzt und gekühlt, wodurch 5,92 g gelber Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser werden 5,3 g Produkt als blaßgelbe Kristalle vom F. = 124 bis 126 ⁰C erhalten.

Beispiel 34

Methyl- (m-phenoxyphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

Wie in Beispiel 30 beschrieben, wird eine Mischung aus 5,2 g m-Phenoxyphenol, 1,06 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-öldispersion, 3,82 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 10,4 g Methyl-brom-p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat in 8O ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet, wodurch 13,6 g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden. Dieser Feststoff wird an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 11,2 g Produkt als viskoses öl erhalten werden.

Beispiel 35

Methyl- (p-phenoxyphenoxy) -p-/_3- (p-chlorphenoxy) -propoxv_/-phenylacetat

Zu einer Mischung aus 4,66 g p-Phenoxyphenol, 1,19 g Natriummethoxid, 10 ml Benzol und 40 ml Methanol werden 8,27 g Methyl-brom-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxyy-phenylacetat in 10 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt,

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worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatagraphiert, wodurch ein viskoses öl erhalten wird, das in der gleichen Weise noch einmal chromatographiert wird. So ergeben sich 4,3 g eines viskosen Öls, das aus Methylcyclohexan/Methanol umkristallisiert wird und 3,6 g weißer Kristalle vom F. = 78 bis 80 ^aC liefert.

Beispiel 36

Methyl- (4-chlor-3-methylphenoxy) -P-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-

···-■···· -· -■·.·-■-■■■- phenylacetat

Wie in Beispiel 30 beschrieben, wird eine Mischung aus 2,86 g 4-Chlor-3-methylphenol, 0,80 g einer 60-prozentigen Natriumhydrid-Öldispersion, 3,32 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 8,52 g Methyl-brom-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy_/-phenylacetat in 70 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet. Dadurch werden 10,1 g eines schmierigen Feststoffs erhalten, der aus Petrolether mit einer kleinen Menge Ether zur Kristallisation gebracht wird und 7,7 g weißer Kristalle liefert. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan und Umkristallisation aus Petrolether/Ether und Benzol/Hexan führen zu Kristallen vom F. =74 bis 76 ⁰C.

Beispiel 37 Methyl-(5-indanyloxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxvy-phenylacetat

Wie in Beispiel 30 beschrieben, wird eine Mischung aus 2,68 g 5-Indanol, 0,80 g 60-prozentige Natriumhydrid-öldispersion, 3,33 g Kaliumiodid, 1 ml Hexamethylphosphoramxd und 8,25 g Methyl-brom-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat in 65 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und aufgearbeitet. Da-

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durch werden 8,7 g eines schmierigen Feststoffs erhalten, der in 5O ml Benzol gelöst und mit 200 ml Hexan versetzt wird. Durch Kühlen werden 2,95 g Kristalle vom F. = 6O bis 62 ⁰C erhalten.

Beispi el 38 (5-Indanyloxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy/-phenylessigsäure

Eine Mischung aus 5 g Kaliumhydroxid, 7,0 q Methyl-(5-indanyloxy)-P-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat, 5 ml Methanol und 50 ml Wasser wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird sie mit konzentrierter HCl angesäuert und gekühlt, und die wäßrige Schicht wird von der gebildeten schmierigen Festsubstanz abgegossen. Diese Substanz wird mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst, und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 6,8 g Feststoff erhalten, der aus Petrolether mit einem geringen Gehalt an Ether zur Kristallisation gebracht wird. Dadurch werden 5,4 g weißlicher Kristalle erhalten, die beim Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan weiße Kristalle vom F. = 104 bis 108 ⁰C liefern.

B e_#i spiel 39

Methyl-(p-benzyloxyphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/ -phenylacetat

Eine Mischung aus 8,27 g Methyl-brom-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat, 5,0 g p-Benzyloxyphenol, 5O mg Kaliumiodid, 10 ml Benzol und 40 ml Methanol wird mit 1,19 g Natriummethoxid versetzt. Die Mischung wird 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.

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Der Rückstand wird mit Aceton und Hexan versetzt und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Das so erhaltene öl wird aus Hexan/Methanol zur Kristallisation gebracht und liefert 5,6 g Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Methanol/Ethylacetat bei 98 bis 101 ⁰C schmelzen.

Beispiel 40

(p-Benzyloxyphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessig-

säure

Eine Mischung aus 4,5 g Methyl-(p-benzyloxyphenoxy)-p-/3-(pchlorphenoxy)-propoxy_/-phenylessigsäure, 5,5 g Kaiiumhydroxid, 3 ml Wasser und 150 ml Ethanol wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird sie mit konzentrierte HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das hinterbleibende öl wird in Benzol gelöst, und die Lösung wird mit Hexan verdünnt. Beim Stehenlassen scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert und aus Benzol/Hexan umkristallisiert werden. Man erhält so 2,15 g hellbräunliche Kristalle vom F. = 105 bis 109 ⁰C.

Beispiel 41 Methyl- (p-cyanophenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

Zu einer Mischung aus 2,98 g p-Cyanophenol und 40 ml Methanol werden 1,19 g Natriummethoxid gegeben. Diese Mischung wird mit 8,22 g Methyl-brom-p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat und 10 ml Benzol versetzt. Die Mischung wird 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, worauf das Lösungsmittel unter ver-

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mindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel chromatographiert. Das Produkt wird als öl erhalten, das aus Methylcyclohexan/Methanol mit einer kleinen Menge Hexan zur Kristallisation gebracht wird. Die erhaltenen Kristalle werden mit Hexan/ Methanol gewaschen und ergeben 3,7 g weißer Kristalle vom F. = 102 bis 1O4 ⁰C.

Beispiel 42

Methyl- (m-t-butylphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

Zu einer Mischung aus 8 , 27 g Methyl-brom-p-/^3- (p-chlorphenoxy) propoxy_/-phenylacetat, 3,75 g m-t-Buty!phenol, 10 ml Benzol und 40 ml Methanol werden 1,19 g Natriummethoxid und 50 mg Kaliumiodid gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Aceton und Hexan versetzt, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zu einem öl eingeengt. Das öl wird an Kieselgel mit Dichlormethan als EIutionsmittel chromatographiert, wodurch 4,72 g Produkt als farbloses viskoses öl erhalten werden.

Beispiel 43

Methyl- (3,4-dimethylphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

Zu einer Mischung aus 3,05 g 3,4-Dimethylphenol, 1,19 g Natriummethoxid, 40 ml Methanol und 10 ml Benzol werden 8,27 g Methylbrom-p-/3-(p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand

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wird an Kieselgel mit Bichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wird als viskoses öl erhalten.

Beispiel 44

Methyl- (2-chlor-4-t-butylphenoxy ) -p~/3~ (p-chlorphenoxyj -propoxy/-phenylacetat

Eine Mischung aus 4,25 g 4-t-Butyl-2-chlorphenol, 30 ml Tetrahydrofuran und 0,88 g Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in öl) wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit 3,48 g Kaliumiodid und einer Lösung von 8,28 g Methyl-brom-p-/3-(pchlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 18-stündigem Erwärmen auf 60 ⁰C unter Rühren in einem ölbad wird die Mischung in Eis/Wasser mit einem Gehalt von 3 ml Essigsäure gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung, 10-prozentiger Natriumbisulfitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt_r wodurch ein bernsteinfarbener schmieriger Feststoff erhalten wird. Dieser wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel durch eine Säule aus Kieselgel geleitet. Aus den Hauptfraktionen werden 10 g Produkt als viskoses öl erhalten.

Beispiel 45

(2-Chlor-4-t-butylphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxv/ -phenylessigsäure, Diisopropylaminsalz

Eine Mischung aus 10 g Methyl-(2-chlor-4-t-buty!phenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat, 50 ml Ethanol, 6 g KOH und 50 ml Wasser wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird noch in der Wärme mit konzentrierter HCl angesäuert, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Dann wird sie mit

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Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 9,6 g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in 5O ml Ether gelöst, und die Lösung wird mit 4,9 ml Diisopropylamin versetzt. Nach Zugabe von Hexan und Abkühlen werden Kristalle gebildet, die abfiltriert werden, wodurch 8,56 g Produkt erhalten werden. Waschen mit Aceton, Ether und schließlich mit Hexan führt zu 7,3 g weißer Kristalle vom F. = 173 bis 176 ⁰C.

Beispiel 46 Methyl-(m-chlorphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxyy-phenylacetat

8,28 g Methyl-brom-p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxyy-phenylacetat werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit 2,96 g m-Chlorphenol umgesetzt, wodurch 8,8 g Produkt als viskoses öl erhalten werden.

Beispiel 47

(m-Chlorphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxv/ -phenylessigsäure, Diisopropylaminsalz

8,8 g Methyl-(m-chlorphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxyyphenylacetat werden wie in Beispiel 45 beschrieben zu 7,5 g eines schmierigen Feststoffs hydrolysiert. Letzterer liefert in 50 ml Ether mit 4,5 ml Diisopropylamin und 40 ml Hexan 7,61 g Produkt in Form weißer Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 3,6 g weißer Kristalle vom F. = 149 bis 151 ⁰C erhalten.

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Beispiel 48

Methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)

propoxy_/-phenylacetat

8,28 g Methyl-broiti-p-ys- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit 3,4 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol zu 9,2 g Produkt umgesetzt, das als viskoses öl erhalten wird.

Beispiel 49

(5, 6,7 ,8-Tetrahydro-2-naphthyloxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure, Diisopropylaittinsalz __

9,2 g Methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy) propoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 4 5 beschrieben, hydrolysiert, wodurch 8,2 g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden, der in Ether gelöst und mit Diisopropylamin und Hexan versetzt wird. Dadurch werden 6 g Produkt als weiße Kristalle vom F. = 123 bis 126 ⁰C erhalten.

Beispiel 50

Methyl- (p-cyclohexylphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

8,72 g Methyl-brom-p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetet werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit 4,05 g p-Cyclohexylphenol umgesetzt, wodurch 8,81 g Produkt als weißliche Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden weiße Kristalle vom F. = 93 bis 95 ⁰C erhalten.

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INSPECTED

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Beispiel 51

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-ρ-/3-(p-chlorphenoxy) -propoxv/-phenylacetat

8,14 g Methyl-brom-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit p-Trifluormethylphenol umgesetzt, wodurch 7,7 g weißliche Kristalle erhalten werden, die beim Umkristallisieren aus Methanol zu weißen Kristallen vom F. = 83 bis 84 ⁰C führen.

Beispiel 52

Methyl-(p-cyclohexylphenoxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy)-ethoxy/-phenylacetat

8,0 g Methyl-brom-p-/_2- (p-chlorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit 4,05 g p-Cyclohexylphenol umgesetzt, wodurch 8,6 g Produkt in Form bräunlicher Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden weißliche Kristalle vom F. = 108 bis 110 ⁰C erhalten.

Beispiel 53

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat

8,0 g Methyl-brom-p-/2- (p-chlorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 44 beschrieben, mit p-Trifluormethylphenol umgesetzt, wodurch 7,4 g Produkt als weiße Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man weiße Kristalle vom F. = 95 bis 97 ⁰C.

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Beispiel 54

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-tQlyloxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure, Diisopropylaminsalz

Zu einer Lösung von 4,05 g m-Trifluormethylphenol, 40 ml Methanol und 1,19g Natriummethoxid werden 7,71 g Methyl-brom-p-(p-chlorphenoxymethoxy) -phenyIacetat in 10 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 21 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrieben und abfiltriert, und das Filtrat wird an einer Säule aus Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das hinterbleibende öl wird mit 4,0 g Kaiiumhydroxid und 75 ml Ethanol/Wasser (9:1) 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Dann wird sie mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene öl wird in Ether gelöst und mit Diisopropylamin versetzt. Durch Verdünnen der Lösung mit Hexan, Abkühlen und Filtrieren werden 6,75 g Produkt als weißliche Kristalle vom F. = 95 bis 100 °C erhalten.

Beispiel 55 3-(p-Chlorphenoxy)-propan-2-ol

Eine Mischung aus 5,16 g p-Chlorphenol, 50 ml Methanol und 0,40 g Natriumhydriddispersion (60 %-ig in öl) wird 1 Stunde gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 3,0 ml Propylenoxid in

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10 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das hinterbleibende öl wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dadurch werden 6,7 g Produkt als öl erhalten.

Die gleiche Arbeitsweise unter Verwendung von 67 g p-Chlorphenol und 70 ml Propylenoxid führt zu 83,6 g eines Öls, das destilliert wird, wodurch 78,1 g eines klaren Öls vom Kp. =117 bis 125 ⁰C (O,5 mm) erhalten werden.

Beispiel 56 3-(p-Chlorphenoxy)-propan-2-ol-O-methansulfonat

Zu einer Lösung von 37,4 g 3-(p-Chlorphenoxy)-propan-2-ol und 41 ml Triethylamin in 500 ml Dichlormethan werden unter Rühren und Kühlen auf -8 ⁰C tropfenweise 18,7 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml Dichlormethan gegeben. Nach einstündigem Rühren bei -8 ⁰C wird die Lösung mit 350 ml Anteilen von eiskaltem Wasser, 1n HCl, gesättigter NaCl, gesättigter NaHCO₃ und gesättigter NaCl gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Dadurch werden 54 g Produkt als weiße Kristalle vom F. = 72 bis 78 ⁰C erhalten.

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Beispiel 57 Methyl-p-/2- (p-chlorphenoxy) -1 -methylethoxy_/-phenylacetat

Zu einer Suspension von 8,0 g Natriumhydrid, (mit Hexan gewaschene 60-prozentige Dispersion in öl) in 190 ml N,N-Dimethylacetamid werden tropfenweise 35,2 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat in 60 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 20 Minuten bei 50 ⁰C gerührt. Dann werden tropfenweise 53 g 3-{p-Chlorphenoxy)-propan-2-ol-0-methansulfonat in 100 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren auf 100 ⁰C erwärmt. Nach Eingießen in 2 1 Eis/Wasser, die 6 ml Essigsäure enthalten, und Abkühlen in einem Eisbad während 2 Stunden wird die Mischung filtriert, und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Das feuchte wachsartige Produkt wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 52,6 g Produkt als öl erhalten, das mit Hexan zur Kristallisation gebracht und aus Methanol umkristallisiert wird, wodurch das Produkt in Form weißer Kristalle vom F. =84 bis 8 5 ⁰C erhalten wird.

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Beispiel 58 Methyl-brom-p-/2- (p-chlorphenoxy) -1 -methylethoxy_/-phenylacetat

Eine Mischung aus 10,0 g Methyl-p-/^-(p-chlorphenoxy)-1-methy1-ethoxy_/-phenylacetat, 5,87 g N-Bromsuccinimid und 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 5 Tage unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird durch eine kurze Säule aus Kieselgel (125 ml Fraktionen) geleitet. Die beiden ersten Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch 12,0 g farbloser Feststoff erhalten werden.

Beispiel 59

Methyl- (p-t-butylphenoxy) -p-/2- (p-chlorphenoxy) -1-methylethoxy_/-phenylacetat

Zu einer Lösung von 2,36 g p-t-Butylphenol in 3 ml Tetrahydrofuran werden 0,625 g Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in öl) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren unter Argon und Erwärmen auf 50 ⁰C während 20 Minuten werden 2,4 g Kaliumiodid und 6,0 g Methyl-brom-p-/2-(p-chlorphenoxy)-1-methylethoxv/-phenylacetat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und in 300 ml Eis/Wasser gegossen, die 3 ml Essigsäure enthalten. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃-Losung, 10-prozentiger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Dichlormethanextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 6,7 g Produkt als schmieriger Feststoff erhalten werden. Die Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel führt zu 5,7 g eines gelben Feststoffs.

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Beispiel 60

(p-t-ButylphenoxyJ -p-/2- (p-chlorphenoxy) -1-methylethoxy_/-phenyl- - . essigsäure .

5,7 g Methyl-(p-t-buty!phenoxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy)-1-methylethoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 45 beschrieben, hydrolysiert, wodurch 4,9g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden. Dieser Feststoff wird mit Hexan/Ether in 4,0 g einer blaßgelben kristallinen Substanz vom F. = 100 bis 107 ⁰C übergeführt .

Beispiel 61

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyioxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy)

1 -methyle thoxy_/-phenylace tat

6,0 g Methyl-brom-p-/2- (p-chlorphenoxy) -1-methylethoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 59 beschrieben, mit 2,54 g p-Trifluormethylphenol umgesetzt, wodurch 5,7 g Produkt als Feststoff erhalten werden.

Beispiel 62

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy)-1 ·

methylethoxyy -phenylessigsäure

5,7 g Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(pchlorphenoxy)-1-methylethoxy_/-phenylacetat werden wie in Beispiel 45 beschrieben hydrolysiert, wodurch 5,1 g eines gelben schmierigen Feststoffs erhalten werden. Durch Kristallisieren aus Hexan/Ether werden 4,42 g gelber Kristalle vom F. = 115 bis 119 ⁰C erhalten.

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Beispiel 63

Methyl-2-(p-t-buty!phenoxy)-2-/p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-propionat

Eine Lösung von 2,7 ml Ν,Ν-Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon gerührt und auf 0 ⁰C abgekühlt. Dann werden tropfenweise 8,5 ml 2m n-Butyllithium in Hexan zugegeben, und die Lösung wird auf -70 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 7,24 g Methyl-(p-t-butylphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) ~propoxv/-phenylacetat in 15-ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, und nach 30-minütigem Rühren bei -70 ⁰C werden 1,87 ml Methyliodid zugesetzt. Die Mischung wird sich langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Dann wird sie in 100 ml Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit 10-prozentiger HCl, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO,). Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 7,5 g eines durchsichtigen zähen Feststoffs erhalten, dessen Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/ Hexan als Elutionsmittel 5,6 g eines farblosen Feststoffs ergibt.

Beispiel 64

Methyl-2-(p-t-butylphenoxy)-2-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenyloctanoat

7,24 g Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-/3-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat werden wie in Beispiel 63 beschrieben, mit 6,36 g n-Hexyliodid umgesetzt, wodurch das Produkt als bräunliches öl erhalten wird. Dieses öl wird an Kieselgel mit Hexan als Elutionsmittel (Fraktionen von 125 ml) und dann mit Methylenchlorid/ Hexan (1:1) als Elutionsmittel chromatograhiert. Die Fraktionen 6 bis 8 ergeben 6,0 g Produkt als öl.

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Beispiel 65 3-(p-Chlorphenoxy)-propan-2-ol

Zu einer Lösung von-3,87 g p-Chlorphenol in 30 ml Tetrahydrofuran werden 1,2 g Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in öl) gegeben. Nach 1 Stunde werden 4,98 g Kaliumiodid und 2,54 ml 1-Chlor-2-propanol in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt und dann abgekühlt und in 300 ml Eis/Wasser gegossen, das 3 ml Essigsäure enthält. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonat- und .Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO.) und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 5,1 g Produkt als öl erhalten.

Beispiel 66 p-Chlor-ß-methylphenethylalkohol

Eine Lösung von 96 g 2-(p-Chlorphenoxy)-propionsäure in 500 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu 833 ml einer bei 0 ⁰C gehaltenene Lösung von 1m Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis/Wasser gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und die hinterbleibende Flüssigkeit wird destilliert, wodurch 83 g Produkt vom Kp. 116 bis 120 ⁰C / 0,1 mm erhalten werden.

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Beispiel 67 2-(p-Chlorphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat

Eine Lösung von 51,5 g 2-(p-Chlorphenoxy)-1-propanol und 57,5 ml Triethylamin in 680 ml Dichlormethan wird auf -10 ⁰C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 25,8 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei -7 bis -10 ⁰C gerührt und mit eiskaltem Wasser, gesättigter NaCl- und gesättigter NaHCO.,-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 73 g Produkt als öl erhalten werden.

Beispiel 68 Methyl-p-/2-(p-chlorphenoxy)-propoxy/-phenylacetat

11g Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in öl) werden unter Argon mit Hexan gewaschen und mit 250 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und tropfenweise mit 46 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat in 90 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 20 Minuten bei 50 ⁰C gerührt, worauf eine Lösung von 73 g 2-(p-Chlorphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat in 130 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben wird. Nach 18-stündigem Erwärmen der Mischung unter Rühren auf 100 ⁰C wird sie in 2 Liter Eis/Wasser gegossen, das 40 ml Essigsäure enthält. Die Mischung wird mit Ether extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird · unter vermindertem Druck entfernt, und auf diese Weise werden 79,6 g Produkt als öl erhalten. Durch Umkristallisieren aus Hexan/Ether werden weißliche Kristalle vom F. =51 bis 53 ⁰C erhalten.

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Beispiel 69 p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure

Eine Mischung aus 37,6 g Methyl-p-/2-(p-chlorphenoxy)-propoxy_/-phenylacetat, 46 g Kaiiumhydroxid, 500 ml Wasser und 500 ml Ethanol wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die warme Mischung wird mit konzentrierter HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 31,6 g Produkt als zäher Feststoff erhalten, der bei der Behandlung mit Hexan/Ether bräunliche Kristalle ergibt. Umkristallisieren aus Methanol/Wasser führt zu weißen Kristallen vom P. = 38 bis 91 ⁰C.

Beispiel 70 Methyl-brom-p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

Eine Lösung von 17,3 g p-/2~ (p-Chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure und 35 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Benzol wird zugegeben, und das Lösungsmittel wird entfernt, und diese Maßnahme wird noch einmal wiederholt. Das hinterbleibende öl wird in 270 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und nach Zugabe von 10,7 g N-Bromsuccinimid wird die Mischung 26 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen und Filtrieren werden unter Kühlen in einem Eisbad 13 ml Methanol in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch eine kurze Säule aus Kieselgel geleitet, wobei Tetrachlorkohlenstoff als Elutionsmittel

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verwendet wird (Fraktionen 250 ml). Die ersten drei Fraktionen liefern 21,2 g Produkt als öl.

Beispiel 71 Methyl- (p-t-butylphenoxy) -p-_/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/phenylacetat

Zu einer Lösung von 2,55 g p-t-Butylphenol in 50 ml Tetrahydrofuran werden 0,68 g Natriumhydrid (60-prozentige Dispersion in öl) und dann 2,82 g Kaliumiodid und 7,0 g Methyl-brom-p-/2-(pchlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt und in 400 ml Eis/Wasser, die 3 ml Essigsäure enthalten, gegossen. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter NaHCO.,-Lösung und 10-prozentiger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 8,1 g eines schmierigen Produkts erhalten werden, das in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert wird. Auf diese Weise werden 6,4 g Produkt als Feststoff erhalten.

Beispiel 72

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

2,75 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol werden wie in Beispiel 71 beschrieben mit 7,0 g Methyl-brom-p-/2-(p-chlorphenoxy)-propoxy_/-phenylacetat umgesetzt, wodurch 8,5 g eines schmierigen Feststoffs erhalten werden, der an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert wird. Dadurch werden 6,6 g festes Produkt erhalten.

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Beispiel 73

(p-tert.-Butylphenoxy) -ρ-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure

Eine Mischung aus 6,4 g Methyl- (p-t-butylphenoxy) -p-/_2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat, 4 g Kaiiumhydroxid, 35 ml Ethanol und 35 ml Wasser wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung v/ird mit konzentrierter HCl angesäuert, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Nariumchloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 5,7 g eines schmieriger, Feststoffs erhalten werden. Dieser geht bei der Behandlung mit Hexan/Ether in 4,5 g weißer Kristalle über. Durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan wird das Produkt in Form weißer Kristalle vom F. = 135 bis 138 ⁰C erhalten.

Beispiel 74

Methyl- (p-chlorphenoxy) -p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenyl-

acetat

2,19 g p-Chlorphenol werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 7,0 g Methyl-brom-p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat umgesetzt, wodurch 6,2 g Produkt als Feststoff erhalten werden.

Beispiel 75 (p-Chlorphenoxy) -p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylessigsäure

6,2 g Methyl- (p-chlorphenoxy) -p-/2- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 73 beschrieben, mit 4 g

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Kaliumhydroxid hydrolysiert, wodurch 5,91 g eines schmierigen Peststoffs erhalten werden. Durch Behandlung mit Hexan/Ether werden 4,73 g weißlicher Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan bei 146 bis 148 ⁰C schmelzen.

Beispiel 76

(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy) ■

propoxy_/ -phenylessigsäure

6,6 g Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-(p-/2-(pchlorphenoxy)-propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 73 beschrieben, mit 4 g Kaliumhydroxid hydrolysiert, wodurch 5,83 g eines schmierigen Peststoffs erhalten werden. Durch Behandlung mit Hexan/Ether werden 5,2 g gelber Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan weiße Kristalle vom F. = 127 bis 130 ⁰C ergeben.

Beispiel 77 2-(p-t-Buty!phenoxy)-propionsäure

15,0 g p-t-Butylphenol in 50 ml Dimethylsulfoxid und 18,9 g 2-Brompropionsäure in 50 ml Dimethylsulfoxid werden unter Kühlen zu einer Aufschlämmung von 9,3 g Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in öl) in 150 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Mischung wird 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Verdünnen mit 250 ml Wasser und Ansäuern mit 10 ml konzentrierter Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit-Chromatographieren an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel führt zu dem Produkt in Form weißer Kristalle vom F. = 86 bis 89 ⁰C.

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Beispiel 78 2-(ρ-t-Buty!phenoxy)-1-propanol

Eine Lösung von 6,6 g 2-(p-t-Butylphenoxy)-propionsäure in 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer auf 5 ⁰C gekühlten Lösung von 60 ml 1m Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei 5 ⁰C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie auf 300 g Eis/Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt, wodurch 5,5 g des Produkts als farbose Flüssigkeit erhalten werden.

Beispiel 79 2-(p-t-Butylphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat

5,1 g 2-(p-t-Butylphenoxy)-1-propanol werden, wie in Beispiel 56 beschrieben, mit 2,3 ml Methansulfonylchlorid in 150 ml Dichlormethan in Gegenwart von 8 ml Triethylamin umgesetzt. Das Produkt wird als bernsteinfarbene Flüssigkeit in einer Ausbeute von 7,4 g erhalten.

Beispiel 80 Methyl-brom-p-/2- (p-t-butylphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

46 g Methyl-p-hydroxy-phenylacetat werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, mit 2-(p-t-Butylphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat in. 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid umgesetzt, wodurch das Produkt als viskoses öl erhalten wird. Eine Probe dieses Produkts (0,05 Mol) wird in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 10 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem HBr wird die Mischung 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und durch eine kurze Säule aus Kieselgel filtriert. Nach Entfernung des

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Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt als viskoses öl erhalten.

Beispiel 81

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-tolyloxy)-p-/2-(p-t-butyl-

phenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-^-(p-t-butylphenoxy)-propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,75 g
alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran
18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als blaßgelber Feststoff erhalten wird.

Beispiel 82

Methyl- (p-t-Butylphenoxy) -p-/2- (p-t-butylphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2- (p~t-butylphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,55 g p-t-Butylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt. Dadurch wird das Produkt als Feststoff erhalten.

Beispiel 83

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-t-butylphenoxy) -propoxy_/-pheny lace tat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-t-butylphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,75 g
alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran
24 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

809846/0783

26-9263

Beispiel 84 2-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure

Zu einer Aufschlämmung von 8,3 g Natriumhydrid (57-prozentig in öl) in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyethan von 5 ⁰C werden unter Rühren 15,3 g 2-Brompropionsäure in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1O,5 g 4-Fluorphenol in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Dichlormethan und 1n HCl versetzt, und die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 50 ml eingeengt. Die Mischung wird filtriert, wodurch 10,4 g Produkt vom F. = 113 bis 115 ⁰C erhalten werden.

Beispiel 85 2-(p-Fluorphenoxy)-1-propanol

95 ml 1m Diboran in Tetrahydrofuran werden mit 10,2 g 2-(p-Fluorphenoxy)-propionsäure in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt, und die Mischung wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie auf 600 g Eis gegossen, und nach Extrahieren mit Chloroform werden die Extrakte getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und die hinterbleibende Flüssigkeit wird destilliert, wodurch 8,7 g einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden.

Beispiel 86 2-(p-Fluorphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat

7,7 g 2-(p-Fluorphenoxy)-1-propanol werden, wie in Beispiel 56 beschrieben, mit 8,8 ml Methansulfonylchlorid in 400 ml Dichlormethan in Gegenwart von 12,5 ml Triethylamin umgesetzt. Das Produkt wird als blaßgelbe Flüssigkeit erhalten.

809846/0783

2619263

Beispiel 87 Methylbrom-p-/^!- (p-f luorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

46 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat werden, wie in Beispiel 68 beschrieben, 18 Stunden mit 2-(p-Fluorphenoxy)-1-propanol-O-methansulfonat in 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid auf 100 ⁰C erwärmt. Das gebildete Produkt wird in 1250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem HBr wird die Mischung 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird sie durch eine kurze Säule aus Kieselgel filtriert und von Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt als viskoses öl erhalten wird.

Beispiel 88

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-/2-(p-fluorphenoxy)-propoxv/-phenylacetat ^^^

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2-(p-fluorphenoxy)-propoxv/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,55 g p-t-Butylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 8O ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

Beispiel 89

Methyl- (alpha,alpha_f alpha-trifluor-p-tolyloxy) -p-/_2- (p-fluorphenoxy) -propoxv^/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/^2- (p-f luorphenoxy) -propoxy_/-pheny lace tat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 275 g alpha,alpha,-alpha-Trifluor-p-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als blaßbernsteinfarbener Feststoff erhalten wird.

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Beispiel 90

Methyl- (p-phenoxyphenoxy) -p-/_2~ (p-fluorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat

4,66 g p-Phenoxyphenol werden, wie in Beispiel 35 beschrieben, mit 0,02 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat 24 Stunden in Methanol/Benzol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Produkt wird als viskoses öl erhalten.

Beispiel 91

Methyl- (p-isopropylphenoxy) -p-/2- (p-f luorphenoxy) -propoxy_/-phenyl-■ acetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 0,017 Mol p-Isopropylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt. Dadurch wird das Produkt als viskoses öl erhalten.

Beispiel 92 2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-propionsäure

Zu einer Aufschlämmung von 12 g Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in öl) in 100 ml N,N-Dimethy1formamid werden 21 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol in 10 ml Dimethylformamid und 24 g 2-Brompropionsäure gegeben. Nach dem Ende der Wasserstoff entwicklung wird die Mischung 14 Stunden auf 90 ⁰C erwärmt. Sie wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 23 g Produkt erhalten werden. 3,5 g dieses Produkts werden an

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Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether/Essigsäure (80:20:1) chromatographiert, wodurch 2,3 g weißer Kristalle erhalten werden, die beim Umkristallisieren aus Hexan Kristalle vom F. =81 bis 82 ⁰C ergeben.

Beispiel 93 2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-1-propanol

13,5 g 2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-propionsäure werden zu 150 ml 1m Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 400 g Eis/Wasser gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Ether extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und eingeengt, wodurch 14,6 g einer farblosen Flüssigkeit erhalten werden. Durch Destillation werden 8,1 g einer Flüssigkeit gewonnen, die kristallisiert. Die so gebildeten Kristalle schmelzen bei 29 bis 32 ⁰C.

Beispiel 94

2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-1-propanol-O-methan-

sulfonat

7,95 g 2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-1-propanol werden, wie in Beispiel 56 beschrieben, mit 4,7 g Methansulfonylchlorid in 100 ml Dichlormethan in Gegenwart von 7,3 g Triethylamin umgesetzt. Es werden 1O,92 g Produkt als blaßgelbe Flüssigkeit erhalten.

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Beispiel 95

Methyl-brom-p-/^- (alpha,alpha,alpha-trif luor-p-tolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat

Wie in Beispiel 68 beschrieben werden 46 g p-Hydroxyphenylessigsäuremethylester mit 2-(alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-tolyloxy)-1-propanol-O-methansulfonat in 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid 18 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt. Das als öl anfallende Produkt wird in 12,5 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem HBr wird die Mischung 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird sie durch eine kurze Säule aus Kieselgel filtriert und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt als öl erhalten wird.

Beispiel 96

Methyl-(p-t-butylphenoxy)-p-/2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-ptolyloxy) -propoxy_/ -phenylacetat

Wie in Beispiel 71 beschrieben, werden 2,55 g p-t-Butylphenol mit 0,017 Mol Methyl-brom-p-/2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-ptolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Proudkt als vikoses öl erhalten wird.

Beisp iel 97

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-tolyloxy)-p-/2-(alpha,alpha,· alpha-trif luor-p-tolyloxy_/-propoxy) -phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben,

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mit 2,75 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-m-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als viskoses öl erhalten wird.

Beispiel 98

Methyl-(p-phenoxyphenoxy)-p-/2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-ptolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat

4,66 g p-Phenoxyphenol werden, wie in Beispiel 35 beschrieben, mit 0,02 Mol Methyl-brom-p-/_2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-propoxy_/-phenylacetat 24 Stunden in Methanol/Benzol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

Beispiel 99

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-ρ-/2-(alpha,alpha-, alpha-trifluor-p-tolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,75 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran 24 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als viskoses öl erhalten wird.

Beispiel 100 2-(p-Fluorphenoxy)-ethanol

17,0 g 2-(p-Fluorphenoxy)-essigsaure in 100 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu 200 ml 1m Diboran in Tetrahydrofuran

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2619263

von 5 bis 10 ⁰C gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt und in 100 g Eis und 250 ml Chloroform gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die mit der organischen Schicht vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das hinterbleibende blaßgelbe öl wird destilliert und ergibt 14,8 g Produkt als farbloses öl.

Beispiel 101 2-(p-Fluorphenoxy)-ethanol-O-methansulfonat

12,5 g 2-(p-Fluorphenoxy)-ethanol werden, wie in Beispiel 56 beschrieben, mit 7 ml Methansulfonylchlorxd in 100 ml Dichlormethan in Gegenwart von 23 ml Triethylamin umgesetzt. Es werden 18 g Produkt als farblose Flüssigkeit erhalten.

Beispiel 102 Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat

58,5 g Methyl-p-hydroxyphenylacetat in 500 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise mit 0,35 Mol 2-(p-Fluorphenoxy)-ethanol-O-methansulfonat 18 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt, wodurch eine weißliche feste Substanz erhalten wird. Diese Substanz wird in 1500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit N-Bromsuccinimid versetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem HBr wird die Mischung 24 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird sie durch eine kurze Säule aus Kieselgel geleitet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt erhalten wird.

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2919263

Beispiel 103

Methyl- (p-t-butylphenoxy) -p-/2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy}-ethoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,55 g p-t-Butylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt erhalten wird.

Beispiel 104

Methyl-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-toIyloxy)-p-/2-(p-fluorphenoxy)-ethoxy)-phenylacetat

0,01 7 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, 18 Stunden mit 2,75 g alpha,alpha,alpha-Trifluor-p-cresol in 75 ml Tetrahydrofuran auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

Beispiel 105

Methyl- (p-phenoxyphenyl) -p-/2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat

4,66 g p-Phenoxyphenol werden, wie in Beispiel 35 beschrieben, mit 0,02 Mol Methyl-brom-p-/2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat 24 Stunden in Methanol/Benzol zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch das Produkt als viskoses öl erhalten wird.

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Beispiel 106

Methyl- (3,4-dxmethylphenoxy) -p-/_2- (p-f luorphenoxy) -ethoxy/-phenylacetat

0,017 Mol Methyl-brom-p-/^- (p-f luorphenoxy) -ethoxy_/-phenylacetat werden nach der in Beispiel 71 beschriebenen Arbeitsweise mit 0,017 Mol 3,4-Dimethylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

Beispiel 107

Methyl- (p-isopropylphenoxy) -p-/3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat ^^

7,9 g Methyl-brom-p-/_3- (p-chlorphenoxy) -propoxy_/-phenylacetat werden, wie in Beispiel 71 beschrieben, mit 2,86 g p-Isopropylphenol in 75 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt, wodurch das Produkt als Feststoff erhalten wird.

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Claims (13)

1. Patentansprüche

   worin bedeuten:

   Fluor, Chlor oder eine Trifluormethyl- oder t-Butylgruppe,

   Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

   Wasserstoff oder eine· Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

   eine zweiwertige Gruppe der Formel

   -CH_n-

   CH

   -CH-CH₂"

   oder

   CH

   -CH₂-CH-

   und

   eine 3,4-Dimethylphenyl-, 3-Methyl-4-chlorphenyl-, 2-Chlor-4-t-butylphenyl-, 5-Indanyl- oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe oder eine Gruppe der Formel

   80984R/0 783

   worin R. für Wasserstoff, Chlor, eine Cyangruppe, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Cyclohexylgruppe steht,

   und die pharmakologisch annehmbaren kationischen Salze der Verbindungen, in deren Formel R₃ Wasserstoff bedeutet.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R. Chlor, R„ Wasserstoff, R_ eine Methylgruppe, Z die Gruppe -CH_- und Aryl die p-t-Butylphenylgruppe bedeutet und die Verbindung als Methyl- (p-t-butylphenoxy) -p~/(p-chlorphenoxy) -methoxy_/-phenylacetat zu bezeichnen ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ eine t-Butylgruppe, R„ eine Methylgruppe, R_ eine Ethylgruppe, Z die Gruppe -CH„- und Aryl eine m-Trifluormethylphenylgruppe bedeutet und sie als Ethyl-2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-mtolyloxy) -2-/p- (p-t-butyl-phenoxy-methoxy) -pheny^-propionat zu bezeichnen ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R₂ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Z die Gruppe -CH₂CH(CH₃)- und Aryl eine p-tert-Butylphenylgruppe bedeutet und sie als 2-(pt-Butylphenoxy)-2-/p-(2-p-chlorphenoxy-1-methylethoxy)-phenyl/-essigsäure zu bezeichnen ist.

   8098 4 6/0783

   -SA-

   ³ 2S19263
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R. Chlor, R₂ Wasserstoff, R₃ Ethyl, Z die Gruppe -CH(CH₃)CH₂- und Aryl eine p-t-Butylphenylgruppe bedeutet und sie als Ethyl-2-(p-t-butylphenoxy)-2-/p-(2-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-acetat zu bezeichnen ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R- Wasserstoff, R-. eine Ethylgruppe, Z die Grupppe -(CH„)-.- und Aryl eine p-t-Butylphenylgruppe bedeutet und sie als p-t-Butylphenyl-ethyl-2-(t-butylphenoxy)-2-/p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-acetat zu bezeichnen ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichn et, daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R„ eine n-Butylgruppe, R- eine Ethylgruppe, Z die Gruppe - (CHp)„- und Aryl eine p-t-Butylphenylgruppe bedeutet und sie als Ethyl-2-(p-t-butylphenoxy)-2-/p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-n-caproat zu bezeichnen ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ Fluor, R₂ Wasserstoff, R₃ eine Ethylgruppe, Z die Gruppe -CH(CH₃)CH₂- und Aryl eine p-t-Butylphenoxygruppe bedeutet und sie als Ethyl-2-(p-t-butylphenoxy)-2-/p-(2-p-fluorphenoxypropoxy)-phenyl/-acetat zu bezeichnen ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R₂ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Z die Gruppe -CH₃- und Aryl die 3,4-Dimethylphenylgruppe bedeutet und sie als 2-(3,4-Dimethy!phenoxy)-ρ-(p-chlorphenoxymethoxy)-phenylessigsäure zu bezeichnen ist.

   8098 4 6/0783
10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R₂ Wasserstoff, R₃ eine Ethylgruppe, Z die Gruppe -(CH₂)-- und Aryl die p-Trifluormethylphenylgruppe bedeutet und daß sie als Ethyl-2-(alpha,alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-2-(pchlorphenoxy)-ethoxy-phenylacetat zu bezeichnen ist.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R. Chlor, R„ Wasserstoff, R_ die Ethylgruppe, Z die Gruppe -CH-CH(CH-)- und Aryl die p-Trifluormethylphenylgruppe bedeutet und sie als Ethyl-2-(alpha/alpha,alpha-trifluor-p-tolyloxy)-p-/2-(p-chlorphenoxy-1-methyl)-ethoxy/-phenylacetat zu bezeichnen ist.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R₂ eine Methylgruppe, R_ Wasserstoff, Z die Gruppe -(CH-)_- und Aryl eine p-t-Butylphenylgruppe bedeutet und sie als 2-(p-t-Buty!phenoxy)-2-/p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-propionsäure zu bezeichnen ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R₁ Chlor, R₂ und R₃ Wasserstoff, Z die Gruppe -(CH₃J₃- und Aryl eine p-t-Butylphenylgruppe bedeuten und sie als (p-t-Butylphenoxy)-/p-(3-p-chlorphenoxypropoxy)-phenyl/-essigsäure zu bezeichnen ist.

    8098U/0783