CH627463A5 - Salts of basic amino sugars or of basic amino acids - Google Patents
Salts of basic amino sugars or of basic amino acids Download PDFInfo
- Publication number
- CH627463A5 CH627463A5 CH80978A CH80978A CH627463A5 CH 627463 A5 CH627463 A5 CH 627463A5 CH 80978 A CH80978 A CH 80978A CH 80978 A CH80978 A CH 80978A CH 627463 A5 CH627463 A5 CH 627463A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- radical
- oxo
- basic amino
- benzopyran
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés, un procédé pour les préparer et une composition pharmaceutique en contenant.
Les nouveaux composés de l'invention sont les sels formés avec 5 des aminosucres basiques ou des aminoacides basiques (c'est-à-dire ceux comptant plus d'un radical amino) par les composés de for-
où R1, R2, R3, R4, R5 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alcoxy, alcoxyphénilé, acylecarboxylique, amino, acyl-20 aminocarboxylique, alkényle ou alkyle, étant entendu qu'au moins l'un d'entre R1, R2, R3 et R7 ne représente ni un atome d'hydrogène ni un radical hydroxyle ou deux d'entre R1, R2, R3 et R7 en position adjacente représentent un radical hydroxyle et un radical 3-(N,N-di-alkylamino)acryloyle ou ensemble une chaîne — COCH=CH—O—, 25 X représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant éventuellement un radical hydroxyle, et E représente un radical carboxyle ou tétrazolyle.
Les composés de l'invention ont des propriétés pharmaceutiques. En particulier, ce sont des antagonistes de la substance à réaction 30 lente de l'anaphylaxie ou de ses effets pathogènes, comme le montre leur activité dans l'essai décrit dans l'exemple A. Ces composés antagonisent aussi les effets de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie, exercés pendant l'irritation antigénique de l'iléum de cobaye isolé par du tissu pulmonaire haché sensibilisé que décrit 35 l'exemple A. Ces composés ont la même utilité aux mêmes doses que les composés mentionnés dans la demande de brevet des Pays-Bas No 68-11740.
Ces composés sont donc indiqués pour le traitement des troubles dont la substance à réaction lente de l'anaphylaxie est un facteur, par 40 exemple les atteintes dermiques, le rhume des foins et les maladies obstructives des voies respiratoires, comme l'asthme.
Aux fins envisagées ci-dessus, les doses administrées varient évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et l'effet recherché. Néanmoins, des résultats satisfaisants sont, en règle générale, obtenus par administration d'une dose quotidienne d'environ 1 à 10 mg/kg de poids du corps, de préférence à répartir en 2 à 4prises/j ou sous une forme à libération étalée. Pour les mammifères de taille supérieure, la dose quotidienne totale est d'environ 50 à 700 mg et les formes dosées se prêtant à l'administration comprennent environ 12 à 350 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide. Ces composés peuvent être administrés pendant ou avant l'attaque du trouble à traiter.
Ces composés peuvent être administrés en association avec un S5 adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition choisie dépendant de nombreux facteurs, dont la nature du trouble à traiter. Les composés peuvent être administrés par voie parentérale, par inhalation ou par voie topique, mais de préférence par inhalation. En vue de l'inhalation, ils sont avantageusement -60 présentés sous forme de solutions aqueuses ou de poudres. Ces poudres peuvent contenir avec avantage du lactose comme véhicule.
Il est préférable qu'au maximum trois d'entre R1, R2, R3 et R7 ne représentent pas des atomes d'hydrogène. Des significations préférées pour R1, R2, R3, R4, R5 et R7 sont les atomes d'hydrogène et 65 d'halogène (c'est-à-dire de chlore, de brome ou d'iode) et les radicaux hydroxyle, alkoxy inférieurs, alkoxy inférieurs phénylés, acyle inférieurs (par exemple alkanoyle inférieurs ou alkénoyle inférieurs) ou alkénoyle inférieurs portant un radical amino ou mono- ou di(alkyl
3
627 463
inférieur)amino, amino, acylamino inférieurs (par exemple alkanoyl-amino inférieurs), alkényle inférieurs ou alkyle inférieurs.
Des exemples spécifiques de significations pour R1, R2, R3, R4, R5 et R7 sont les atomes d'hydrogène et radicaux hydroxyle, méthoxy, benzyloxy, acétyle, diméthylaminoacryloyle, amino, acétyl-amino, allyle, méthyle, éthyle, n-propyle et n-butyle.
Les composés préférés de formule I sont ceux où R5 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical n-propyle ou allyle, R7 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle ou allyle, R2 représente un radical hydrocyle et R3 représente un radical acétyle.
Il est préférable que X représente un radical alkylène en chaîne droite comptant, par exemple, 3 à 7 atomes de carbone et portant éventuellement un radical hydroxyle.
Les sels d'aminosucres et d'aminoacides des composés ci-après sont spécialement préférés:
1. l'acide 7-[5-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
2. l'acide 8-allyl-7-[5-(4-acétyl-2-allyl-3-hydroxyphénoxy)-pentyl-oxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
3. l'acide 8-allyl-7-[5-(4-acétylphénoxy)-pentyloxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
4. l'acide 8-allyl-7[5-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyl(xy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
5. l'acide 8-allyl-7-[5(4-acétylaminophénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
6. l'acide 7-[5-(4-acétylphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
7. l'acide 7-[5-(3-méthoxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
8. l'acide 7-[5-(3-benzyloxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
9. l'acide 7-[5-(2-acétyl-4-aIlyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
10. l'acide 4-oxo-7-[5-(2-propylphénoxy)pentyloxy]-4H-1 -benzo-pyranne-2-carboxylique
11. l'acide 7-[5-(2-t-butylphénoxy)pentyloxy]-4-oxo-4H-1 -benzo-pyranne-2-carboxylique
12. l'acide 8-allyl-7-[3-(4-acétyl-2-allyl-3-hydroxyphênoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
13. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-OXO-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
14. l'acide 8-allyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
15. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-allylphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
16. l'acide 8-propyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxyl)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
17. l'acide 4-oxo-8-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
18. l'acide 4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
19. l'acide 7-[3-(2-allylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
20. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
21. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-6-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
22. l'acide 4-oxo-6-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
23. l'acide 7-[2-hydroxy-3-(2,4-diméthylphénoxy)propoxy]~4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyIique
24. l'acide 7-[3-(2,4-di-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
25. l'acide 7-[3-(2-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
26. l'acide 7-[5-(4-oxo-4H-l-benzopyranne-7-yloxy)pentyloxy]-4-OXO-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
27. l'acide 7-[3-(4-oxo-4H-l-benzopyranne-7-yloxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
28. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
29. l'acide 4-oxo-8-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
30. l'acide 4-oxo-6-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1 -benzopy ranne-2-carboxylique
31. l'acide 8-[3-(2-t-butylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
32. l'acide 8-[2-hydroxy-3-(2-iodophénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
33. l'acide 8-[3-(2-n-butylphênoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
34. l'acide 8-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
35. l'acide 8-[3-(2-n-butylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
36. l'acide 4-oxo-8-[7(2-n-propylphénoxy)heptyloxy]-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
37. l'acide 4-oxo-7-[7-(2-n-propylphénoxy)heptyloxy]-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
38. l'acide 6-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
39. l'acide 5-[2-hydroxy-3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
40. l'acide 4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique
41. le 5-{4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-l-benzo-pyranne-2-yl}tétrazole
42. l'acide 8-éthyl-4-oxo-7-[3-(2-propylphénoxy)propoxy]-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyIique
43. l'acide 5-[3-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-OXO-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
44. l'acide 5-[3-(4-oxo-l-benzopyranne-5-yloxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique, et
45. l'acide 5-{3-[2-(3-diméthylaminoacryIoyl)-3-hydroxyphénoxy]-2-hydroxypropoxy}-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique. Aux fins de l'invention, on qualifie d'inférieur un radical comptant jusqu'à 6, c'est-à-dire 1 à 6, ou, si nécessaire, 2 à 6 ou 3 à
6 atomes de carbone.
Les aminoacides préférés formant les sels sont la lysine, l'orni-thine et l'arginine, de même que leurs dérivés N-alkylés et spécialement N-méthylés. Les aminosucres préférés sont la gluca-mine, la N-méthylglucamine et la glucosamine. Les aminosucres et aminoacides utilisés peuvent se trouver sous forme optiquement active ou racémique.
Des sels particulièrement préférés sont les sels d'Ornithine et d'arginine, et spécialement le sel de lysine de l'acide 8-propyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique.
Les sels d'aminoacides et d'aminosucres faisant l'objet de l'invention sont étonnamment plus solubles que les sels de métaux alcalins correspondants. L'augmentation de solubilité permet, entre autres, l'administration de l'agent actif en concentrations plus élevées au patient. En outre, les sels de l'invention évitent un autre inconvénient de l'administration des sels correspondants de métaux alcalins, à savoir la turbidité que leurs solutions manifestent lorsqu'elles sont mises à reposer pendant quelque temps. Outre qu'elle confère un aspect inacceptable, la turbidité, qui est provoquée par la précipitation des sels de calcium et de magnésium moins solubles, peut provoquer un colmatage des distributeurs d'aérosols et nébuliseurs. Bien que cette turbidité puisse être supprimée par filtration, elle ne s'établit que très lentement et peut donc réapparaître même après filtration. Avec les sels faisant l'objet de l'invention, la précipitation
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627463
est immédiate et la filtration rend les solutions limpides de façon permanente.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un sel d'aminosucre ou d'aminoacide d'un composé de formule I, suivant lequel on fait réagir un composé de formule I avec l'aminosucre basique ou l'aminoacide basique requis.
Pour une administration par voie parentérale, il est nécessaire que la composition comprenant un composé quelconque soit stérile et apyrogène, et ces propriétés sont désirables également lorsqu'elle est destinée à l'inhalation. Normalement, ce résultat peut être atteint simplement par l'utilisation de constituants apyrogènes lors de la préparation d'une solution ou suspension du composé qui est alors stérilisée, habituellement à l'autoclave. Néanmoins, dans le cas des sels de benzopyranne faisant l'objet de l'invention, les solutions sont instables même à la température ambiante et se décomposent au-delà d'environ 40° C, qui est une température trop basse pour la stérilisation.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un sel d'aminosucre basique ou d'aminoacide basique pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I sous forme stérile et apyrogène, suivant lequel on lave un échantillon du composé de formule I avec de l'eau distillée apyrogène, éventuellement et de préférence, on met le sel lavé en suspension dans de l'eau distillée apyrogène, on ajoute à l'acide ou à sa suspension une solution de l'aminosucre basique ou de l'aminoacide basique dans de l'eau distillée apyrogène, on sépare les insolubles éventuels, on filtre en milieu stérile la solution résultante, éventuellement et de préférence, on laisse le filtrat reposer et on le filtre une nouvelle fois en milieu stérile, puis on le lyophilise en milieu stérile.
La base est avantageusement ajoutée à l'acide ou à sa suspension en quantité stœchiométrique ou, à défaut, en quantité laissant subsister un petit excès de l'acide. Si, comme il est préféré, la solution formée du sel désiré est mise à reposer, les sels insolubles que le composé de formule I forme avec les cations métalliques en présence précipitent et peuvent être séparés aisément lors de la filtration en milieu stérile.
La lyophilisation est exécutée avantageusement dans des ampoules stériles apyrogènes qui sont scellées aseptiquement et dont le sel de benzopyranne peut être prélevé suivant les besoins pour être dissous dans de l'eau distillée apyrogène immédiatement avant l'administration. La lyophilisation est de préférence effectuée aussitôt que possible après la dernière filtration en milieu stérile.
A tous les stades, la température est de préférence maintenue au-dessous de 40"C et, plus avantageusement, au-dessous de 25°C.
L'eau distillée apyrogène contient de préférence moins de 2 ppm de zinc et moins de 0,04 ppm de magnésium.
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids.
Préparation A:
On applique le mode opératoire décrit ci-après pour apprécier l'efficacité d'un composé comme antagoniste de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie. Cet essai est basé sur l'effet agoniste (de contraction) de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie sur l'iléum de cobaye isolé.
On peut obtenir une préparation satisfaisante de substance à réaction lente de l'anaphylaxie à partir de cobayes sensibilisés à l'albumine d'oeuf. Passé la troisième semaine après la sensibilisation, on prélève les poumons chez les cobayes, on les débarrasse du sang par perfusion et on les hache. On irrite alors le tissu pulmonaire lavé haché au moyen d'une solution d'albumine d'œuf (antigène). Le liquide surnageant récolté 15 min après l'addition de l'antigène contient de l'histamine et de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie et peut être utilisé en présence d'un antihistamique, pour induire les effets dus à la substance à réaction lente de l'anaphylaxie.
On suspend un segment disséqué de la partie terminale de l'iélum de cobaye dans de la solution de Tyrode contenant du sulfate d'atropine 10~6M (700 (zg/litre) et du maléate de mépyramine 10~6M (400 (tg/litre). Le sulfate d'atropine est ajouté pour atténuer l'activité spontanée de la préparation d'iléum et exclure les effets des agents cholinergiques possibles. Le maléafe de mépyramine est ajouté 5 pour exclure les effets de l'histamine. La solution de Tyrode comprend, par litre d'eau distillée, 8,0 g de NaCl, 0,2 g de KCl, 0,2gdeCaCl2,0,1 g de MgCl2, l,0gde NaHC03,0,05 g de NaH2P04 • 2H20 et 1,0 g de dextrose. Un bain d'organe de 2 ml est préféré pour l'économie de la substance à réaction lente de l'anaphy-l0 laxie et la tension exercée sur le tissu doit être d'environ 600 mg, la température du bain étant de 37°C.
On choisit une dose de substance à réaction lente de l'anaphylaxie non purifiée qui induit des contractions submaximales répétées semblables de l'iléum. On enregistre chaque contraction pendant 15 90 s, au terme desquelles on lave le tissu pour permettre la relaxation. On laisse s'écouler 5 min entre des doses successives de substance à réaction lente de l'anaphylaxie.
On ajoute le composé à examiner au bain d'organes 30 s avant une dose de substance à réaction lente de l'anaphylaxie. On choisit 20 un intervalle de concentrations en composé à examiner permettant d'établir un diagramme du logarithme de la concentration en fonction de la réponse d'inhibition. A partir du diagramme, on calcule la concentration en composé qui inhiberait de 50% (CI50) la contraction<ie l'iléum provoquée par la substance à réaction lente de 25 l'anaphylaxie.
Exemple 1:
Seide ( ±)-lysine d'acide 7-[3-(4-acètyl-3-hydroxy-2-propyl-phënoxy ) -2-hydroxypropoxy ]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-30 2-carboxyIique
On lyophilise une solution de 10,5 parties d'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique et de 2,92 parties de (±)-lysine dans 500 parties d'eau distillée pour obtenir 12,0 parties d'un sel 35 incolore.
Analyse pour C33H44NJ.O! ! :
Calculé: C61,4 H 6,8 N4,3%
Trouvé: C61,0 H 7,1 N4,2%
40 Exemple 2:
Sel de L-lysine d'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-
2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-J-benzopyranne-
2-carboxylique
« On lave 367 g d'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique avec de grandes quantités (201) d'eau distillée apyrogène, puis on met l'acide en suspension dans encore 9000 ml d'eau distillée apyrogène. On y ajoute alors sous agitation une 50 solution de 100 g de L-lysine dans 500 ml d'eau distillée apyrogène. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution de l'acide en suspension. On sépare par filtration en milieu stérile l'insoluble qui subsiste éventuellement, puis on laisse reposer la solution résultante pendant 16 h en milieu stérile, après quoi on la filtre en milieu stérile à travers 55 une membrane filtrante à pores de 0,22 p. pour l'introduire directement dans des ampoules apyrogènes stériles. On lyophilise alors la solution immédiatment en milieu stérile et on scelle les ampoules au terme de la lyophilisation en opérant dans des conditions aseptiques.
60 Exemple 3:
On prépare les sels de l'acide 8-propyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique par réaction de l'acide, comme dans l'exemple 1, avec respectivement l'ornithine, l'arginine, la glucamine, la N-méthyl-65 glucamine et la glucosamine.
Exemple 4:
En opérant comme dans l'exemple 2, on prépare les sels de L-
5
627463
lysine des composés ci-après qui, avec l'acide de la formule I utilisé dans l'exemple, constituent une classe de composés préférés:
1. l'acide 8-allyl-7-[5-(2-acétyl-3-hydroxyphénoxy)pentyloxy]-4-OXO-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
2. l'acide 8-allyl-7-[3-(4-acêtyl-2-allyl-3-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxylique
3. l'acide 4-oxo-8-propyl-7-[3-(2-propylphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique
4. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopy ranne-2-carboxylique, et
5. l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique.
Exemple 5:
Sel de l'acide 7-[3-(4-acètyl-3-hydroxy-2-propylphënoxy)-2-hydroxy-propoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique et de N-méthyl-D-glucamine
5
On agite un mélage d'acide 7-3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl-phénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1 -benzopyranne-2-carboxyIique (1,00 g) et de N-méthyl-D-glucamine (0,40 g) dans de l'eau (50 ml) jusqu'à dissolution, on filtre et on lyophilise. On obtient 1,2 g d'un solide incolore.
Analyse pour C34H47N014 contenant 4,7% H20:
Calculé: C 56,25 H 6,7 N 1,65 Trouvé: C 56,2 6,7 1,95
Claims (9)
- 627463
- 2. Sel suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1, R2, R3, R4, R5 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxyle, alcoxy en C^Cg, alcoxy en Cj-C6 phénylé, alkanoyle en C2-C6, alkénoyle en C3-C6 portant éventuellement un radical amino, mono(alkyl en Ci-C6)-amino ou di(alkyl en C1-C6)amino, amino, alkanoylamino en C2-C6, alkényle en C2-C6 ou alkyle en C1-C6.2REVENDICATIONS 1. Sel formé avec un aminosucre basique ou aminoacide basique où R1, R2, R3, R4, Rs et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hy-droxyle, alcoxy, alcoxyphénylé, acylecarboxylique, amino, acylaminocarboxylique, alkényle ou alkyle, étant entendu qu'au moins l'un d'entre R1, R2, R3 et R7 ne représente ni un atome d'hydrogène ni un radical hydroxyle ou deux d'entre R1, R2, R3 et R7 en position adjacente représentent un radical hydroxyle et un radical 3-(N,N-dialkylamino)acryloyle ou ensemble une chaîne —C0CH=CH = 0—,X représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant éventuellement un radical hydroxyle, et E représente un radical carboxyle ou tétrazolyle.
- 3. Sel suivant la revendication 2, dans la formule duquel R5 et R7 représentent des atomes d'hydrogène, R1 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux n-propyle ou allyle, R2 représente un radical hydroxyle, R3 représente un radical acétyle et X représente un radical alkylène en chaîne droite en C3-C7 portant éventuellement un radical hydroxyle.
- 4. Sel suivant la revendication 1, dont le composé de formule I est l'acide 8-propyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1 -benzopy ranne-2-carboxylique.
- 5. Sel suivant l'une des revendications 1 à 4, dont l'aminosucre basique est la N-méthylglucamine, la glucamine ou la glucosamine, ou dont l'aminoacide basique est la lysine, l'arginine ou l'ornithine ou un de leurs dérivés N-alkylés.
- 6. Sel de lysine de l'acide 8-propyl-7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-n-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-l-benzopyranne-2-carboxylique en tant que sel suivant la revendication 1.
- 7. Procédé de préparation d'un sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I suivant la revendication 1 avec un aminosucre basique ou un aminoacide basique.
- 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on lave une certaine quantité du composé de formule I avec de l'eau distillée apyrogène, qu'on met éventuellement le composé lavé en suspension dans de l'eau distillée apyrogène, qu'on ajoute à l'acide ou à sa suspension une solution de l'aminosucre basique ou de l'aminoacide basique dans de l'eau distillée apyrogène, qu'on sépare l'insoluble éventuel, qu'on filtre en milieu stérile la solution résultante qu'on laisse éventuellement le filtrat reposer, puis qu'on le filtre une nouvelle fois en milieu stérile et qu'on le lyophilise dans des conditions stériles.
- 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés suivant la revendication 1 en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutique-ment acceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3061/77A GB1583691A (en) | 1977-01-26 | 1977-01-26 | Benzopyrans |
| GB4133077 | 1977-10-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH627463A5 true CH627463A5 (en) | 1982-01-15 |
Family
ID=26237992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH80978A CH627463A5 (en) | 1977-01-26 | 1978-01-25 | Salts of basic amino sugars or of basic amino acids |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5392775A (fr) |
| AU (1) | AU513311B2 (fr) |
| CH (1) | CH627463A5 (fr) |
| DE (1) | DE2803230A1 (fr) |
| DK (1) | DK34378A (fr) |
| ES (1) | ES466305A1 (fr) |
| FI (1) | FI780195A (fr) |
| FR (1) | FR2378795A1 (fr) |
| IE (1) | IE46382B1 (fr) |
| IL (1) | IL53873A0 (fr) |
| LU (1) | LU78943A1 (fr) |
| NL (1) | NL7800818A (fr) |
| NO (1) | NO780267L (fr) |
| NZ (1) | NZ186298A (fr) |
| SE (1) | SE7800809L (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829773A (ja) * | 1981-08-06 | 1983-02-22 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 医薬活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
| KR100320588B1 (ko) * | 1999-04-28 | 2002-01-12 | 손화섭 | 개 정액 냉동용 조성물, 이를 이용한 개 정액 냉동방법 및이 냉동된 정액을 이용한 인공수정 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
-
1978
- 1978-01-23 SE SE7800809A patent/SE7800809L/xx unknown
- 1978-01-23 FI FI780195A patent/FI780195A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-24 NL NL7800818A patent/NL7800818A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-24 IL IL53873A patent/IL53873A0/xx unknown
- 1978-01-24 AU AU32694/78A patent/AU513311B2/en not_active Expired
- 1978-01-24 NZ NZ186298A patent/NZ186298A/xx unknown
- 1978-01-24 DK DK34378A patent/DK34378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-25 CH CH80978A patent/CH627463A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-25 LU LU78943A patent/LU78943A1/fr unknown
- 1978-01-25 ES ES78466305A patent/ES466305A1/es not_active Expired
- 1978-01-25 NO NO780267A patent/NO780267L/no unknown
- 1978-01-25 FR FR7802033A patent/FR2378795A1/fr active Granted
- 1978-01-25 IE IE164/78A patent/IE46382B1/en unknown
- 1978-01-25 DE DE19782803230 patent/DE2803230A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-26 JP JP677778A patent/JPS5392775A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46382B1 (en) | 1983-05-18 |
| NZ186298A (en) | 1979-10-25 |
| NL7800818A (nl) | 1978-07-28 |
| DE2803230A1 (de) | 1978-07-27 |
| SE7800809L (sv) | 1978-07-27 |
| AU3269478A (en) | 1979-08-02 |
| LU78943A1 (fr) | 1978-09-28 |
| IE780164L (en) | 1978-07-26 |
| AU513311B2 (en) | 1980-11-27 |
| NO780267L (no) | 1978-07-27 |
| FI780195A (fi) | 1978-07-27 |
| ES466305A1 (es) | 1978-10-01 |
| FR2378795A1 (fr) | 1978-08-25 |
| IL53873A0 (en) | 1978-04-30 |
| JPS5392775A (en) | 1978-08-15 |
| DK34378A (da) | 1978-07-27 |
| FR2378795B1 (fr) | 1980-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE834794A (fr) | Acide 3-trihydroxygermano-propionique | |
| CH647757A5 (fr) | Derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee. | |
| EP0522936A1 (fr) | Nouvelles compositions à base de dérivés de la classe des taxanes | |
| FR2663633A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI96421B (fi) | Menetelmä substituoidun karboksyylihapon farmaseuttisesti käyttökelpoisen kodeiinisuolan valmistamiseksi | |
| BE895724A (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d | |
| FR2581063A1 (fr) | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH630068A5 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives | |
| JP3457687B2 (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| EP0087378A2 (fr) | Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation | |
| US4213903A (en) | Basic amino acid salts of chromones | |
| JP2001518458A (ja) | キレート化剤の親油性ジエステル | |
| WO1991013053A1 (fr) | DERIVE DE LA β-PHENYLISOSERINE, SA PREPARATION ET SON EMPLOI | |
| CH627463A5 (en) | Salts of basic amino sugars or of basic amino acids | |
| FR2658816A1 (fr) | Nouveaux sels de metaux alcalinoterreux d'oxa-polyacides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CH615673A5 (fr) | ||
| FR2526792A1 (fr) | Derives d'aletheine utiles pour le traitement des lesions hepatiques | |
| EP0006784B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la L-cystéine et leur application comme médicament, ainsi que procédé pour leur préparation | |
| FR2492821A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| LU84062A1 (fr) | Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| FR2539413A1 (fr) | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| EP0020765A1 (fr) | Remede contre le glaucome | |
| EP1007522B1 (fr) | 2- 4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl -5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique | |
| LU83775A1 (fr) | Derives de naphtyridine,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2714376A1 (fr) | N,N-diméthylamino-éthyl-beta-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phényl)-propionates. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |