DE2803230A1 - Salze von basischen aminozuckern oder basischen aminosaeuren, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Salze von basischen aminozuckern oder basischen aminosaeuren, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2803230A1
DE2803230A1 DE19782803230 DE2803230A DE2803230A1 DE 2803230 A1 DE2803230 A1 DE 2803230A1 DE 19782803230 DE19782803230 DE 19782803230 DE 2803230 A DE2803230 A DE 2803230A DE 2803230 A1 DE2803230 A1 DE 2803230A1
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John Raymond Bantick
David Norman Hardern
Thomas Brian Lee
James Edward Taylor
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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Description

PATENTANWÄLTE
Dlpl,lng. P. WIRTH · Dr. V. SC H M IE D-KO WAR ZIK Dfpl.-lng. G. DANNENBER G · Dr. P. WEI NHOLD · Dr. D. GUDEL
TELEFON: C089)
335024 335025
SIEGFRIEDSTRASSiH 8 8000 MÖNCHEN 40
Ref. 3061/77 Wd/Eh
FISONS LIMITED
9 Grosvenor Street,
London, England
Salze von basischen Aminozuckern oder basischen Aminosäuren, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten»
Die erfindungsgemäße Verbindungen sind Salze mit basischen Aminozuckern oder basischen Aminosäuren (d.h., solchen, die mehr als eine Aminogruppe enthalten) von Verbindungen der folgenden Formel:
80983Q/10U
In dieser Formel haben R1, R2, R5, R , R5 und r7 gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen und stehen für Wasserstoff, Hydroxy, mit Phenyl substituiertes Alkoxy, Carbonsäure-acyl, Amino, Acylamino, Alkenyl, Halogen oder Alkyl, vorausgesetzt, dass
12 3 7 wenigstens einer der Substituenten R , R , R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Hydroxy besitzt; oder ein be-
1 2 ^ 7 nachbartes Paar der Substituenten R , R , R und R steht für Hydroxyl und einen 3-(N,N-Dialkylamino)-acryloylrest oder zusammen für die Kette -COCH=CH-O-; X ist eine Kohlenwasserstoff kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe; und E ist eine Carboxy- oder Tetrazolgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie Antagonisten für die langsam-reagierende Anaphylaxie-Substanz (SRS-A; "slow-reactting substance of anaphylaxis") oder deren pathologische Wirkungen; dies ergibt sich aus der Aktivität der Verbindungen bei dem in Beispiel A beschriebenen Versuch. Sie wirken dem Effekt der SRS-A entgegen, der auftritt, wenn man, wie aus Beispiel A zu ersehen, ein isoliertes Meerschweinchen-Ileum der Antigen-Wirkung von sensibilisiertem, zerkleinertem Lungengewebe aussetzt. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in gleichen Dosierungen für die gleichen Zwecke angewendet werden wie die Verbindungen der niederländischen Patentschrift 60 11740.
809830/1014
-J -fc
Somit eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Störungen, bei denen SRS-A eine Rolle spielt, z.B. Hauterkrankungen, Heufieber und Erkrankungen mit Behinderung der Atemwege, wie Asthma.
Für die obengenannten Zwecke hängt die Dosierung selbstverständlich von der angewendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Allgemein zufriedenstellende Resultate werden jedoch erhalten, wenn täglich etwa 1 mg bis etwa. 10 mg Verbindung pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, vorzugsweise in 2 bis 4 Teilmengen innerhalb eines Tages oder als Medikament mit Langzeitwirkung. Bei grösseren Säugetieren beträgt die tägliche Dosis insgesamt etwa 50 mg bis etwa 700 mg, und zur Verabreichung geeignete Dosierungseinheiten enthalten etwa 12 mg bis etwa 350 mg Wirkstoff in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Vei*- dünnungsmittel. Die Verbindungen können während odjsr vor Auftreten der zu behandelnden Störung verabreicht werden.
Die Verbindungen können zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger angewendet werden; die jeweilige Zusammensetzung hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der zu behandelnden Störung. Die Verbindungen können parenteral durch Inhalation oder lokal, vorzugsweise ebenfalls durch Inhalation, verabreicht werden. Für Inhalationszwecki> liegen sie zweckmässigerweise entweder als wässrige Lösungen oder in Pulverform vor. Ein geeignetes Trägermaterial für Pulver ist Lactose.
809830/10U
- M -T-
1 2 Vorzugsweise besitzen höchstens drei der Substituenten R , R ,
•ζ ν
Rv und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Bevorzugte
1 2 ^ 4 "5 7 Bedeutungen der Substituenten R , R , R , R , R^ utid R' sind:
/Hydroxy-.
Wasserstoff;/niedere Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl; niedere Acylgruppen (z.B. niedere Alkanoyl- oder niedere Alkenoylgruppen), oder niedere Alkenoylgruppen, die durch eine Amino- oder eine Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppe substituiert sind; Aminogruppen; niedere Acylaminogruppen (z.B. niedere Alkanoylaminogruppen); niedere Alkenylgruppen; Halogen (d.h. Chlor, Brom oder Jod); und niedere Alkylgruppen.
1 2 Beispiele für geeignete Bedeutungen der Substituenten R1R,
■=5 U ty 7
R-^, R , R^ und R' sind: Wasserstoff, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-, Dimethylaminoacryloyl-, Amino-, Acetylamino-, Allyl-, Methyl-, Äjthyl-, n-Propyl- und n-Butylgruppen.
5 Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in denen R für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder eine n-Propyl- oder Allyl-
7 1
gruppe, R für Wasserstoff, R für Wasserstoff oder eine Propyl-
2 3
oder Allylgruppe, R für eine Hydroxygruppe und R für eine Acetylgruppe steht.
Die Gruppe X ist vorzugsweise eine gerade Alkylenkette, die z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann.
8098 3 0/lOU
Die Aminozucker- und Aminosäuresalze der folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt:
7-/5-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentylox^7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 8-Allyl-7-/5-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxv7-4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 8-Allyl-7-/5-(4-acetylphenoxy)-pentyloxv7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 8-Allyl-7-/5-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxjr7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 8-Allyl-7-/5-(4-acetylaminophenoxy)-pentyloxY7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(4-Acetylphenoxy)-pentyloxy_7-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(3-Methoxyphenoxy)-pentyloxv7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(3-Benzyloxyphenoxy)-pentyloxY7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(2-Acetyl-4-allyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxv7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 4-0x0-7-/5-(2-propylphenoxy)-pentyloxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(2-tert.-Butylphenoxy)-pentyloxv7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure ; 8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropoxY7· 4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxyprOpoxY7-4-oxo-4lI-1-benzopyran-2-carbonsäur-e;
809830/ 1 OU
8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)^-hydroxypropoxyy^- oxo-4H-1 -benzopyran^-carbonsäure; 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-allylphenoxy)-2-hydroxypropoxY7-^- oxo-4H--1-benzopyran-2-carbonsäure; 8-Propyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)-2-hydroxy-ρΓοροχγ7-4-οχο-4Η-1-benzopyran-2-carbonsäure; 4-0xo-8-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 4-Oxo-7-^3-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure ;
7-^3-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure ;
7-^3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxyprOpoxy7~ 4-OXO-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxY7-4-oxo-6-propyl-4H-1-benzop3Tan-2-carbonsäure; 4-0xo-6-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4H-1~ benzopyran-2-carbonsäure; 7-^2-Hydroxy-3-(2,4-dimethylphenoxy)-ρΓοροχγ7-4-οχο-4Η-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-^3-(2,4-Di-tert.-butylphenoxy)-2-hydroxypropoxY7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/3- (2-tert. -Butylphenoxy) ^-hydroxypropoxyy^-oxo^H-i benzopyran-2-carbonsäure; 7-/5-(4-0XO-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-pentyloxy7-^-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; 7-/3-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-7-yloxy)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
809830/10U
OeSGSNAL INSPECTED
7-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-p propyl-4ll-1 -benzopyran-2-carbonsäure;
4-Oxo-8-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
4-Oxo-6-propyl-7-/3-(2-propylphenoxy)-propox^7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
8-/3-(2-tert.-Butylphenoxy)-2-hydroxypropoxyy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
8-/2-Hydroxy-3{ 2-jodphenoxy)-propoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-2-hydΓoxypropoxγ7-4-oxo-4H-1-benzopyrsn-2-carbonsäure;
8-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
8-/3-(2-n-Butylphenoxy)-propox£7-4-oxo-4H-1-benzopyran~2-carbonsäure;
4-0x0-8-/7-(2-n-propylphenoxy)-heptyloxy7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
4-0x0-7-/7- (2-n-propylphenoxy) -heptyloxy_7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
6-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxY7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
5-/2-Hydroxy-3-(2-propylphenoxy)-propoxyt7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
4-0x0-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxj7-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuriij
809830/10U
ORIGINAL INSPECTED
5-(4-Oxo-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxY7-^H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol;
8-Äthyl-4-oxo-7-/3-(2-propylphenoxy)-propoxy7-^H-1-benzopyran-2-carbonsäure ;
5-/3-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
5-/3-(4-Oxo-i-benzopyran-5-yloxy)-2-hydroxypropoxY7-^-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; und
5- (3-/2- (3-Dimethylaminoacryloyl) ^-hydroxyphenoxyJZ-^-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.
Als "nieder" werden in der vorliegenden Beschreibung Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, d.h. Gruppen mit 1 bis 6 oder, gegebenenfalls, 2 bis 6 oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
15 7
Die Substituenten R bis R bzw. R können also z.B. stehen für:
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, i-Butyl,.n-Pentyl,.
i-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl;
Äthyl, Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, n-Pentenyl, i-Pentenyl, n-Hexenyl, i-Hexenyl;
Methoxy, Äthoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy (die genannten Gruppen können ebenfalls durch Phenyl substituiert sein);
Als niedere Alkylgruppen werden also bezeichnet: Formyl,Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl,n-Valeroyl,i-Valeroyl, n-Capronyl, i-Capronyl, Acrylylr n-Buteaoyl, i-Butenoyl, n-Pentenoyl, i-Pentenoyl, n-Hexenoyl, i-Hexenoyl;
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ORIGINAL INSPECTED
- 8a -
Die Gruppe X bedeutet z.B. n-Propylen, i-Propylen, n-Butylen, i-Butylen, n-Pentylen, i-Pentylen, n-Hexylen, i-Hexylen, n-Heptylen, i-Heptylen.
Die zur Bildung von Salzen bevorzugten Aminosäuren sind Lysin, Ornithin und Arginin oder deren N-Alkylderivate, insbesondere die N-Methylderivate. Bevorzugte Aminozucker sind Glucamin, N-Methylglucamin und Glucosamin. Aminozucker oder Aminosäuren können in optisch aktiver oder raceraischer Form angewendet werden.
Besonders bevorzugt werden die Salze,vor allem das Ornithin- und Argininsalz und insbesondere das Lysinsalz von 8-Propyl-7-^3-(4-acetyl-j5-hydroxy-2-propylphenoxy)'-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.
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ORIGINAL INSPECTED
280323Q
Die erfindungsgemässen Aminosäure- und Aminozuckersalze sind überraschenderweise stärker löslich als die entsprechenden Alkalisalze. Aufgrund dieser stärkeren Löslichkeit ist es unter anderem möglich, dem Patienten höhere Konzentrationen an Wirkstoff zuzuführen. Ausserdem überwinden die erfindungsgemässen Salze ein Problem, das bei Verwendung der entsprechenden Alkalisalze auftritt, nämlich dass sich die Lösungen des Wirkstoffes trüben, wenn man sie eine gewisse Zeit stehen lässt. Diese, durch Ausfällung der weniger löslichen Kalzium- und Magnesiumsalze hervorgerufene Trübung beeinträchtigt nicht nur das Aussehen der Lösungen, sondern kann auch zur Verstopfung der Aerosol-Behälter und Zerstäuber führen. Die Trübung lässt sich zwar durch Filtrieren entfernen; da sie sich aber sehr langsam entwickelt, kann sie nach dem Filtrieren erneut auftreten. Bei den erfindungsgemässen Salzen findet die Ausfällung sofort statt, so dass FiI-trieren zu permanent klaren Lösungen führt.
Die vorliegende Erfindung schafft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von Aminozucker- oder Aminosäuresalzen einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel I mit dem gewünschten basischen Aminozucker oder der gewünschten basischen Aminosäure umsetzt.
Zur parenteralen Anwendung muss die Jeweilige Verbindung steril und frei von fiebererregenden Stoffen sein; das gleiche ist erwünscht für Verbindungen, die inhaliert werden sollen. Im allgemeinen erreicht man dies, indem man mit Komponenten ohne fiebererregende Wirkung eine Lösung oder Suspension der Verbindung herstellt und
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ORIGINAL INSPECTS"
anschliessend sterilisiert, normalerweise durch Behandlung im Autoklav. Lösungen der erfindungsgeraässen Benzopyransalze sind jedoch bereits bei Zimmertemperatur instabil, und eine Zersetzung tritt oberhalb von etwa 4O°C ein; solche Temperaturen sind zu gering für eine Sterilisation.
Es wurde daher ein Verfahren entwickelt, durch das die oben erwähnten Benzopyransalze in steriler, pyrogen-freier* Form hergestellt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch brauchbaren basischen Aminozucker- oder basischen Aminosäuresalzen einer Verbindung der Formel I in steriler und pyrogen-freier Form ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit pyrogem-freiem destilliertem ¥asser wäscht, das gewaschene Material gegebenenfalls (und vorzugsweise) in pyrogen-freiem destilliertem Wasser suspendiert, der Säure oder ihrer Suspension eine Lösung von basischem Aminozucker oder basischer Aminosäure in pyrogen-freiem destilliertem Wasser zusetzt, unlösliches Material entfernt, die so erhaltene Lösung steril filtriert, das Filtrat gegebenenfalls (und vorzugsweise) stehenlässt und anschliessend erneut steril filtriert und schliesslich das Filtrat unter sterilen Bedingungen gefriertrocknet.
Die .läse wird der Säure oder ihrer Suspension vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder in solcher Menge zugesetzt, dass
* d.h., an fiebererregenden Stoffen freier
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ORIGtNAL INSPECTED
ein leichter Überschuss an Säure zurückbleibt. Falls man gemäss der bevorzugten Ausführungsform die Lösung des gewünschten Salzes stehenlässt, so werden die unlöslichen Salze der Verbindung nach Formel I mit den anwesenden Metallkationen ausgefällt und lassen sich in der sterilen Filtrierstufe leicht entfernen.
Die Gefriertrocknung erfolgt zweckmäcsigerweise in sterilen, pyrogen-freien Ampullen, die anschliessend aseptisch verschlossen werden; das Benzopyransalz kann dann unmittelbar vor der Anwendung diesen Ampullen entnommen und in pyrogen-freiem destilliertem Wasser gelöst werden. Vorzugsweise wird die Gefriertrocknung so bald wie möglich nach der letzten sterilen Filtrierstufe durchgeführt.
In allen Verfahrensstufen wird die Temperatur vorzugsweise unter 4O0C, insbesondere unter 250C, gehalten.
Das pyrogen-freie destillierte Wasser enthält vorzugsweise weniger als 2 ppm Zink und weniger als 0,04 ppm Magnesium.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle genannten Teile sind Gew.-Teile.
809830/ 10U
ORIGlMAL INSPECTED
Ab
Beispiel A
Mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Versuchs lässt sich die Wirksamkeit von Verbindungen als Antagonisten für SRS-A bestimmen. Der Versuch beruht auf dem Kontraktionseffekt, den SRS-A auf ein isoliertes Meerschweinchen-Ileum ausübt.
Ein zufriedenstellendes SRS-A-Präparat kann aus Meerschweinchen gewonnen werden, die mit Hühnereiweiss sensibilisiert wurden. Drei Wochen nach der Sensibilisierung werden die Lungen der Meerschweinchen entfernt, ausgeblutet und zerkleinert. Proben der gewaschenen zerkleinerten Lunge werden dann einer Hühnereiweiss-(Antigen)-Lösung ausgesetzt. Die 15 Minuten nach Zugabe des Antigens gesammelten überstehenden Flüssigkeiten enthalten Histamin und SRS-A und können, in Anwesenheit von Antihistamin, zur Erzeugung von SRS-A-Effekten verwendet werden.
Ein isolierter Abschnitt des Endteils eines Meerschweinchen-Ileums wird in einer Tyrode-Lösung suspendiert, die Atropinsulfat 10- M (700 g/l) und Mepyraminmaleat 10-6M (400 g/l) enthält. Atropinsulfat wird beigemischt, um die spontane Aktivität des Ileumpräparates zu reduzieren und die Effekte möglicher cholinergischer Mittel auszuschalten. Mit Mepyraminmaleat werden Hista-in min-Effekte ausgeschlossen. Zusammensetzung der Tyrode-Lösung auf je 1 1 destilliertes Wasser: NaCl - 8,0 g; KCl - 0,2 g; CaCl2 - 0,2 g; MgCl2 - 0,1 g; NaH2PO4.2H3O - 0,05 g; und Dextrose - 1,0 g. Um die benötigte Menge an SRS-A möglichst gering zu halten, wird ein 2-ccm-Organbad bevorzugt; die Spannung auf dem Gewebe sollte etwa 600 mg betragen und die Badtemperatur
809830/ 1 OU
2800230
- 13 -Λ>
Es wird die Dosis an ungereinigtem SRS-A bestimmt, die ähnliche, wiederholte submaximale Kontraktionen des Ileums hervorruft. Die Kontraktionen werden über einen Zeitraum von 90 Sekunden aufgezeichnet; dann wird das Gewebe durch Waschen entspannt. Zwischen den einzelnen Anwendungen von SRS-A liegt eine Ruhezeit von 5 Minuten.
Die Jeweilige Testverbindung wird 30 Sekunden vor der SRS-A-Dosis in das Organbad gegeben. Der Konsentrationsbereich der Verbindung wird so gewählt, dass bei der graphischen Darstellung eine logarithmische Abhängigkeit der Konzentration von der inhibierenden Wirkung resultiert. Mit dieser Darstellung wird dann die Konzentration bestimmt, die die durch SRS-A bewirkte Ileum-Kontraktion um 50 % (IC50) herabsetzt.
809830/10 U ORiGINAL INSPECTED
280;r-30
Beispiel 1: 7 - [ 3--(4-Acetyl-;5-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hvdro:-:ypropoxyZ-A-oxo-e-propyl-^H-i-benzopyran^-carbon- säure-(-)-Lyslnsalz
Eine Lösung von 10,5 Teilen 7-/3~(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -^-hydroxypropoxyy-^-oxo-S-propyl-AH-i-benzopyran-2-carbonsäure und 2,92 Teilen ('-)-Lysin in 500 Teilen destilliertem Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 12,0 Teile eines farblosen Salzes.
Analy_se C,,H^N20,| ^: Ber. Gef.
C 61,4 % 61 ,0 %
H 6,8 % 7 Λ ft/
N 4,3 % 4
Beispiel 2; 7-/3-(4-Acetyl-?-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-B-Oropyl-AH-I-benzopyrane-carbonsäure-L-Lysinsalz
Es wurden 367 g 7-/3-(4-Acetyl-3-hyaroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure mit grossen Mengen (20 1) pyrogen-freiem destilliertem Wasser gewaschen und dann in 9000 ecm pyrogen-freiem destilliertem Wasser suspendiert. Eine Lösung von 100 g L-Lysin in 500 ecm pyrogen-freiem destilliertem Wasser wurde unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis das suspendierte Material gelöst war. Zurückbleibendes unlösliches Material wurde steril abfiltriert; die so erhaltene Lösung wurde 16 Stunden in steriler Umgebund stehengelassen und dann steril durch ein 0,22- ,u-Membranfilter direkt in sterile, pyrogen-freie Ampullen filtriert. Die Lösung wurde sofort in einem sterilen Raum gefriergetrocknet.
809830/ 1 OU
Nach Beendigung des Gefriertrocknens wurden die Ampullen unter aseptischen Bedingungen verschlossen.
Beispiel 3
Es wurden Salze von 8-Propyl-7-/3-(^+-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran~2-carbonsäure hergestellt, indem man die Säure gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 mit Ornithin, Arginin, Glucamin, N-Methylglucamin bezw. Glucosamin umsetzte.
Beispiel k
Gernäss dem Verfahren des Beispiels 2 wurden die L-Lysinsalze der folgenden Verbindungen hergestellt, die — zusammen mit der in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendeten Säure der Formel I -eine bevorzugte Verbindungsgruppe bilden:
8-Allyl-7-/5-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentyloxy7-z+-oxo-4H-1-benzopyran-2-carborisäure;
8-Allyl-7-/3-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropox^7-^t-oxo-AH-1 -benzopyran-2-carbonsäure; 4-Oxo-8-propyl-7-^3-(2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxY7-^H-1-benzopyran-2-carbonsäure;
7-/3- (4- Acetyl -^-hydroxy^-propylphenoxy) -^-hydroxypropoxyy-^ oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure; und 7-^3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy7-/+-oxo--8-propyl-AH-1-benzopyran-2-carbonsäure.
- Patentansprüche -
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Claims (8)

  1. Patentansprüche :
    in der R1, R2, R^, R , R und R^ gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, mit Phenyl substituiertes Alkoxy, Carbonsäureacyl, Amino, Carbonsäure-acylamino,Alkenyl, Halogen oder Alkyl stehen, vorausgesetzt, dass wenigstens einer der Sub-
    1 2 stituenten R , R ,
    7
    und R eine andere Bedeutung als
    Wasserstoff oder Hydroxy besitzt; oder ein benachbartes Paar
    1 der Substituenten R , R
    7
    und R' entweder für Hydroxyl
    und einen 3-(N,N-Dialkylamino)-acryloylrest oder zusammen für die Kette -COCH=CH-O- steht; X eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe; und E eine Carboxy- oder Tetrazolgruppe ist.
    809830/1 OU
    ORIGINAL INSPECTED
    -vf-% 28032.10
  2. 2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R1, R', R , R-, R und R jeweils eine der folgenden Bedeutungen besitzt: Wasserstoff; Hydroxy; C.-C(—Alkoxy; Cλ-Cg-Alkoxy, substituiert durch Phenyl; Cp-Cg-Alkanoyl; C7-Cg-Alkenoyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Amino- oder Mono- oder Di-(C1-Cg-alkyl)-aminogruppe; Amino; C2-Cg-Alkanoylamino; Cp-Cg-Alkenyl; Chlor; Brom; Jod; oder
  3. 3. Salz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
    5 7
    Substituenten folgende Bedeutungen besitzen: R und R =
    1 4
    Wasserstoff; R und R = Wasserstoff, n-Propyl oder Allyl:
    2 3
    R = Hydroxy; R^ - Acetyl; und.X eine gerade C^-C-Alkylen kette ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe.
  4. 4. Salz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I 8-Propyl-7-/3-(^-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxY7-^-oxo-4H-1-benzopyran-1-carbonsäure ist.
  5. 5. Salz nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der basische Aminozucker N-Methylglucamin, Glucamin oder Glucosamin und die basische Aminosäure Lysin, Arginin, Ornithin oder eines ihrer N-Alkylderivate ist.
  6. 6. Lysinsalz von 8-Propyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyi phenoxy)-2-hydroxypropoxy7-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbon-
    SäUre< 809830/ 10U
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gernäss Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der j n Anspruch 1 definierten Formel I mit einem basischen Aminozucker oder einer basischen Aminosäure umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit pyrogen-freiem destilliertem Wasser wäscht, das gewaschene Material gegebenenfalls in pyrogen-freiem destilliertem Wasser suspendiert, der Säure oder ihrer Suspension eine Lösung von basischem Aminozucker oder basischer Aminosäure in pyrogen-freiem destillierten Wasser zusetzt, anwesendes unlösliches Material entfernt, die so erhaltene Lösung steril filtriert, das Filtrat gegebenenfalls stehenlässt \md erneut filtriert, und das Filtrat unter sterilen'Bedingungen gefriertrocknet.
    9« Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 6 und in Assoziation mit einem pharmazeutisch brauchbaren Hilfs· stoff, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
    Der Patentanwalt:
    809830/1OU
    ORjQfW INSPECTED
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DE2237100A1 (de) * 1971-07-29 1973-02-08 Fisons Ltd Neue benzopyranverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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