JPS5829773A - 医薬活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
医薬活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS5829773A JPS5829773A JP57132949A JP13294982A JPS5829773A JP S5829773 A JPS5829773 A JP S5829773A JP 57132949 A JP57132949 A JP 57132949A JP 13294982 A JP13294982 A JP 13294982A JP S5829773 A JPS5829773 A JP S5829773A
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- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物と、それらを含む医薬組成物と、医
薬組成物へのそれらの処方と、治療におけるそれらの使
用およびそれらの製造方法に関する。
薬組成物へのそれらの処方と、治療におけるそれらの使
用およびそれらの製造方法に関する。
を放出することが知られている。抗体−抗原組合わせに
よって活性化されたそのような細胞から放出された５Ｒ
８−Ａ （過敏症がゆっくり作用する物質）はアレルギ
ー性および喘息現象の出現において重要な役割を演する
ことが報告された。
よって活性化されたそのような細胞から放出された５Ｒ
８−Ａ （過敏症がゆっくり作用する物質）はアレルギ
ー性および喘息現象の出現において重要な役割を演する
ことが報告された。
ある種のニトロクマリンおよびシアノ−ヒドロキシクマ
リンおよび−インダンジオンは５Ｒ８−Ａのようガアレ
ルギー性反応の媒介者の放出に抗して保護し、そしてそ
れらの作用を抑制することが知られている。
リンおよび−インダンジオンは５Ｒ８−Ａのようガアレ
ルギー性反応の媒介者の放出に抗して保護し、そしてそ
れらの作用を抑制することが知られている。
出願人等は単に媒介物質の放出を抑制するだけでなく上
述の抗体−抗原組合わせ後に放出される５Ｒ８−Ａの効
果に拮抗する化合物の種類を現在発見した。従ってこれ
らの化合物はその人の症状がアレルギー性反応、例えば
喘息、枯草熱、鼻炎およびアレルギー性湿疹の媒介者に
よって支配される病気の予防および治療に価値がある。
述の抗体−抗原組合わせ後に放出される５Ｒ８−Ａの効
果に拮抗する化合物の種類を現在発見した。従ってこれ
らの化合物はその人の症状がアレルギー性反応、例えば
喘息、枯草熱、鼻炎およびアレルギー性湿疹の媒介者に
よって支配される病気の予防および治療に価値がある。
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物、および医学的に受
答できるそれの塩を提供する：（式中８里は水素またＦ
ｉｃ、−一アルキルであり；Ｒ１，Ｒ，およびＲ４は同
一かまたは異なっておりそして水嵩、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃト４アルキル、Ｃト４アルコキシおよびＣｌ−
４アルカノイルから選ばれ： ＧはＨｌたＦｉＯＨであり；そして ｍおよびｎＦｉ独立的に１から３までである：但しＧが
ＯＨの場合にけｍまたはｎのうち−っは１である）。
答できるそれの塩を提供する：（式中８里は水素またＦ
ｉｃ、−一アルキルであり；Ｒ１，Ｒ，およびＲ４は同
一かまたは異なっておりそして水嵩、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、Ｃト４アルキル、Ｃト４アルコキシおよびＣｌ−
４アルカノイルから選ばれ： ＧはＨｌたＦｉＯＨであり；そして ｍおよびｎＦｉ独立的に１から３までである：但しＧが
ＯＨの場合にけｍまたはｎのうち−っは１である）。
Ｒ１の好適な例には水素、メチル、エチルおよび１−お
よび１！−プロピルを含む。水素以外の場合にはＲ１け
好適なのけ５−位置である（即ち、カルボニル部分を有
する炭素原子に隣接する炭素原子Ｋ［換する）。好まし
くはＲ１は水素または５−メチルまたＦｉ５− ｎ−プ
ロピルである０ｎｔｆ好適なのは１または２であり、１
が好ましい。より好ましくはｍおよびｎはそれぞれ１で
ある。
よび１！−プロピルを含む。水素以外の場合にはＲ１け
好適なのけ５−位置である（即ち、カルボニル部分を有
する炭素原子に隣接する炭素原子Ｋ［換する）。好まし
くはＲ１は水素または５−メチルまたＦｉ５− ｎ−プ
ロピルである０ｎｔｆ好適なのは１または２であり、１
が好ましい。より好ましくはｍおよびｎはそれぞれ１で
ある。
フェノキシアルコキシ側鎖酸素原子はベンツ部分中の何
れかの非架橋頭炭素においてナフトｒ ２−３−ｄ ］
−’Ｆ−トリアゾール核と結合することができる。しか
しより好ましくはそれは６−位置て結合するであろう（
即ち、カルボニル部分を有する炭素原子に対しメタの炭
素原子に置換する）。
れかの非架橋頭炭素においてナフトｒ ２−３−ｄ ］
−’Ｆ−トリアゾール核と結合することができる。しか
しより好ましくはそれは６−位置て結合するであろう（
即ち、カルボニル部分を有する炭素原子に対しメタの炭
素原子に置換する）。
Ｒ，、Ｒ，およびＲ４の例には水素およびヒドロキシル
を含む。
を含む。
Ｒ２からＲ４までの例としてハロゲンの場合には弗素、
塩素および臭素を含み、弗素が最も好ましいＯ Ｒ８からＲ４ｔでの定義内に入るＣト４アルキル置換基
の好例はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−ゾロビル、
ｎ−、イソおよびｔ−エチルで、ｎ−プロピルが好まし
い。
塩素および臭素を含み、弗素が最も好ましいＯ Ｒ８からＲ４ｔでの定義内に入るＣト４アルキル置換基
の好例はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−ゾロビル、
ｎ−、イソおよびｔ−エチルで、ｎ−プロピルが好まし
い。
Ｒ３がらＲ４までの定義に入るＣｌ−４アルコキシ置換
基の好例はメトキシ、エトキｙ、ｎ−およびイソ−プロ
ポキシである。
基の好例はメトキシ、エトキｙ、ｎ−およびイソ−プロ
ポキシである。
Ｒ８からＲ４までの定義に含まれるＣｌ−４アルカノイ
ル基の好例はアセチル、プロピオニル、およびｎ−およ
びイソ−ブチリルであり、アセチルが好ましい。
ル基の好例はアセチル、プロピオニル、およびｎ−およ
びイソ−ブチリルであり、アセチルが好ましい。
有利なのけＲ，ないしＲ４の一つがヒドロキシルである
ことである。これらの基の一つがヒドロキシルである場
合それは好都合なのはアルキレンジオキシ基に関連する
フェニル項中の３−位置である。
ことである。これらの基の一つがヒドロキシルである場
合それは好都合なのはアルキレンジオキシ基に関連する
フェニル項中の３−位置である。
Ｒ，ないしＲ４のうちの一つだけがＣＩ−４アルキルで
あることが有利である。Ｃト４アルキルの場合、そのよ
うな基は有利をのは前に定義したフェニル環の２−位置
である。
あることが有利である。Ｃト４アルキルの場合、そのよ
うな基は有利をのは前に定義したフェニル環の２−位置
である。
Ｒ１ないしＲ４のうちの一つだけがＣｌ−４アルカノイ
ルであるのが有利である。Ｃｌ−４アルカノイルの場合
そのような基は前に定義したフェニル環中の４−位置が
有利である。
ルであるのが有利である。Ｃｌ−４アルカノイルの場合
そのような基は前に定義したフェニル環中の４−位置が
有利である。
式（１）の多置換化合物が望ましいときは置換基は立体
的適合性を得るように選ぶべきことが理解されるであろ
う。例えば、二つまたは三つの置換基が高度に分枝した
Ｃ＋−ａアルキル、Ｃｌ−４アルコキシまたはｃｔ−４
アルカノイル基のような基である場合にけ、これらは隣
接した位置を占めないであろう。
的適合性を得るように選ぶべきことが理解されるであろ
う。例えば、二つまたは三つの置換基が高度に分枝した
Ｃ＋−ａアルキル、Ｃｌ−４アルコキシまたはｃｔ−４
アルカノイル基のような基である場合にけ、これらは隣
接した位置を占めないであろう。
ＧＦｉ好ましくはＯＨである。
式（１）の化合物のトリアゾール部分Ｆｉ酸性水素を有
し、従って塩を形成する。本発明の範囲に入る医薬的に
受容できる塩の例にはアルミニウム、アルカリ金属およ
びアルカリ士金属の塩、例えば。
し、従って塩を形成する。本発明の範囲に入る医薬的に
受容できる塩の例にはアルミニウム、アルカリ金属およ
びアルカリ士金属の塩、例えば。
ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムの塩：および
アンモニア、有機塩基およびアミノ化合物との塩を含む
。
アンモニア、有機塩基およびアミノ化合物との塩を含む
。
上記のことから式（１）の化合物の特Ｋｉ用な組（ｓｕ
ｂ −ｇｒｏｕｐ ）の一つけ式（１）の化合物である
ことが理解されるであろう； ｒ式中ｐＦｉ２から４４でであり；フェノキシアルコキ
シ側鎖Ｆｉ５−またＦ′ｉ６− （前に示した逼り）位
置に結合し、そして残余の可変成分は式（１）において
定義した通りである〕。
ｂ −ｇｒｏｕｐ ）の一つけ式（１）の化合物である
ことが理解されるであろう； ｒ式中ｐＦｉ２から４４でであり；フェノキシアルコキ
シ側鎖Ｆｉ５−またＦ′ｉ６− （前に示した逼り）位
置に結合し、そして残余の可変成分は式（１）において
定義した通りである〕。
ｐけ好ましくＦｉ３である。
好適でそして望ましい可変成分Ｒ１ｙ Ｒｓ ｅ Ｒ１
およびＲ４は前に記載し、好適としそして望ましい置換
位置のものである。
およびＲ４は前に記載し、好適としそして望ましい置換
位置のものである。
Ｒ，、Ｒ，およびＲ４のうちの一つがＣｌ−４アルキル
になるべき唯一の可変成分である場合それは前に定義し
たように好ましくはフェニルの２−位置にある。
になるべき唯一の可変成分である場合それは前に定義し
たように好ましくはフェニルの２−位置にある。
Ｒ１，Ｒ，およびＲ４のうちの一つがヒドロキシになる
べき唯一の可変成分である場合それは前に定義したよう
に好ましくはフェニルの３−位置にある。
べき唯一の可変成分である場合それは前に定義したよう
に好ましくはフェニルの３−位置にある。
Ｒ，、Ｒ，およびＲ４のうちの一つがＣ１−４アルカノ
イルになるべき唯一の可変成分である場合それは前に定
義したように好ましくはフェニル基の４−位置にある。
イルになるべき唯一の可変成分である場合それは前に定
義したように好ましくはフェニル基の４−位置にある。
好ましくＦｉ＠鎖ｔｉ６−位置にある。
好ましくｔｉＲ１＃ｉ水素以外の場合Ｋｔｉ５−位置に
ある。
ある。
式（１）の化合物の一つの好ましい群は式（ＩＩ）のも
のである： （式中ｍ′とｎ′は独立的に１またｔｉ２であり：フエ
ノキシアルコキシ＊ｅｕｓ−ｔたは６−位置において結
合し；そして残余の可変成分は式（１）で定義した通り
である）。
のである： （式中ｍ′とｎ′は独立的に１またｔｉ２であり：フエ
ノキシアルコキシ＊ｅｕｓ−ｔたは６−位置において結
合し；そして残余の可変成分は式（１）で定義した通り
である）。
ｍｌとｎ１＃′ｉ好ましくは共に１である。
好適でそして望ましい可変成分Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓおよび
Ｒ４は式（Ｉ）について前に記載した通りで、好適であ
りそして好ましい置換位置であるとした通りである。
Ｒ４は式（Ｉ）について前に記載した通りで、好適であ
りそして好ましい置換位置であるとした通りである。
本発明ｉｉまた式（１）の化合物の製造方法を与え、そ
の方法は式（ｆＶ）の化合物の脱−保護を含む： （Ｗ） （式中Ｌ＃ｉ保護基でありそして残余の可変成分は式（
１）において定義した通りで弗る）。
の方法は式（ｆＶ）の化合物の脱−保護を含む： （Ｗ） （式中Ｌ＃ｉ保護基でありそして残余の可変成分は式（
１）において定義した通りで弗る）。
ＬＦｉ分子の残部を壊すことなく除去しうる例れの好都
合な保鏝基でもよい。好適なＬ基の例には次のものを含
む： （為）不安定なベンジル基、例えば４−メトキシベンジ
ルでこれは例えばトリフルオロ酢酸のような強酸によっ
て２０−８０℃において除去できるＯ 申） ベンジル、またはＣ１−４アルキル、Ｃ＠−４
フルコキシ、ハロゲンまたはニトロのような基によって
置換されたベンジル基で、これは塩基性条件下で例えば
メトキシドまた社エトキシＦイオンによって僅かに高温
度においてジメチルホルムアミドのような齢媒中で除去
されるＯ （Ｃ）トリチル基、またはフェニル部分ｉＥ Ｃ１−１
７ルキル、Ｃｌ−１フルコキシおよびハロゲノかう選フ
一つまたは二つの不活性置換基によって置換することが
できるような基で、これらの基は酢酸中の鉱酸（塩酸の
ような）ｋよって同じく僅かな高温度において一般に除
去できる。
合な保鏝基でもよい。好適なＬ基の例には次のものを含
む： （為）不安定なベンジル基、例えば４−メトキシベンジ
ルでこれは例えばトリフルオロ酢酸のような強酸によっ
て２０−８０℃において除去できるＯ 申） ベンジル、またはＣ１−４アルキル、Ｃ＠−４
フルコキシ、ハロゲンまたはニトロのような基によって
置換されたベンジル基で、これは塩基性条件下で例えば
メトキシドまた社エトキシＦイオンによって僅かに高温
度においてジメチルホルムアミドのような齢媒中で除去
されるＯ （Ｃ）トリチル基、またはフェニル部分ｉＥ Ｃ１−１
７ルキル、Ｃｌ−１フルコキシおよびハロゲノかう選フ
一つまたは二つの不活性置換基によって置換することが
できるような基で、これらの基は酢酸中の鉱酸（塩酸の
ような）ｋよって同じく僅かな高温度において一般に除
去できる。
（ｄ） ＋の他の不安定な基、例えばベンツヒドリル
。
。
式（ＩＶ）の化合物は新規なものと信じられ、そしてそ
のものとして本発明のＮ要な特徴を構成する０ 式（ＩＶ）の化合物はそれ自身式（Ｖ）：４ の化合物を式（■）： ｒ式中ｘＶｉ水素でありそしてＹ ｔｄ Ｚ （ＣＨ２
）ｍ ＣＨｘ（ＣＨりｎ基である（但しｚＶｉヒドロキ
シルまたは脂肪族部分からの求核基（ｎｕｃｌ＠ｏｐｈ
ｉｌｅ ） Ｋよって容易に置き換えうる基である）か
または、Ｙが水素でありそしてＸが（ＧいｍＣＨ雪（Ｃ
Ｈｚ）ｎ Ｚ基であり（但しｚＦｉ前に定義し走通シで
ある）、残余の可変成分は式（１）で定義した通りであ
る〕の化合物とカプリング与えさせて式（Ｆｌ／）の化
合物をそこではＧＦｉ水素である：〔または式中のＸが
でありナしてＹが水素であるか、またｔｉＹがであって
Ｘが水素であって１式ＣＰｉ’）の化合物を与えそこで
はＧはヒドロキシルでありそしてｎｔたｔｉｍｔｊそれ
ぞれ１である、ことによりつくることができる。
のものとして本発明のＮ要な特徴を構成する０ 式（ＩＶ）の化合物はそれ自身式（Ｖ）：４ の化合物を式（■）： ｒ式中ｘＶｉ水素でありそしてＹ ｔｄ Ｚ （ＣＨ２
）ｍ ＣＨｘ（ＣＨりｎ基である（但しｚＶｉヒドロキ
シルまたは脂肪族部分からの求核基（ｎｕｃｌ＠ｏｐｈ
ｉｌｅ ） Ｋよって容易に置き換えうる基である）か
または、Ｙが水素でありそしてＸが（ＧいｍＣＨ雪（Ｃ
Ｈｚ）ｎ Ｚ基であり（但しｚＦｉ前に定義し走通シで
ある）、残余の可変成分は式（１）で定義した通りであ
る〕の化合物とカプリング与えさせて式（Ｆｌ／）の化
合物をそこではＧＦｉ水素である：〔または式中のＸが
でありナしてＹが水素であるか、またｔｉＹがであって
Ｘが水素であって１式ＣＰｉ’）の化合物を与えそこで
はＧはヒドロキシルでありそしてｎｔたｔｉｍｔｊそれ
ぞれ１である、ことによりつくることができる。
２が求核基によって容易に置換される基である場合、２
の好適な例には塩素、臭素、よう素のようなハロゲン原
子、およびメタンスルホナートおよびトン２−ト基のよ
う表活性化エステル基を含む。
の好適な例には塩素、臭素、よう素のようなハロゲン原
子、およびメタンスルホナートおよびトン２−ト基のよ
う表活性化エステル基を含む。
Ｒ，からＲ４までのうちの一つがヒドロキシルである場
合Ｋｔｉ一般にそのようなヒドロキシル基は上記の反応
中保握する必要があるてあろう。この事は場合によって
は反応前にメトキシまたはニトロによってモノ置換して
ベンジロキシ基に転化し、ベンジロキシ基は反応後通例
の水添分解によってヒドロキシに転化することにより好
適に達成することができる。もしもそのようなヒドロキ
シ基が他のＲ，ないしＲ４のうちの一つに隣接しそれが
Ｃｌ−４アルカノイルである場合には保護は必要でない
。
合Ｋｔｉ一般にそのようなヒドロキシル基は上記の反応
中保握する必要があるてあろう。この事は場合によって
は反応前にメトキシまたはニトロによってモノ置換して
ベンジロキシ基に転化し、ベンジロキシ基は反応後通例
の水添分解によってヒドロキシに転化することにより好
適に達成することができる。もしもそのようなヒドロキ
シ基が他のＲ，ないしＲ４のうちの一つに隣接しそれが
Ｃｌ−４アルカノイルである場合には保護は必要でない
。
式（Ｖ）および（Ｖｌ）の化合物において、Ｘが（ＣＨ
ｌ） ｎ Ｑ（１（ＣＨｌ） ｎ Ｚ’基であるかまた
＃′ｉＹがＺ” （ＣＨ，） ｍｃＨ＊ （ＣＨ，）
ｎ Ｊｉ テｈ り （但Ｌ Ｚ”ｈ ｋ 肪に部分か
らの求核基によって容易Ｋｆｉｔき換えうる基である）
、ＹまたはＸがそれぞれ水素である場合には、反応は一
般に極性溶媒中で穏やかな塩基の存在の下で行われる。
ｌ） ｎ Ｑ（１（ＣＨｌ） ｎ Ｚ’基であるかまた
＃′ｉＹがＺ” （ＣＨ，） ｍｃＨ＊ （ＣＨ，）
ｎ Ｊｉ テｈ り （但Ｌ Ｚ”ｈ ｋ 肪に部分か
らの求核基によって容易Ｋｆｉｔき換えうる基である）
、ＹまたはＸがそれぞれ水素である場合には、反応は一
般に極性溶媒中で穏やかな塩基の存在の下で行われる。
好適な塩基の例に＃ｉＲ酸塩のような塩基性アルカリ金
属塩、例えば訳酸カリウムを含む。好適な溶媒の例には
メチル、エチル、ケトンめようなケトンを含む。
属塩、例えば訳酸カリウムを含む。好適な溶媒の例には
メチル、エチル、ケトンめようなケトンを含む。
反応は溶媒、塩基および特に使用する出発物質に応じて
５０°から１１０℃までの温度において環流下において
都合よく行われる。反応時間はこれらのパラメータに応
じおよび使用する温度によって決まりそしてこれは慣用
の試行錯誤によって容易に決めることができる。反応は
薄層クロマトグラフィーのような通例の方法によって監
視することができる。例としては２４時間までの反応時
間がしばしば好適である。
５０°から１１０℃までの温度において環流下において
都合よく行われる。反応時間はこれらのパラメータに応
じおよび使用する温度によって決まりそしてこれは慣用
の試行錯誤によって容易に決めることができる。反応は
薄層クロマトグラフィーのような通例の方法によって監
視することができる。例としては２４時間までの反応時
間がしばしば好適である。
式（Ｖ）および（■）の化合物において、Ｘが（ＣＨｘ
） ｍ ＣＩ（ｓ （ＣＨｘ） ｎ ＯＨであるかまた
はＹがＯＨ（ＣＨ，） ｍ ＣＨ，（ＣＢ、） ｎであ
り、ＹおよびＸがそれぞれ水素である場合には、これら
の化合物の反応祉一般に式（■）： ＤＯ，Ｃ−Ｎ ＝ Ｎ−■、Ｅ （■）（式中り
およびＥは互に関係なく、ＣＨ・アルキル、了り−ルま
たはアリール−ｃｌ−アルキルであり、一般に双方とも
エチルである）の化合物、ｊ、・よび式（■）： ＰＲ，Ｒ，Ｒ，（■） （式中Ｒ，、Ｒ，およびＲｙｔｉ無関係Ｋ ＣＨ・アル
キル、ｃｔ−ｇアルコキシ、アリール、アリーロキシ、
アリ−ルー Ｃ，−、フルキルｔ ＊ｔｆ７９−ルーＣ
ｌ−１アルコキシてあり、一般に全部がフェニルである
）の化合物の存在において行われる。
） ｍ ＣＩ（ｓ （ＣＨｘ） ｎ ＯＨであるかまた
はＹがＯＨ（ＣＨ，） ｍ ＣＨ，（ＣＢ、） ｎであ
り、ＹおよびＸがそれぞれ水素である場合には、これら
の化合物の反応祉一般に式（■）： ＤＯ，Ｃ−Ｎ ＝ Ｎ−■、Ｅ （■）（式中り
およびＥは互に関係なく、ＣＨ・アルキル、了り−ルま
たはアリール−ｃｌ−アルキルであり、一般に双方とも
エチルである）の化合物、ｊ、・よび式（■）： ＰＲ，Ｒ，Ｒ，（■） （式中Ｒ，、Ｒ，およびＲｙｔｉ無関係Ｋ ＣＨ・アル
キル、ｃｔ−ｇアルコキシ、アリール、アリーロキシ、
アリ−ルー Ｃ，−、フルキルｔ ＊ｔｆ７９−ルーＣ
ｌ−１アルコキシてあり、一般に全部がフェニルである
）の化合物の存在において行われる。
反応は一般に−２０から１００”Ｃまでのような榛端で
ない温度においてテトラヒト四フラン、ジオキサン、酢
酸エチルまたはベンゼンのような不活性中性有機溶媒中
で行われる。
ない温度においてテトラヒト四フラン、ジオキサン、酢
酸エチルまたはベンゼンのような不活性中性有機溶媒中
で行われる。
式（Ｖ）および（Ｍ）の化合物において、Ｘがそれぞれ
水素である場合にけ、反応は一般にベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドのような相移動触媒の存在の
もとで、５ｏないし１１０℃の好都合な温度において、
ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行う。温度
従属反応時間は４ないし１４時間で通常充分である。
水素である場合にけ、反応は一般にベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドのような相移動触媒の存在の
もとで、５ｏないし１１０℃の好都合な温度において、
ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行う。温度
従属反応時間は４ないし１４時間で通常充分である。
式（Ｖ）および（Ｍ）の化合物においてＸが（ＣＩ（ｍ
） ｍ ＣＨ（ＯＨ） ｃＨ富ＣＩ テｈ ”） ソＬ
、 テＹが水素である場合は、反応は式（Ｗ）の化合物
をアニオン形（例えば水素化ナトリウムによってジメチ
ルホルムアミド中でつくる）で使用し、約６０−８０℃
の少し昇温させて都合よく行う。
） ｍ ＣＨ（ＯＨ） ｃＨ富ＣＩ テｈ ”） ソＬ
、 テＹが水素である場合は、反応は式（Ｗ）の化合物
をアニオン形（例えば水素化ナトリウムによってジメチ
ルホルムアミド中でつくる）で使用し、約６０−８０℃
の少し昇温させて都合よく行う。
式（Ｖ）において′Ｘが水素である化合物は既知の化合
物であるかまたは既知の化合物と類似的につくることが
できる。
物であるかまたは既知の化合物と類似的につくることが
できる。
式（Ｖ）においてＸが水素以外のものである化合物はＢ
ｕｃｋｌｅ 等がＪ 、 Ｍｅｄ、Ｃｈ＠ｍ、２２，
１５８（１９７９）中に記載した反応と類似する方法で
つくる仁とができる。例えば、Ｘが （ＣＨ２） ｒｎｃＨ＊ （ＣＨり ｎ Ｚである化合
物Ｆｉｘが水素である化合物をＢ （ＣＨ，） ｍ Ｃ
Ｈｚ（ＣＨｚ） ｎ Ｚ （但しＢＦｉ塩素、臭ｔｇま
たはよう素である）（ｚはヒドロキシの場合は引続き慣
栖的にエステル化して活性化エステル基を４える）と反
応させてつくることができる； ことＫよってつくることができる。
ｕｃｋｌｅ 等がＪ 、 Ｍｅｄ、Ｃｈ＠ｍ、２２，
１５８（１９７９）中に記載した反応と類似する方法で
つくる仁とができる。例えば、Ｘが （ＣＨ２） ｒｎｃＨ＊ （ＣＨり ｎ Ｚである化合
物Ｆｉｘが水素である化合物をＢ （ＣＨ，） ｍ Ｃ
Ｈｚ（ＣＨｚ） ｎ Ｚ （但しＢＦｉ塩素、臭ｔｇま
たはよう素である）（ｚはヒドロキシの場合は引続き慣
栖的にエステル化して活性化エステル基を４える）と反
応させてつくることができる； ことＫよってつくることができる。
式ＣＶｉ） においてＹが水素以外のものである化合物
は既知の方法によって対応するＹが水素の化合物から、
例えば、Ｚ （ＣＨｘ）ｍｃＨｚ （ＣＨＩ）ｍ Ｂま
たにつくることができる。
は既知の方法によって対応するＹが水素の化合物から、
例えば、Ｚ （ＣＨｘ）ｍｃＨｚ （ＣＨＩ）ｍ Ｂま
たにつくることができる。
そのような反応は一般に強塩基の存在において価性溶媒
中で行。われ、極性溶媒のあるものはしげしげ塩基を形
成するようＫなる。好適な塩基の例ＫＦｉｔ−ブタノー
ルのようなアルコール中のナトリウム、ジメチルスルホ
キシ１′マたはジメチルホルムアミド中の水素化または
水酸化ナトリウムおよびヘキサメチルホスホルアミド中
のリチウムジ−インプロピルア？）′を含む。溶媒、塩
基および特に使用する出発物質に応じて５から９０℃ま
での温度を使用することができる。反応時間はこれらの
パラメーターおよび使用する温度によって決まるであろ
うそしてこれは慣用の試行錯誤によって容易に決定でき
る。反応は薄層クロマトグラフィーめような通例の方法
によって監視することができる。例えば環境温度におい
て１時間までの反応時間がしばしば適当である。
中で行。われ、極性溶媒のあるものはしげしげ塩基を形
成するようＫなる。好適な塩基の例ＫＦｉｔ−ブタノー
ルのようなアルコール中のナトリウム、ジメチルスルホ
キシ１′マたはジメチルホルムアミド中の水素化または
水酸化ナトリウムおよびヘキサメチルホスホルアミド中
のリチウムジ−インプロピルア？）′を含む。溶媒、塩
基および特に使用する出発物質に応じて５から９０℃ま
での温度を使用することができる。反応時間はこれらの
パラメーターおよび使用する温度によって決まるであろ
うそしてこれは慣用の試行錯誤によって容易に決定でき
る。反応は薄層クロマトグラフィーめような通例の方法
によって監視することができる。例えば環境温度におい
て１時間までの反応時間がしばしば適当である。
式１）においてＹがＨである化合物は式（Ｘ）−の化合
物と式ＬＢ（式中のＬおよびＢ＃′ｉ前に定義した通り
である）の化合物との反応によってつくることができる
。
物と式ＬＢ（式中のＬおよびＢ＃′ｉ前に定義した通り
である）の化合物との反応によってつくることができる
。
反応はアルカリ金属炭酸塩、好適なのけカリウのような
塩基を使用し、ジメチルポルムアミドのような極性中性
溶媒中で２０と１２０℃の間の温度、好適なのは約４０
−５０’Ｃにおいて好適に達成できる。
塩基を使用し、ジメチルポルムアミドのような極性中性
溶媒中で２０と１２０℃の間の温度、好適なのは約４０
−５０’Ｃにおいて好適に達成できる。
トリチルのようなある種のＬ基によってＮ−２保誇異性
体が優先的に形成されこれは仕上げ手順を単純化すると
いうことを多分注記すべきであろつ；シかし４−メトキ
シベンジルのようなその他のＬ基によれば、三つの可能
な（Ｎ−１、Ｎ−２およびＮ−３）保→異性体が形成さ
れ、これらは分離しまたはまとめてカプリング反応にお
いて使用することができる（脱保ｉｌｉ彼の最終生成物
は同一である）。
体が優先的に形成されこれは仕上げ手順を単純化すると
いうことを多分注記すべきであろつ；シかし４−メトキ
シベンジルのようなその他のＬ基によれば、三つの可能
な（Ｎ−１、Ｎ−２およびＮ−３）保→異性体が形成さ
れ、これらは分離しまたはまとめてカプリング反応にお
いて使用することができる（脱保ｉｌｉ彼の最終生成物
は同一である）。
式（Ｘ）の化合物は多くの方法によってつくることがで
きる： （婦 す７トトリアゾール（ＸＩ）の二） ＣＩ 化：
０ （Ｘ） によって５−および６−ニトロ銹導体を生じ（Ｒ１がＨ
のときは、それぞれの比率Ｆｉ９ ： １である）そし
てこれらは室温においてＤＭＳＯ中でアルドキシメート
アニオンによって式（Ｘ）の対応する５−および６−Ｏ
Ｈ化合物に直接転化させることができる（最初にニトロ
酩導体をそｔｌらのす） ＩＪウム廖に転化した上で）
。５−および６−誘導体はニトロ段階において、または
ヒドロキシ化合物に転化した後に通例の技法によって分
離することができる。
きる： （婦 す７トトリアゾール（ＸＩ）の二） ＣＩ 化：
０ （Ｘ） によって５−および６−ニトロ銹導体を生じ（Ｒ１がＨ
のときは、それぞれの比率Ｆｉ９ ： １である）そし
てこれらは室温においてＤＭＳＯ中でアルドキシメート
アニオンによって式（Ｘ）の対応する５−および６−Ｏ
Ｈ化合物に直接転化させることができる（最初にニトロ
酩導体をそｔｌらのす） ＩＪウム廖に転化した上で）
。５−および６−誘導体はニトロ段階において、または
ヒドロキシ化合物に転化した後に通例の技法によって分
離することができる。
式（ＸＩ）の化合物それ自体は欧州特許第０００２３１
０号中のようにしてつくることができる。
０号中のようにしてつくることができる。
（ｂ） 式（ＸＩ）のナフトトリアゾールの光分解（
但し式中のＲｓ Ｆｉ水素である）Ｆ−Ｊ直接６−ヒド
ロキシ誘導体に導き、反応＃′ｉｆＩ＆硫酸中で室温に
おいてアントラキノンに対して記載された（Ａ 、 Ｄ
。
但し式中のＲｓ Ｆｉ水素である）Ｆ−Ｊ直接６−ヒド
ロキシ誘導体に導き、反応＃′ｉｆＩ＆硫酸中で室温に
おいてアントラキノンに対して記載された（Ａ 、 Ｄ
。
ＢｒｏａｄｂｅｎｔおよびＪ 、Ｍ 、Ｓｔ＠ｗａｒｔ
、Ｃｈｅｍ。
、Ｃｈｅｍ。
Ｃｏｍｍｕｎ、１９８０．６７６ ）ものと同様の方法
によって実施される。
によって実施される。
（ｃ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチルチ
オラートアニオン（Ｆｅｕｔｒｉ ｌ １ 等、Ｔｅ
ｔＬｅｔｔｅｒｓ、１９７０．１３２７ ） ：λ。
オラートアニオン（Ｆｅｕｔｒｉ ｌ １ 等、Ｔｅ
ｔＬｅｔｔｅｒｓ、１９７０．１３２７ ） ：λ。
４．６ −コリジン中のよう化リチウム（Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍ。
ｏｎ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍ。
１９６９．６１６）；またはほう素三ハロｒン化−ジメ
チルスルフィド錯体（Ｗｉｌｌｉ息ｒｄ 等、Ｔｅｔ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８０ ｒ ３７３１）：のよう
な周知の手順を使用する対応するメチルエーテルの脱ア
ルキル化。
チルスルフィド錯体（Ｗｉｌｌｉ息ｒｄ 等、Ｔｅｔ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８０ ｒ ３７３１）：のよう
な周知の手順を使用する対応するメチルエーテルの脱ア
ルキル化。
メチルエーテルそれ自体は欧州特許
第０００２３１０号中に記載されるようにしてつくるこ
とができる。
とができる。
前に述べたように式（１）の化合物は治療法王？８性で
ある。
ある。
従って、本発明Ｖｉさた上記のような式（＋）の化合物
、または医薬品として受容できるそれらの塩、および医
薬品として受容できる担体を含む医薬品組成物をも提供
する。
、または医薬品として受容できるそれらの塩、および医
薬品として受容できる担体を含む医薬品組成物をも提供
する。
そのような組成物中に包含するための好適かつ望ましい
化合物の例は前に検討した通りである。
化合物の例は前に検討した通りである。
組成物はもちろん人間に対する投与として採用される。
経口によって与える場合に活性である式（１）の化合物
はシロップ、錠剤、カプセル、丸薬およびこれに類する
ものの形で配合することができる。
はシロップ、錠剤、カプセル、丸薬およびこれに類する
ものの形で配合することができる。
好ましくは、組成物は単位投与形態、または患者が自分
で１回分として投与で診る形態にする。組成物が錠剤、
粉剤またはロゼンジの形である場合、固形組成物を処方
するための好適な医薬的担体の何れも使うことができる
。そのような担体の例はステアリン酸マグネシウム、澱
粉、乳糖、グルコース、庶糖、米粉および白亜である。
で１回分として投与で診る形態にする。組成物が錠剤、
粉剤またはロゼンジの形である場合、固形組成物を処方
するための好適な医薬的担体の何れも使うことができる
。そのような担体の例はステアリン酸マグネシウム、澱
粉、乳糖、グルコース、庶糖、米粉および白亜である。
組成物はまた化合物を含む摂取できるカプセル（例えば
ゼラチン）の形；またはシロップ、液状溶液または懸濁
物の形でもよい。好適な液状医薬用担体には工チルアル
コール、グリセリン、塩および水を含ミこれらは香味料
撞たけ着色剤と配合してシロップをつくることができる
。
ゼラチン）の形；またはシロップ、液状溶液または懸濁
物の形でもよい。好適な液状医薬用担体には工チルアル
コール、グリセリン、塩および水を含ミこれらは香味料
撞たけ着色剤と配合してシロップをつくることができる
。
本発明の化合物Ｆｉまた非経口経路によって投与するこ
とができる。慣用の医薬的手順に従って、組成物は、例
えば座薬として直腸投与のためＫまた６水性または非水
性溶液、医薬的に受容できる液体、例えば無菌のピロゲ
ンを含まない水またし１注射薬として受容できる油また
は液体の混合物中の懸濁物またはエマルションの注射で
きる形で処方することができ、それらは制菌性薬品、酸
化防止剤またはその他の防腐剤、溶液を血液と等張にす
るための緩衝溶質、増粘剤、懸濁剤またはその他の医薬
品として受容できる添加物を含むことができる。それら
の形態はアンゾールまたは使い捨て注射器のような単位
投与形態でまたは適当投与蓋を抽出する瓶のような多回
数−投与形ｍｔたけてきる。
とができる。慣用の医薬的手順に従って、組成物は、例
えば座薬として直腸投与のためＫまた６水性または非水
性溶液、医薬的に受容できる液体、例えば無菌のピロゲ
ンを含まない水またし１注射薬として受容できる油また
は液体の混合物中の懸濁物またはエマルションの注射で
きる形で処方することができ、それらは制菌性薬品、酸
化防止剤またはその他の防腐剤、溶液を血液と等張にす
るための緩衝溶質、増粘剤、懸濁剤またはその他の医薬
品として受容できる添加物を含むことができる。それら
の形態はアンゾールまたは使い捨て注射器のような単位
投与形態でまたは適当投与蓋を抽出する瓶のような多回
数−投与形ｍｔたけてきる。
本発明の組成物ｉｌｔまた気道に対する投与のために嗅
薬またはエーロゾルまたは噴ｇ器用の溶液として、また
は通気法のための微細粉末として、単独でまたは乳糖の
ような不活性担体と組合わせて好適に提供することがで
きる。そのような場合活性化合物の粒子は好適にＦｉ５
０Ｓクロンよシも小さい、好ましく＃ｉｚｏミクロンよ
りも不さい直径を有する。適切な場合ＫＨ少量のその他
の抗−喘息剤および気管支拡張剤例えばイソ！レナリン
、インエタリン、サルブタモル、フェニレフリンおヨヒ
エフエトリンのような交感神経興奮性アミン。
薬またはエーロゾルまたは噴ｇ器用の溶液として、また
は通気法のための微細粉末として、単独でまたは乳糖の
ような不活性担体と組合わせて好適に提供することがで
きる。そのような場合活性化合物の粒子は好適にＦｉ５
０Ｓクロンよシも小さい、好ましく＃ｉｚｏミクロンよ
りも不さい直径を有する。適切な場合ＫＨ少量のその他
の抗−喘息剤および気管支拡張剤例えばイソ！レナリン
、インエタリン、サルブタモル、フェニレフリンおヨヒ
エフエトリンのような交感神経興奮性アミン。
）
テオフィリンおよびアミノフィリンのようなキサンチン
誘導体およびプレドニソロンのようなコルチコステロイ
ドおよびＡＣＴＨのような副腎皮質刺激剤を含めること
ができる。
誘導体およびプレドニソロンのようなコルチコステロイ
ドおよびＡＣＴＨのような副腎皮質刺激剤を含めること
ができる。
一般式（１）の化合物は局部的適用のために軟膏、クリ
ーム、ローション、ゲル、エーロゾルオたけ皮膚塗布剤
として提供できる。
ーム、ローション、ゲル、エーロゾルオたけ皮膚塗布剤
として提供できる。
本発明の化合物は吸入によって投与することが好ましい
。
。
例えば、前出処方の何れにおいても好適な投与単位は０
．０１から５００■の活性成分を、より好適には経口路
によれば工ないし５００Ｉｌｖ、吸入によりα０１ない
し１０Ｆを含むであろう。化合物（１）の有効な投与は
使用する個々の化合物、患者の状態および投与頻度およ
び経路によって決まるが、一般に患者の体重に対して０
．００１■／麺／日ないし１ｏＯ＋ａｒ／Ｋｇ／日（０
，００１”９および１００岬を含む）の範囲である。
．０１から５００■の活性成分を、より好適には経口路
によれば工ないし５００Ｉｌｖ、吸入によりα０１ない
し１０Ｆを含むであろう。化合物（１）の有効な投与は
使用する個々の化合物、患者の状態および投与頻度およ
び経路によって決まるが、一般に患者の体重に対して０
．００１■／麺／日ないし１ｏＯ＋ａｒ／Ｋｇ／日（０
，００１”９および１００岬を含む）の範囲である。
通常の実施におりるように１組成物は普通は当面する医
学的治療に使うために＃″ｉｉ鉦記たは印桐した使用法
が添えられるであろう、この場合は例えば喘息、枯草熱
、鼻カタルまたはアレルギー性湿疹の予防および治療に
対する抗アレルギ剤としてである。
学的治療に使うために＃″ｉｉ鉦記たは印桐した使用法
が添えられるであろう、この場合は例えば喘息、枯草熱
、鼻カタルまたはアレルギー性湿疹の予防および治療に
対する抗アレルギ剤としてである。
以下の実施例は本発明の化合物の矢造を例解する０
以下の説明はこれらの化合物に対する中間体の調製を例
解する。
解する。
説明 １
４．９−坏ヒードローｔ９−ジオキソー６−ヒドロキ乏
！−ＬＭ−ナフト−〔ネ３−ｄｌ−ｖ−トリアシー−を
− 〇 中圧ランプを装置した１立石英光分解単位装置中の９８
％硫酸（７００ｓ’）に４．９−ジヒドロ−４，９−ゾ
オキ９−ＩＨ−ナフトＣ２，３−ｄ〕−ｖ−トリ了ゾー
ル１水塩（１，８Ｆ、８．３ミリモル）を溶かした。装
置中に窒素を通しそして４０時間溶液を光分解した。溶
液を氷上（３Ｋｇ）Ｋ注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出
した。抽出物を合体し、乾燥しそして蒸発させて黄色固
体（１，３ｆ）を生じた。ＨＰＬＣおよびＮＭＲはこれ
が出発物質と標記化合物の等割合の混合であることを示
した。
！−ＬＭ−ナフト−〔ネ３−ｄｌ−ｖ−トリアシー−を
− 〇 中圧ランプを装置した１立石英光分解単位装置中の９８
％硫酸（７００ｓ’）に４．９−ジヒドロ−４，９−ゾ
オキ９−ＩＨ−ナフトＣ２，３−ｄ〕−ｖ−トリ了ゾー
ル１水塩（１，８Ｆ、８．３ミリモル）を溶かした。装
置中に窒素を通しそして４０時間溶液を光分解した。溶
液を氷上（３Ｋｇ）Ｋ注ぎ出しそして酢酸エチルで抽出
した。抽出物を合体し、乾燥しそして蒸発させて黄色固
体（１，３ｆ）を生じた。ＨＰＬＣおよびＮＭＲはこれ
が出発物質と標記化合物の等割合の混合であることを示
した。
純粋ナヒドロキシ化合物が試料のクロロホルムからの再
結晶によって得ることができそして融点２１６二７℃を
有していた□ ν最大（ｒｎｕ １１）Ｂ ３４００ ＊ ２８００
（ｂ） −１６８５、Ｚ１５９５．１５８０．１２６０
６１１−”δＣ（ＣＤｓ） 黛ＣＯ） ： ７．３０
（Ｉ Ｈｐ ｄ ｄ 、 Ｊ＝９．０Ｈｚ 、 Ｊ２＝
ＺＯＨｚ）ｚ７．７３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝２［
Ｈｚ、） ：８．１７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９．０
Ｈｚ） ；＋ Ｍ （Ｃ＋ｅ）（ｓＮｘＯｍ）： ２１５．０３１２
：実測値： Ｃｐ ５３．５７ ： Ｈｚ １４４ ；
Ｎｌ １８．８８ ；Ｃ□＊ＨｓＮｓＯｓＯ−５Ｈ冨Ｏ
の 計算値： Ｃ，５３，５８：Ｈ，２，０７：Ｎ、１＆７
５％ヒドロキシ化合物はアンモニウム塩をアルミナ上で
初めにメタノール：水： ｏ、 ａ ｓ ｏアンモニア
（９５： ３ ： ２）によって溶離してヒドロキシル
化しなかつ喪物質を除去し次いで同一溶剤による７０：
２８：２比率により６−ヒドロキシ化合物をそのアンモ
ニウム塩として溶離してよりよく分離した。酸性化する
とα５９ｆ（４２％；回収され々かった出発物質を基に
して７０％）の融点（水性アセトン）２８５℃（ｄ＠ｃ
）を与えた、ν最大（ｍｕ １１）３５００−２３００
．１６８０゜１５９５．１５７０ｃｍ”０ ’ｊｌｌｌ値： Ｃ，５１，１２；Ｈ，１７６、Ｎ、１
＆００％：Ｃ１＠ＨＩＮ３０．． Ｈ，０（２）計算値
： Ｃ，５１，４６：Ｈ，１００：Ｎ、１＆０１％ 説明 ２ ｒ Ｚ ３−４ ］ −ｖ −）リアゾール４．９−ジ
ヒドロ−４，９−ジオキソ−６−ヒドロキシ−ＩＨ−ナ
フトｒＺ３−ｄ ］−マートリアゾール（４３０Ｆ、２
−０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
ｖ）中の無水炭酸カリウム（１，５２ｑ、１．１ミリモ
ル）で処理しそして混合物を５０°において１時間かき
まぜた。４−メトキシベンジルクロリド（５００ｑ、３
．２ミリモル）を加えそして混合物をさらに２０時間か
きまぜた後溶剤を真空中で蒸留しセして残渣をクロロホ
ルムで抽出した。抽出物を蒸発させると６６０ｑの仰起
化合物の三異性体の粗製混合物を得、これらはそのｔｉ
ｅ （薄層り合マトダラフイー）性質を基にして一定し
た。早く流れる異性体がＸであり、第二の異性体がＹで
ありそして最も遅く流れる異性体が２である。
結晶によって得ることができそして融点２１６二７℃を
有していた□ ν最大（ｒｎｕ １１）Ｂ ３４００ ＊ ２８００
（ｂ） −１６８５、Ｚ１５９５．１５８０．１２６０
６１１−”δＣ（ＣＤｓ） 黛ＣＯ） ： ７．３０
（Ｉ Ｈｐ ｄ ｄ 、 Ｊ＝９．０Ｈｚ 、 Ｊ２＝
ＺＯＨｚ）ｚ７．７３ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝２［
Ｈｚ、） ：８．１７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝９．０
Ｈｚ） ；＋ Ｍ （Ｃ＋ｅ）（ｓＮｘＯｍ）： ２１５．０３１２
：実測値： Ｃｐ ５３．５７ ： Ｈｚ １４４ ；
Ｎｌ １８．８８ ；Ｃ□＊ＨｓＮｓＯｓＯ−５Ｈ冨Ｏ
の 計算値： Ｃ，５３，５８：Ｈ，２，０７：Ｎ、１＆７
５％ヒドロキシ化合物はアンモニウム塩をアルミナ上で
初めにメタノール：水： ｏ、 ａ ｓ ｏアンモニア
（９５： ３ ： ２）によって溶離してヒドロキシル
化しなかつ喪物質を除去し次いで同一溶剤による７０：
２８：２比率により６−ヒドロキシ化合物をそのアンモ
ニウム塩として溶離してよりよく分離した。酸性化する
とα５９ｆ（４２％；回収され々かった出発物質を基に
して７０％）の融点（水性アセトン）２８５℃（ｄ＠ｃ
）を与えた、ν最大（ｍｕ １１）３５００−２３００
．１６８０゜１５９５．１５７０ｃｍ”０ ’ｊｌｌｌ値： Ｃ，５１，１２；Ｈ，１７６、Ｎ、１
＆００％：Ｃ１＠ＨＩＮ３０．． Ｈ，０（２）計算値
： Ｃ，５１，４６：Ｈ，１００：Ｎ、１＆０１％ 説明 ２ ｒ Ｚ ３−４ ］ −ｖ −）リアゾール４．９−ジ
ヒドロ−４，９−ジオキソ−６−ヒドロキシ−ＩＨ−ナ
フトｒＺ３−ｄ ］−マートリアゾール（４３０Ｆ、２
−０ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０
ｖ）中の無水炭酸カリウム（１，５２ｑ、１．１ミリモ
ル）で処理しそして混合物を５０°において１時間かき
まぜた。４−メトキシベンジルクロリド（５００ｑ、３
．２ミリモル）を加えそして混合物をさらに２０時間か
きまぜた後溶剤を真空中で蒸留しセして残渣をクロロホ
ルムで抽出した。抽出物を蒸発させると６６０ｑの仰起
化合物の三異性体の粗製混合物を得、これらはそのｔｉ
ｅ （薄層り合マトダラフイー）性質を基にして一定し
た。早く流れる異性体がＸであり、第二の異性体がＹで
ありそして最も遅く流れる異性体が２である。
シリカ上のクロマトグラフィーで、クロロホルムからり
ｃｌｏホルムエタノール（９：１）への傾斜俗離によっ
て１８０１１９の異性体Ｘおよび２３１■の異性体Ｙと
２との混合物を与え、全収率４１１■（６１，３％）を
与えた。
ｃｌｏホルムエタノール（９：１）への傾斜俗離によっ
て１８０１１９の異性体Ｘおよび２３１■の異性体Ｙと
２との混合物を与え、全収率４１１■（６１，３％）を
与えた。
異性体Ｘ ： ｍｐ２６７−２６８℃、ν最大（ＣＨＣ
１３） １６９５ 。
１３） １６９５ 。
１６６０．１６５２，１６３０α−１
Ｊ （ＣＣＤｍ）ｍｃＯ） ：３．７３ （３Ｈ，Ｂ
、ｏｃ）１ｓ） ：５．７７ （２Ｈ，易、ＣＨ，）ニ ア、１５ （４Ｈ，ＡＢＩＩ！！ｊ １ｊＬ ＠ 、
Ｊ ９Ｈｚ 。
、ｏｃ）１ｓ） ：５．７７ （２Ｈ，易、ＣＨ，）ニ ア、１５ （４Ｈ，ＡＢＩＩ！！ｊ １ｊＬ ＠ 、
Ｊ ９Ｈｚ 。
△シ４５Ｈｚ、芳香族）；
７．２５ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ４．５Ｈｚ 、Ｊｓ １
−５Ｈｚ 。
−５Ｈｚ 。
Ｉ（−７）；
７．５７ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ １．５Ｈｚ 、 Ｈｚ
） ；＆１０ （Ｉ Ｈ＊ ｄ −Ｊ ４．５ Ｈｚ
−Ｈｓ） ：Ｍ” （Ｃ鳩Ｈ１３Ｎ１０４） ： ３３
５．０９０９ 、λ最大（Ｅｔｏ均２２９（１０゜２０
０）ｅ２４９（９，９００）３９７ （３，３００）ｎ
ｍ。
） ；＆１０ （Ｉ Ｈ＊ ｄ −Ｊ ４．５ Ｈｚ
−Ｈｓ） ：Ｍ” （Ｃ鳩Ｈ１３Ｎ１０４） ： ３３
５．０９０９ 、λ最大（Ｅｔｏ均２２９（１０゜２０
０）ｅ２４９（９，９００）３９７ （３，３００）ｎ
ｍ。
異性体Ｙ：純粋に単離できなかっ九Ｏ
異性体Ｚ ： ｍｐ （イソゾロノｆノール）２５０℃
９Ｍｙ厳太（ｍｕｌｌ） １６９５，１６６５，１６０
５，１５９０．１５７０Ｊ６０，１５１０ダ１ Ｊ （ＤＭＳＯ−ｔｋ） ：３．．７３ （３Ｈ，ｇ）
；５．９２ （２Ｈ，ｌ） ニ ア、１４ （４Ｈ，ＡＢ、四重線ｔ Ｊ９．ＩＨｚ、△
ｓ＋３２．５Ｈ１）ニ ア、２０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２．５．８ＪＭｚ） ：’
Ｉ−４７（Ｉ Ｈｓ ｄ ＊ Ｊ ’２−５ Ｈｚ ）
：＆０３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ） ；Ｃ凰１１
．０ （Ｉ Ｈを広い、交換可能）。
９Ｍｙ厳太（ｍｕｌｌ） １６９５，１６６５，１６０
５，１５９０．１５７０Ｊ６０，１５１０ダ１ Ｊ （ＤＭＳＯ−ｔｋ） ：３．．７３ （３Ｈ，ｇ）
；５．９２ （２Ｈ，ｌ） ニ ア、１４ （４Ｈ，ＡＢ、四重線ｔ Ｊ９．ＩＨｚ、△
ｓ＋３２．５Ｈ１）ニ ア、２０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ２．５．８ＪＭｚ） ：’
Ｉ−４７（Ｉ Ｈｓ ｄ ＊ Ｊ ’２−５ Ｈｚ ）
：＆０３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ） ；Ｃ凰１１
．０ （Ｉ Ｈを広い、交換可能）。
−＝−）−−ピ下１−見−ニターノー上−〔−一杢づに
Ｉサユで二！−ニリ、 ＋７一アゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−ＩＨ−す７トｒ
λ３−ｄ〕−ｖ−）リアゾール（！ｌＬｏ？。
Ｉサユで二！−ニリ、 ＋７一アゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−ＩＨ−す７トｒ
λ３−ｄ〕−ｖ−）リアゾール（！ｌＬｏ？。
２５ミリモル）を硫酸（３０ｍｇ）に溶かしそして発煙
硝酸（ｄ＝１．５２ 、３０ｊ）を慎重に加えた。
硝酸（ｄ＝１．５２ 、３０ｊ）を慎重に加えた。
混合物を加熱して内部温度を９０−１００”に上げた。
この温度に十分間保った後混合物を氷（５００ｆ）上に
注ぎ、そして生じた沈澱を濾過し、水で洗い、そして乾
かすと明るい黄色粉末（４４６ｆ）７４％）を生じた。
注ぎ、そして生じた沈澱を濾過し、水で洗い、そして乾
かすと明るい黄色粉末（４４６ｆ）７４％）を生じた。
）ＩＰＬｃおよびＮＭＲＦｉこれが５−二トロおよび６
−二トロ誘導体のそねぞれ約９＝１比率の混合物である
ことを示した。
−二トロ誘導体のそねぞれ約９＝１比率の混合物である
ことを示した。
水性アセトンからの分別再結晶は融点２４４−２４６℃
（ｄｅｃ）の純粋５−ニトロ化合物を与えた。
（ｄｅｃ）の純粋５−ニトロ化合物を与えた。
ν最大（ｍｕｌ ｌ ３４２５ （ｂｒ） 、２６００
（ｂｒ） 、１７００゜１６００．１５４０，１５０
Ｓ倒Ｉ Ｊ ｒ （ＣＤｓ）ｍｃＯ） ： ６．５ （３Ｈ、ｂ
ｒ 、交換可能）；＆１５ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、
Ｊ＝２Ｈｚ 、 ８Ｈｚ 。
（ｂｒ） 、１７００゜１６００．１５４０，１５０
Ｓ倒Ｉ Ｊ ｒ （ＣＤｓ）ｍｃＯ） ： ６．５ （３Ｈ、ｂ
ｒ 、交換可能）；＆１５ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、
Ｊ＝２Ｈｚ 、 ８Ｈｚ 。
Ｃ−ｇＨ） ：
８．３０ （ＩＨ，ｔ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｃ−７Ｈ
） ：８．６３ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、 Ｊ＝２Ｈｚ
、 Ｃ−６Ｈ） 。
） ：８．６３ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、 Ｊ＝２Ｈｚ
、 Ｃ−６Ｈ） 。
実測値： Ｃ＊ ４９．３４ ：Ｈｇ １．７１ ：”
＋ ２３．２２ ： Ｃ１・Ｈ，Ｎ４０．の計算値：
Ｃ，４９，１９；Ｈ，１，６５：Ｎ、 ２２．９５％。
＋ ２３．２２ ： Ｃ１・Ｈ，Ｎ４０．の計算値：
Ｃ，４９，１９；Ｈ，１，６５：Ｎ、 ２２．９５％。
６−ニトロ化合物は濃縮した母液からシリカ上でクロマ
トグラフィーによって酢酸エチル−メタノールによって
傾口溶離して単離した、融点２５３−４”、 （ｄ ｅ
ｃ） （ＭｅＯＨ） 、 ｙ最大（ｍｕｌｌ）３２
２５ （ｂｒ） ｔ １７００ ｓ １６０７ ｔ
ｉ６０Ｇ −１５４０Ｉ：１ｌｌ−’ａ（（ＣＤｍ）ｓ
ω］： ６．５ （３Ｈ，ｂｒ、交換可能）：＆６０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ工）； ８．８５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊｔ＝９ 、Ｊ１＝２Ｈｚ）
：９．００ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ寡）。
トグラフィーによって酢酸エチル−メタノールによって
傾口溶離して単離した、融点２５３−４”、 （ｄ ｅ
ｃ） （ＭｅＯＨ） 、 ｙ最大（ｍｕｌｌ）３２
２５ （ｂｒ） ｔ １７００ ｓ １６０７ ｔ
ｉ６０Ｇ −１５４０Ｉ：１ｌｌ−’ａ（（ＣＤｍ）ｓ
ω］： ６．５ （３Ｈ，ｂｒ、交換可能）：＆６０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ工）； ８．８５ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊｔ＝９ 、Ｊ１＝２Ｈｚ）
：９．００ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ寡）。
実測値： Ｃ＃ ４９．３６ ；ｒｉ 、 １．５７
ＳＮ、 ２２８４ 、Ｃ１，）（４Ｎ４０４の計ｆｉｌ
＠ ： Ｃ，４ｃＬ１９．Ｈ，１，６５：Ｎ、２１９５
％。
ＳＮ、 ２２８４ 、Ｃ１，）（４Ｎ４０４の計ｆｉｌ
＠ ： Ｃ，４ｃＬ１９．Ｈ，１，６５：Ｎ、２１９５
％。
説明 ４
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ 、２０ｍ） 中の４
．９−ジヒドロ−↓９−ジオキソー５−ニトローＩＨ−
ナフト ｒＺ３−ｄ）−マート リアゾール（Ｚ７０Ｆ
、１０ミリモル）のナトリウム増の浴液をＩ）ＭＳＯ（
３５ｍｆｆ）中のナトリウムアセドア大ドキシマート〔
水素化す）リウム（８０％。
．９−ジヒドロ−↓９−ジオキソー５−ニトローＩＨ−
ナフト ｒＺ３−ｄ）−マート リアゾール（Ｚ７０Ｆ
、１０ミリモル）のナトリウム増の浴液をＩ）ＭＳＯ（
３５ｍｆｆ）中のナトリウムアセドア大ドキシマート〔
水素化す）リウム（８０％。
１、Ｏｆ、３３ミリモル）とアセトアルドキシム（１８
０ｆ、３０ミリモル）とから〕の溶液に加えた。混合物
を環境温度で２０時間かきまぜ次に水（５００１１ｔ）
中に注入した。生じた固形物を炉し、水で洗い、乾かし
て標記の化合物ＣＬ６７ｆ。
０ｆ、３０ミリモル）とから〕の溶液に加えた。混合物
を環境温度で２０時間かきまぜ次に水（５００１１ｔ）
中に注入した。生じた固形物を炉し、水で洗い、乾かし
て標記の化合物ＣＬ６７ｆ。
７ａ５％）を生シタ、融点（ＣＨＣｌａ） ２３５”
（ｄｅｃ ）＆Ｉ最大（ＫＢｒ）３４８０，２７５０
（ｂｒ）、１６９５゜１６５５．１６４５，１６００，
１５７５ｔ１５１０ａｍ−”。
（ｄｅｃ ）＆Ｉ最大（ＫＢｒ）３４８０，２７５０
（ｂｒ）、１６９５゜１６５５．１６４５，１６００，
１５７５ｔ１５１０ａｍ−”。
Ｊ （（ＣＤ、）、ＣＯ，） ：５．７ （４Ｈ，ｂ
ｒ を交換可能）ニア、３３ （ＬＨ，ｍ） ニ ア、７７ （２Ｈ，ｍ） λ最大（ＥｔＯＨ） ｎｍ２１９ （Ｅｍ−１９，７０
０） ： ２４６ （２１３００）；２７０ （１０，
８００） ：３９７ （４，９００） 。
ｒ を交換可能）ニア、３３ （ＬＨ，ｍ） ニ ア、７７ （２Ｈ，ｍ） λ最大（ＥｔＯＨ） ｎｍ２１９ （Ｅｍ−１９，７０
０） ： ２４６ （２１３００）；２７０ （１０，
８００） ：３９７ （４，９００） 。
実測値： Ｃ，５５，８２；Ｈ，２，１４；Ｎ、１９．
３３．Ｃ１，ＨｉＮ、Ｏ，の計算値： Ｃ，５５，８２
；Ｈ，２，，１４：Ｎ、１’Ｌ５３％。
３３．Ｃ１，ＨｉＮ、Ｏ，の計算値： Ｃ，５５，８２
；Ｈ，２，，１４：Ｎ、１’Ｌ５３％。
同様にして５−および６−ニトロ化合物を４．９−ジヒ
ドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−ＩＨ−ナフ
トｒ２．３−ｄ）−マートリアゾールとその６−ヒドロ
キシ異性体混合物に転化しそれから６−ヒドロキシ化合
物を単離した。このものは表９−ジヒドロー４．９−ゾ
オキソ−ＩＨ−ナンドｒ２．３−ｄｌ−マートリアゾー
ルの光分解によって単離した物質と同一であった。
ドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−ＩＨ−ナフ
トｒ２．３−ｄ）−マートリアゾールとその６−ヒドロ
キシ異性体混合物に転化しそれから６−ヒドロキシ化合
物を単離した。このものは表９−ジヒドロー４．９−ゾ
オキソ−ＩＨ−ナンドｒ２．３−ｄｌ−マートリアゾー
ルの光分解によって単離した物質と同一であった。
説８Ａ５
ｔ９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキン−
ＩＨ−ナンド〔λ３−ｄ〕−マートリアゾール（４３０
岬、２ミリモル）を炭酸カリウム（１５２ｍ？、１．１
ミリモル）および４−メトキシベンジルクロリド（３２
９１１％’、ＺＩＯミリモル）と共にＤＭＦ（２５ゴ）
中で５０＠において２２時間かきまぜた。ＤＭＦを真空
蒸発させそして残渣をクロロホルムと希水酸化ナトリウ
ム間に分配した。クロロホルムを蒸発させると標紀化合
物の３異性体の粗混合物５５０■を生じた。これらのも
のをそのｔｉｅ性質によって固定し、シリカ上で最も早
く流れるものを異性体Ａと称し、その次を異性体Ｂとし
そして最も遅いものを異性体Ｃと称した。シリカ上のク
ロマトグラフィーでクロロホルム−石油エーテル（４：
１）によって溶離して３Ｊ４性体すべてをかなシ純粋に
与えた。全駅１ｔｔ−ｔ３４６１１Ｉｔ（５１，６％）
であった。
ＩＨ−ナンド〔λ３−ｄ〕−マートリアゾール（４３０
岬、２ミリモル）を炭酸カリウム（１５２ｍ？、１．１
ミリモル）および４−メトキシベンジルクロリド（３２
９１１％’、ＺＩＯミリモル）と共にＤＭＦ（２５ゴ）
中で５０＠において２２時間かきまぜた。ＤＭＦを真空
蒸発させそして残渣をクロロホルムと希水酸化ナトリウ
ム間に分配した。クロロホルムを蒸発させると標紀化合
物の３異性体の粗混合物５５０■を生じた。これらのも
のをそのｔｉｅ性質によって固定し、シリカ上で最も早
く流れるものを異性体Ａと称し、その次を異性体Ｂとし
そして最も遅いものを異性体Ｃと称した。シリカ上のク
ロマトグラフィーでクロロホルム−石油エーテル（４：
１）によって溶離して３Ｊ４性体すべてをかなシ純粋に
与えた。全駅１ｔｔ−ｔ３４６１１Ｉｔ（５１，６％）
であった。
異性体Ａ
融点２３２゜
ｙ最大（ＣＨＣＩｇ） ２９８０ （ｂｒ） 、１６９
５，１６５５，１６２５゜１５２５．１５１５５Ｉ−’ ａ （ＤＭＳＯ） ： ：１７３ （３Ｈ，ｓ） ：５
．８５ （２Ｈ，ｓ） ニ ア、１８（４Ｈ，ＡＢ四重線ｐ Ｊ８．５Ｈｚ 、△ｙ
４５Ｈｚ）７．４０ （ＩＨ，ｍ） ニ ア、７５ （２Ｈ，ｍ） 。
５，１６５５，１６２５゜１５２５．１５１５５Ｉ−’ ａ （ＤＭＳＯ） ： ：１７３ （３Ｈ，ｓ） ：５
．８５ （２Ｈ，ｓ） ニ ア、１８（４Ｈ，ＡＢ四重線ｐ Ｊ８．５Ｈｚ 、△ｙ
４５Ｈｚ）７．４０ （ＩＨ，ｍ） ニ ア、７５ （２Ｈ，ｍ） 。
Ｍ、” （ＣｕＨｔｓＮｓ０４） ： ３３５ 、０９
０ ？実−１値： ｃ、ｔｔｓｓ； Ｈ，１５５： Ｎ、１１７゜ Ｃ，、Ｈ１１Ｎｓ０４の計舞値： Ｃ，６４４７：Ｈ，
３，９１； Ｎ、ＩＺ５３％。
０ ？実−１値： ｃ、ｔｔｓｓ； Ｈ，１５５： Ｎ、１１７゜ Ｃ，、Ｈ１１Ｎｓ０４の計舞値： Ｃ，６４４７：Ｈ，
３，９１； Ｎ、ＩＺ５３％。
λ最大（ＥｔＯＨ） ２２９ （Ｅｍｌα２００） ２
４９ （９Ｌ４００） ｎｔｎ異性体Ｂ 融点２０４°（Ｅ ｔ ＯＨ／ＣＨＣＩｓ）ν最大（ｍ
ｕｌｌ） １６９５，１６５０，１６１０，１５４５゜
１５１５ｃＩＲ−” δ（ＣＤＣｌ ｍ）λ８４ （３Ｈ，ｓ） ；５．９２
（２Ｈ，ａ） ニ ア、１６ （４Ｈ，ＡＢ四重線、 Ｊ９Ｈｚ、△ｕ４８
Ｈｚ）７．８０ （２Ｈ，ｍ） ； ８．３２ （ＩＨ，ｍ） ： １１．８６ （１）１． ｓ 、交換ｎ］能）。
４９ （９Ｌ４００） ｎｔｎ異性体Ｂ 融点２０４°（Ｅ ｔ ＯＨ／ＣＨＣＩｓ）ν最大（ｍ
ｕｌｌ） １６９５，１６５０，１６１０，１５４５゜
１５１５ｃＩＲ−” δ（ＣＤＣｌ ｍ）λ８４ （３Ｈ，ｓ） ；５．９２
（２Ｈ，ａ） ニ ア、１６ （４Ｈ，ＡＢ四重線、 Ｊ９Ｈｚ、△ｕ４８
Ｈｚ）７．８０ （２Ｈ，ｍ） ； ８．３２ （ＩＨ，ｍ） ： １１．８６ （１）１． ｓ 、交換ｎ］能）。
λ最大（ＭｅＯＨ） ２２５ 、２４５ 、２７６ｎｍ
Ｘ性体Ｃ 融点２０８°（Ｅ ｔ ＯＨ／ＣＨＣｌｓ）ｙＭ大（ｍ
ｕ １ り １６８０ ｖ １６４５ ＃ １６２０−
１５５０ 。
Ｘ性体Ｃ 融点２０８°（Ｅ ｔ ＯＨ／ＣＨＣｌｓ）ｙＭ大（ｍ
ｕ １ り １６８０ ｖ １６４５ ＃ １６２０−
１５５０ 。
１５２０５１−’
Ｍ” （Ｃ１ｓＨＣ１５ＨｕＮ ３３５ 、０９２９Ｊ
（ＤＭＳＯ）１７２ （３Ｈ，Ｉ）：５．９３ （
２Ｈ，畠） ； ７．１４ （４Ｈ，ＡＢ四重線、 Ｊ９Ｈｚ △ｕ３８
Ｈｚ）７．４４（ＩＨ，膠）ニ ア、７６ （２Ｈ，ｍ）； １２１０（ＩＨ，ｓ、交換可能） 実測値：Ｃ２６表４３：Ｈ，４０７；Ｎ、１２．０７％
ＣＬ、Ｈ１ｓＮｓ０４に対する 計算値： Ｃ、６４，４７；Ｈ，３，９１：Ｎ、 １２
．５３％λ最大（ＭｅＯＨ） ２２５．２４７ 、２７
３ｎｍ、 説明 ６ ゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフトＣＺ３−ｄ〕
−ｖ−）リアゾール（混合異性体Ｙ十Ｚ）（０，４０２
ｆ）を乾燥テトラヒドロ７シン（２５ｍｇ）中に洛かし
そしてトリフェニルホスフィン（０，４８０ｆ）と３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）プロパン−１−オル（ｏ、３３ｓｒ）とを加
えた。混合物を呈温でかき１ぜる間にテトラヒドロフラ
ンＣＦｓｄｉ 中のジエチルアゾジカルざキシンートＣ
０，４５０ｆ）を滴下して加えた。１時間後、浴剤を蒸
発させそしてゴム状残渣をエタノールで粉砕して黄褐色
固体（０，４８３Ｆ）、融点８８−９２°全牛じた。珪
藻±６０上のクロマトグラフィ（ＣＨＣＩｓ）Ｆｉ存在
する２異性体の分離を可能にした。
（ＤＭＳＯ）１７２ （３Ｈ，Ｉ）：５．９３ （
２Ｈ，畠） ； ７．１４ （４Ｈ，ＡＢ四重線、 Ｊ９Ｈｚ △ｕ３８
Ｈｚ）７．４４（ＩＨ，膠）ニ ア、７６ （２Ｈ，ｍ）； １２１０（ＩＨ，ｓ、交換可能） 実測値：Ｃ２６表４３：Ｈ，４０７；Ｎ、１２．０７％
ＣＬ、Ｈ１ｓＮｓ０４に対する 計算値： Ｃ、６４，４７；Ｈ，３，９１：Ｎ、 １２
．５３％λ最大（ＭｅＯＨ） ２２５．２４７ 、２７
３ｎｍ、 説明 ６ ゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキン−６−ヒドロキシ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフトＣＺ３−ｄ〕
−ｖ−）リアゾール（混合異性体Ｙ十Ｚ）（０，４０２
ｆ）を乾燥テトラヒドロ７シン（２５ｍｇ）中に洛かし
そしてトリフェニルホスフィン（０，４８０ｆ）と３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）プロパン−１−オル（ｏ、３３ｓｒ）とを加
えた。混合物を呈温でかき１ぜる間にテトラヒドロフラ
ンＣＦｓｄｉ 中のジエチルアゾジカルざキシンートＣ
０，４５０ｆ）を滴下して加えた。１時間後、浴剤を蒸
発させそしてゴム状残渣をエタノールで粉砕して黄褐色
固体（０，４８３Ｆ）、融点８８−９２°全牛じた。珪
藻±６０上のクロマトグラフィ（ＣＨＣＩｓ）Ｆｉ存在
する２異性体の分離を可能にした。
異性体Ｙ：エタノールから結晶させた、融点９６°ＯＪ
（ＣＤＣ１ｍ） ：０．８６ （３Ｈ，ｔ） ；１．
６０ （２Ｈ，ｑ） ； １５０ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｆ２ ＋ ２ｘ−ＣＨｇ
−） ：３．７６ （３Ｈ，ｓ、−ＱＣμ３）：４．３
０ （４Ｈ，ｄｔ、２Ｘ−ＣＭ、−）：ＦＬ７２ （２
Ｈ，ｓ 、−ＣＨｇ−Ａｒ）；６．４４ （１１（、ｄ
、ＪＩＱ、０）ｈ）；７．１６ （４Ｈ，ＡＢ四重線△
ν＝４５Ｈｚ。
（ＣＤＣ１ｍ） ：０．８６ （３Ｈ，ｔ） ；１．
６０ （２Ｈ，ｑ） ； １５０ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ２Ｆ２ ＋ ２ｘ−ＣＨｇ
−） ：３．７６ （３Ｈ，ｓ、−ＱＣμ３）：４．３
０ （４Ｈ，ｄｔ、２Ｘ−ＣＭ、−）：ＦＬ７２ （２
Ｈ，ｓ 、−ＣＨｇ−Ａｒ）；６．４４ （１１（、ｄ
、ＪＩＱ、０）ｈ）；７．１６ （４Ｈ，ＡＢ四重線△
ν＝４５Ｈｚ。
Ｊ ＩＧ 、０Ｈｚ） ；
７．７６ （３Ｈ，ｍ） ：
８．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ １０．ＯＨ，ｚ）；Ｍ＋
（ＣａＨｚｌＮｓＯｙ） ５６９．２１９４異性
体２：エタノールから結晶させた、融点１０ τ Ｊ （ＣＤ、Ｃ１ｍ） ： ０．８３ （３Ｈ，ｔ）
；１．５０ （２Ｈ，ｑ） ； ２．４３ （７１１，ｍ、 ＣＨＢＣＯ＋ ２ｚ−ＣＨ
ｇ−） ：３．６７（３Ｈ，畠、−０ＣＲ，）： ４２３ （３Ｈ，ｄｔ、２ｘ−ＣＨ，−）；５．７８
（ＺＨｔ８＃−ｃａ、−Ａｒ）；６．４３ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ９．０Ｈｚ） ニア、１３ （４Ｈ，ＡＢ四重’
ａ Δｙ ５７Ｈｚ子凱０Ｈｚ） ニア、４０ （３Ｈ
，ｍ）： ８．２３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ）。
（ＣａＨｚｌＮｓＯｙ） ５６９．２１９４異性
体２：エタノールから結晶させた、融点１０ τ Ｊ （ＣＤ、Ｃ１ｍ） ： ０．８３ （３Ｈ，ｔ）
；１．５０ （２Ｈ，ｑ） ； ２．４３ （７１１，ｍ、 ＣＨＢＣＯ＋ ２ｚ−ＣＨ
ｇ−） ：３．６７（３Ｈ，畠、−０ＣＲ，）： ４２３ （３Ｈ，ｄｔ、２ｘ−ＣＨ，−）；５．７８
（ＺＨｔ８＃−ｃａ、−Ａｒ）；６．４３ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ９．０Ｈｚ） ニア、１３ （４Ｈ，ＡＢ四重’
ａ Δｙ ５７Ｈｚ子凱０Ｈｚ） ニア、４０ （３Ｈ
，ｍ）： ８．２３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ）。
Ｍ＋（Ｃ，）１．Ｎ、Ｏ，） ５６９．２１３６実施例
１ 前記の反応から得た（４５０岬）の６−Ｃ３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）−プロポキシ］−４．９−ジヒドロー表９−ジオキソ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフトＣ１３−ｄｌ
−ｖ−）リアゾール（異性体Ｙおよび２）をトリフルオ
ロ酢酸（２５−）と共に７５−８０°において３時間か
きまぜた。
１ 前記の反応から得た（４５０岬）の６−Ｃ３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）−プロポキシ］−４．９−ジヒドロー表９−ジオキソ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフトＣ１３−ｄｌ
−ｖ−）リアゾール（異性体Ｙおよび２）をトリフルオ
ロ酢酸（２５−）と共に７５−８０°において３時間か
きまぜた。
反応の進行ＦｉＨＰＬｃによって追跡した。Ｎ−保躾出
発物質がもはや検出されなくなったときに、反応混合物
を減圧下で蒸発させ、そして半固体褐色残渣を熱エタノ
ールで抽出した。エタノール抽出物を蒸発させると黄色
固形物を生じ、これはＴＬＣ／ＨＰＬＣＫよって本質的
に単一成分であることが示された。粗生成固形物を珪藻
±６０上でクロマトグラフィーで地理した。早く流れる
不純物をクロロホルムで溶離した後、必要な生成物をク
ロロホルム−メタノール（９：１）Ｋよって淡黄色固体
として溶離した、融点１７３℃、ν最大（ｍｕ ｌ １
） １６９５ ＝ １６７０ ｐ １６３０− ｉ ５
９５ａ＊−”Ｊ （ＣＤＣｌ ｇ ） ： ０−９２
（３Ｈｅ ｔ） ：１．５０ （２Ｈ，１重ｌｌ１）； １６２ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ，ＣＯ＋２ｘ−ＣＨＩ−）：
４．４０ （４Ｈ，ｄｔ、２ｘ−ＣＨＩ−）；６．５２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ １０．０Ｈｚ）ニア、２０−７．
８０ （３Ｈ，ｍ）； ８．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ １０．０Ｈｚ）：ＩＺ７
２ （ＩＨ，ａ 、−０Ｈ）； Ｍ＋ＣＣｍＨｕＮｓＯａ＞ ４４９．１６１０−千 実測値：Ｃ９６２＃ ；Ｈ，！Ｌ０２ ：Ｎ、 ＆９２
：Ｃ，、ＨｕＮ、Ｏ，、０，５Ｈ，Ｏに対して計算値
： Ｃ，６４８７：Ｈ，５，２７：Ｎ、’１Ｌ１６％遊
離トリアゾール（ｚｌＯｑ）を温エタノール中に＃解さ
せ、水で希釈しそして０．４７−の１Ｍ水性水酸化ナト
リウムで中和してナトリウム塩をつくった。蒸発させる
と塩を与えこれはインプロパツールからの再結晶後に１
７１ｑ（７８％）の融点１４０℃（ｄｅｃ）の化合物を
与えた。
発物質がもはや検出されなくなったときに、反応混合物
を減圧下で蒸発させ、そして半固体褐色残渣を熱エタノ
ールで抽出した。エタノール抽出物を蒸発させると黄色
固形物を生じ、これはＴＬＣ／ＨＰＬＣＫよって本質的
に単一成分であることが示された。粗生成固形物を珪藻
±６０上でクロマトグラフィーで地理した。早く流れる
不純物をクロロホルムで溶離した後、必要な生成物をク
ロロホルム−メタノール（９：１）Ｋよって淡黄色固体
として溶離した、融点１７３℃、ν最大（ｍｕ ｌ １
） １６９５ ＝ １６７０ ｐ １６３０− ｉ ５
９５ａ＊−”Ｊ （ＣＤＣｌ ｇ ） ： ０−９２
（３Ｈｅ ｔ） ：１．５０ （２Ｈ，１重ｌｌ１）； １６２ （７Ｈ，ｍ、ＣＨ，ＣＯ＋２ｘ−ＣＨＩ−）：
４．４０ （４Ｈ，ｄｔ、２ｘ−ＣＨＩ−）；６．５２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ １０．０Ｈｚ）ニア、２０−７．
８０ （３Ｈ，ｍ）； ８．２４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ １０．０Ｈｚ）：ＩＺ７
２ （ＩＨ，ａ 、−０Ｈ）； Ｍ＋ＣＣｍＨｕＮｓＯａ＞ ４４９．１６１０−千 実測値：Ｃ９６２＃ ；Ｈ，！Ｌ０２ ：Ｎ、 ＆９２
：Ｃ，、ＨｕＮ、Ｏ，、０，５Ｈ，Ｏに対して計算値
： Ｃ，６４８７：Ｈ，５，２７：Ｎ、’１Ｌ１６％遊
離トリアゾール（ｚｌＯｑ）を温エタノール中に＃解さ
せ、水で希釈しそして０．４７−の１Ｍ水性水酸化ナト
リウムで中和してナトリウム塩をつくった。蒸発させる
と塩を与えこれはインプロパツールからの再結晶後に１
７１ｑ（７８％）の融点１４０℃（ｄｅｃ）の化合物を
与えた。
ν最大（ｍ ｕ １１ ） １６７０ ＝ Ｚ ６３０
＃ １５９ Ｒａｍ−” ；Ｊ （ＤＭＳＯ−ｄ ａ
） ：α８４ （３Ｈｔ ｔ −Ｊ−’ｌ ＨＺ −
ＣＨＢ −鑓１） ：１．４４ （２Ｈ、ｍ 、 ＣＨ
，部、）；１２７ （２Ｈ，ｔ 、Ｊニー７Ｈｚ 、Ａ
ｒ９も）：Ｚ５７ （３Ｈ，ｓ＋、ＣＯすｌ）； ｅａ２．６ （２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）： ４３３（４Ｈ，ｄ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＩＯ）：６．
７０ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ ＝９Ｈｚ） ニア、２５
（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ”２．．５．９Ｈｚ、Ｃ−７Ｈ）７
．５４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｃ−５１（）；７
．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：８．０２ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ−８Ｈ）：Ｉ Ｚ８２ （Ｉ Ｈ
、ＤｘＯによって交換した′ｐ１４）Ｃ，Ｈ，ｉ’Ｊ１
Ｎａｏ、 。００５Ｈ，０に対して実測値： Ｃ，５９
，５２：Ｈ，５，０５：Ｎ、＆９１；計算値： Ｃ、５
９，９９：Ｈ，４８２：Ｎ、 ８．９１％説明 ７ リアゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−６−ヒドロキシ
−ＩＨ−ナフト［１３−ｄ］−マートリアゾール１水塩
（１４５Ｆ、１４８ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホにムアミド（４０１Ｉｔ）中に浴かしそして無水炭酸
−カリウム（１，０３５ｔ 、 ７．５ミＩ）モル）を
加えた。５０℃で１５分装いた後乾燥ＤＭＦ （２０ｓ
ｄ）中の塩化トリチル（４，１８ｆ。
＃ １５９ Ｒａｍ−” ；Ｊ （ＤＭＳＯ−ｄ ａ
） ：α８４ （３Ｈｔ ｔ −Ｊ−’ｌ ＨＺ −
ＣＨＢ −鑓１） ：１．４４ （２Ｈ、ｍ 、 ＣＨ
，部、）；１２７ （２Ｈ，ｔ 、Ｊニー７Ｈｚ 、Ａ
ｒ９も）：Ｚ５７ （３Ｈ，ｓ＋、ＣＯすｌ）； ｅａ２．６ （２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）： ４３３（４Ｈ，ｄ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＩＯ）：６．
７０ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ ＝９Ｈｚ） ニア、２５
（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ”２．．５．９Ｈｚ、Ｃ−７Ｈ）７
．５４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｃ−５１（）；７
．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：８．０２ （ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ−８Ｈ）：Ｉ Ｚ８２ （Ｉ Ｈ
、ＤｘＯによって交換した′ｐ１４）Ｃ，Ｈ，ｉ’Ｊ１
Ｎａｏ、 。００５Ｈ，０に対して実測値： Ｃ，５９
，５２：Ｈ，５，０５：Ｎ、＆９１；計算値： Ｃ、５
９，９９：Ｈ，４８２：Ｎ、 ８．９１％説明 ７ リアゾール ４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−６−ヒドロキシ
−ＩＨ−ナフト［１３−ｄ］−マートリアゾール１水塩
（１４５Ｆ、１４８ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホにムアミド（４０１Ｉｔ）中に浴かしそして無水炭酸
−カリウム（１，０３５ｔ 、 ７．５ミＩ）モル）を
加えた。５０℃で１５分装いた後乾燥ＤＭＦ （２０ｓ
ｄ）中の塩化トリチル（４，１８ｆ。
１５．０ミ’Ｊモル）の溶液を加えそして混合物を５０
℃において２０分間かきまぜた。溶剤を真空中で除去し
そして残液をクロロホルムによって抽出すると５−１６
９の粗生成物を与えこれは躯幹エーテルによって粉砕す
ると４．１５Ｆ（５６％）の標記化合物、融点１８９−
１９３℃が半ＤＭＦ溶媒化合物としてちえられた。
℃において２０分間かきまぜた。溶剤を真空中で除去し
そして残液をクロロホルムによって抽出すると５−１６
９の粗生成物を与えこれは躯幹エーテルによって粉砕す
ると４．１５Ｆ（５６％）の標記化合物、融点１８９−
１９３℃が半ＤＭＦ溶媒化合物としてちえられた。
Ｊ （ＣＤＣＩｇ） ニア、２７ （１７Ｈｐｍ＞ ；
７．６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ３Ｈｚ）：＆１３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）：Ｃ＠ ＨＨＮＢ Ｏｓ 、０
、５ （ＣＨＩ） ＊Ｎ”” ニ対し テ実捌値：
Ｃ，７４，４０：Ｈ，４，５２：Ｎ、Ｑ、５６：計算値
：Ｃ１７表２２；Ｈ，４，４９：Ｎ、９．９３％。
７．６５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ３Ｈｚ）：＆１３ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）：Ｃ＠ ＨＨＮＢ Ｏｓ 、０
、５ （ＣＨＩ） ＊Ｎ”” ニ対し テ実捌値：
Ｃ，７４，４０：Ｈ，４，５２：Ｎ、Ｑ、５６：計算値
：Ｃ１７表２２；Ｈ，４，４９：Ｎ、９．９３％。
１明 ８
４．９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−６−ヒドロキシ
−２−トリチル−ナフト［２，，３−ｄ）−マートリア
ゾール（９１４ｑ、２ミリモル）を乾燥テトラヒドロ７
ラン（３０ｍ）中に溶かしそしてトリフェニルホスフィ
ン（ｓ８ｏｓｖ、２ミリモル）および３− （４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ −７” ｏ ｋ！’ル
フエノキシ）プロパン−１−オルＣ５５０１ｅＬ２ミリ
モル）を加えた。現境温度において数分間かきまぜた後
テトラヒドロフラン（５−）中のジェチルアゾジ力ルポ
キシラート（５２０岬、３．０ミリモル）の溶液を滴下
によって加えると赤色溶液を与えこれは徐々に黄色に変
った。１５分’＆に溶剤を真空中で除去しそして残渣を
クロロホルムに浴かしそしてシリカ上でクロマトグツフ
ィー処理するとフオームを生じこれはエタノールによっ
て粉砕すると結晶してα８３３ｙ（５９％）の融点が１
０３℃の標記化合物を手水和物として与えた。
−２−トリチル−ナフト［２，，３−ｄ）−マートリア
ゾール（９１４ｑ、２ミリモル）を乾燥テトラヒドロ７
ラン（３０ｍ）中に溶かしそしてトリフェニルホスフィ
ン（ｓ８ｏｓｖ、２ミリモル）および３− （４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ −７” ｏ ｋ！’ル
フエノキシ）プロパン−１−オルＣ５５０１ｅＬ２ミリ
モル）を加えた。現境温度において数分間かきまぜた後
テトラヒドロフラン（５−）中のジェチルアゾジ力ルポ
キシラート（５２０岬、３．０ミリモル）の溶液を滴下
によって加えると赤色溶液を与えこれは徐々に黄色に変
った。１５分’＆に溶剤を真空中で除去しそして残渣を
クロロホルムに浴かしそしてシリカ上でクロマトグツフ
ィー処理するとフオームを生じこれはエタノールによっ
て粉砕すると結晶してα８３３ｙ（５９％）の融点が１
０３℃の標記化合物を手水和物として与えた。
１大（ｍｕｌｌ） １６９０，１６３０，１５９５３
−’δ（ＣＤＣＩｍ）：α８８（３Ｈ，ゆがんだｔ）：
１．４３ （２Ｈ，ｍ） ； ！３０ （２Ｈ，ｔ） ： ２５１ （３Ｈ，ｓ） ； １５８ （２Ｈ，ｔ、Ｊ ６１ｆｚ） ：４．２１ （
２Ｈ，ｔ、Ｊ ６Ｈｚ）：４３２ （２Ｈ，ｔ、Ｊ
６Ｈｚ）；６．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）；
７．２３ （１６Ｈ，ｍ）； ７−５５ （Ｉ Ｈｅ ｍ） ニ ア、７１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ １．５Ｈｚ）：８．２２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ ６Ｈｚ）；１４７ （ＩＨ，Ｂ）
。
−’δ（ＣＤＣＩｍ）：α８８（３Ｈ，ゆがんだｔ）：
１．４３ （２Ｈ，ｍ） ； ！３０ （２Ｈ，ｔ） ： ２５１ （３Ｈ，ｓ） ； １５８ （２Ｈ，ｔ、Ｊ ６１ｆｚ） ：４．２１ （
２Ｈ，ｔ、Ｊ ６Ｈｚ）：４３２ （２Ｈ，ｔ、Ｊ
６Ｈｚ）；６．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ９Ｈｚ）；
７．２３ （１６Ｈ，ｍ）； ７−５５ （Ｉ Ｈｅ ｍ） ニ ア、７１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ １．５Ｈｚ）：８．２２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ ６Ｈｚ）；１４７ （ＩＨ，Ｂ）
。
Ｃ，Ｈ□Ｎ、Ｏ，、０、５Ｈ，０に対して実測値： Ｃ
、？３．４６ ；Ｈ，５，２４；Ｎ、 ６．０７ ；計
算値：Ｃ２７λ６９ ；Ｈ，５，４６：Ｎ、 ５．９９
％。
、？３．４６ ；Ｈ，５，２４；Ｎ、 ６．０７ ；計
算値：Ｃ２７λ６９ ；Ｈ，５，４６：Ｎ、 ５．９９
％。
実施例２
Ｈ
氷酢酸（１５ｓＺ）中の６−４３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−ゾロボ
キシ］ −４，９−ジヒドロ−４，９−ゾオキソー２−
トリチルーナ７）Ｃ２，３−ｄ〕−ｖ−トリアゾール（
７００■）の溶液に＃塩酸（１−）を加えそして混合物
を４０℃に５分間温めてトリチル基の除去を達成した。
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−ゾロボ
キシ］ −４，９−ジヒドロ−４，９−ゾオキソー２−
トリチルーナ７）Ｃ２，３−ｄ〕−ｖ−トリアゾール（
７００■）の溶液に＃塩酸（１−）を加えそして混合物
を４０℃に５分間温めてトリチル基の除去を達成した。
溶液を真空中で蒸発させそして残油を二塩化メブレンで
粉砕するとａ２９８Ｆ （６６％）の融点１７３℃の標
記化合物を与えたがこれは実施例１でつくったものと分
光分析上同一であった。
粉砕するとａ２９８Ｆ （６６％）の融点１７３℃の標
記化合物を与えたがこれは実施例１でつくったものと分
光分析上同一であった。
説明 ９
！二鼾＝トリチルーナントｒＺ３−ｄ）−マートリアゾ
ール 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍり中の４９
−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−ＩＨ
−ナフトｒ １３−ｄ ］−ｖ −）リアゾール（１，
８７Ｆ、＆７ミリモル）および無水炭酸カリウム（α６
０ｆ、４３５ミリモル）を５０”ＯＩＣおいて３０分間
かｅまぜそして乾燥ＤＭＦ（１０ｍ）中の塩化トリチル
（２，４２Ｆ、８．７ミリモル）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を３０分間５０℃でかきまぜそして真空中で
溶剤を除去した。残渣をクロロホルムで徹底的に抽出し
そして抽出液を蒸発させると３．８２ｆの黄色固形物を
与えこれをアセトンから再結晶させると２７５ｔ（６９
％）の融点１３５−１３８℃の物質をアセトナートとし
て与えた。
ール 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍり中の４９
−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−ＩＨ
−ナフトｒ １３−ｄ ］−ｖ −）リアゾール（１，
８７Ｆ、＆７ミリモル）および無水炭酸カリウム（α６
０ｆ、４３５ミリモル）を５０”ＯＩＣおいて３０分間
かｅまぜそして乾燥ＤＭＦ（１０ｍ）中の塩化トリチル
（２，４２Ｆ、８．７ミリモル）の溶液を加えた。得ら
れた混合物を３０分間５０℃でかきまぜそして真空中で
溶剤を除去した。残渣をクロロホルムで徹底的に抽出し
そして抽出液を蒸発させると３．８２ｆの黄色固形物を
与えこれをアセトンから再結晶させると２７５ｔ（６９
％）の融点１３５−１３８℃の物質をアセトナートとし
て与えた。
ν最大（ｍｕｌｌ） １７０５，１６９０，１６５０，
１５９５．１５７５１４９０ノ Ｊ （ＣＤＣＩｇ） ：Ｌｉ２ （６Ｈ，ｌ、アセトン
）ニア、２１ （１６Ｈ，複合ｍ）ｔ ７．６１ （ＩＨ，ｔ、Ｊ ７．５Ｈｚ） ニア、８０
（ＩＨ，ｄ、ｊ、Ｊｌ、５，７．５Ｈｚ） ；１２．
３（ＩＨ，鋭いｌ）； Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｃ，Ｈ６０に対して実測値： Ｃ
，７４９１；Ｈ、４９８：Ｎ、 １８．１９ ：計算値
： Ｃ，７４，５５：Ｈ，４８９：Ｎ、＆１５％。
１５９５．１５７５１４９０ノ Ｊ （ＣＤＣＩｇ） ：Ｌｉ２ （６Ｈ，ｌ、アセトン
）ニア、２１ （１６Ｈ，複合ｍ）ｔ ７．６１ （ＩＨ，ｔ、Ｊ ７．５Ｈｚ） ニア、８０
（ＩＨ，ｄ、ｊ、Ｊｌ、５，７．５Ｈｚ） ；１２．
３（ＩＨ，鋭いｌ）； Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｃ，Ｈ６０に対して実測値： Ｃ
，７４９１；Ｈ、４９８：Ｎ、 １８．１９ ：計算値
： Ｃ，７４，５５：Ｈ，４８９：Ｎ、＆１５％。
説明１０
ｓ−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピル７も４犬２）−プロポキシ〕−４，９−ジヒド
ロ−４−９−−−−’）オキソ−２−トリチル４９−ジ
ヒドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−２−トリ
チル−ナフトｒ！３−ｄ〕−ｖ）リアゾール（１，０３
ｆ、２ミリモルのアセトナート〕と、トリフェニルホス
フィン（０，５８０ｆ。
プロピル７も４犬２）−プロポキシ〕−４，９−ジヒド
ロ−４−９−−−−’）オキソ−２−トリチル４９−ジ
ヒドロ−４，９−ジオキソ−５−ヒドロキシ−２−トリ
チル−ナフトｒ！３−ｄ〕−ｖ）リアゾール（１，０３
ｆ、２ミリモルのアセトナート〕と、トリフェニルホス
フィン（０，５８０ｆ。
２２ミリモル）と３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−ｎ−グロピルフェノキシ）プロパン−１−オル（
０，５５０ｆ、２．２ミリモル）とを乾燥テトラヒドロ
フラン（３０ｍ）中に溶かしネそして室温においてかき
まぜた。乾燥ＴＨＦ （２ゴ）中のジエチルアゾジカル
ボキシラー）（０，４２０ｔ 、 ２．４ ミＩＪモル
）の溶液を加えると赤色溶液を与えこれは順次黄色に変
った。２０分後に溶剤を真空中で除きそして残渣にエタ
ノールを加えると１ 黄色固体物をａ、＋−ｆ−ｏｔ与えた、融点８３°ｃ０
エタノールから再結晶すると融点１０６−１０７℃の物
質α３５ｆ（３５％）を与えた。
−２−ｎ−グロピルフェノキシ）プロパン−１−オル（
０，５５０ｆ、２．２ミリモル）とを乾燥テトラヒドロ
フラン（３０ｍ）中に溶かしネそして室温においてかき
まぜた。乾燥ＴＨＦ （２ゴ）中のジエチルアゾジカル
ボキシラー）（０，４２０ｔ 、 ２．４ ミＩＪモル
）の溶液を加えると赤色溶液を与えこれは順次黄色に変
った。２０分後に溶剤を真空中で除きそして残渣にエタ
ノールを加えると１ 黄色固体物をａ、＋−ｆ−ｏｔ与えた、融点８３°ｃ０
エタノールから再結晶すると融点１０６−１０７℃の物
質α３５ｆ（３５％）を与えた。
ν最大（ｍｕｌｌ） １６９０，１６７５，１６２０，
１５８０゜１４９０ｃｍ−” ； δ（ＣＤＣＩｍ） ：０．８８ （３Ｍ、 ｔ、Ｊ ６
．８１１ｚ） ：１．４２ （２Ｈ，ｍ） ； ２−３９ （２）ｉ、 ｔ、Ｊ５．３Ｈｚ） ；２’ｉ
３ （３Ｈ、ｓ） ： １６１ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．７Ｈｚ） ；４．３４
（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ５ 、３Ｈｚ） ：４．４５ （
２ｉ（、ｔ 、 Ｊ５ 、３Ｈｚ） ；６．５１ （Ｉ
Ｈ，ｄ 、 Ｊ８ 、５Ｈｚ） ニア、２４ （１６Ｈ
，複合ｍ）； ７．５１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ） ７．７５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ８゜２Ｈ寡）ニア、９８ （
ＩＨ−ｄ、ｄ、Ｊｌ 、５，７．５Ｈｚ） ；１１．２
ｇ（ＩＨｔ鋭いＳ）。
１５８０゜１４９０ｃｍ−” ； δ（ＣＤＣＩｍ） ：０．８８ （３Ｍ、 ｔ、Ｊ ６
．８１１ｚ） ：１．４２ （２Ｈ，ｍ） ； ２−３９ （２）ｉ、 ｔ、Ｊ５．３Ｈｚ） ；２’ｉ
３ （３Ｈ、ｓ） ： １６１ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．７Ｈｚ） ；４．３４
（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ５ 、３Ｈｚ） ：４．４５ （
２ｉ（、ｔ 、 Ｊ５ 、３Ｈｚ） ；６．５１ （Ｉ
Ｈ，ｄ 、 Ｊ８ 、５Ｈｚ） ニア、２４ （１６Ｈ
，複合ｍ）； ７．５１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ） ７．７５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ８゜２Ｈ寡）ニア、９８ （
ＩＨ−ｄ、ｄ、Ｊｌ 、５，７．５Ｈｚ） ；１１．２
ｇ（ＩＨｔ鋭いＳ）。
Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ，に対して
実測値： Ｃ，７４６４；Ｈ，５，１５ＳＮ、６．０７
；計篇値： Ｃ，？４．６５；）１，５．３９：Ｎ、６
．０７％実施例３ 木酢ｉ１！（１０ｗｔ）中の５− 〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−ｆロピルフエノキシ）−
プロポキシ］−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−
２−トリチル−ナフト〔２−３−ｄ〕−マトリアゾール
（０，３５Ｆ）の溶液に濃塩酸（α５ｄ）を加えそして
この混合物を４０℃に３０分間熱してトリル基の除去を
達成した。溶液を真空中で蒸発させぞして残渣をシリカ
上でクロＴトグラ７処理をしてクロロホルムおよび次に
クロロホルム中の５％メタノールによって溶離して０．
１１３ｔ（５０％）の様記化合物を与えた、融点１８３
℃ −ＩＩ大（ｍｕｌ ｌ） １６Ｂ０ 、１６２０ 、１
５９５ 、１５８０ｚ−”Ｊ （ＣＤＣＩｍ）−Ｄｆｌ
／１８０−ｄ＠ ） ： ０．８７ （３Ｈ，ｔ 、
Ｊ７．２Ｈｚ） ；１．４１（２Ｈ，五重線、 Ｊ７Ｈ
ｚ） ：２．４２ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ７．５Ｈｚ）
；２．５よ（３Ｈ＋ ｌ） ： ２．５９ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．９Ｈｚ） ：４．３
９ （２１，ｔ 、 Ｊ６．２Ｈｚ） ：４４７ （２
Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．２Ｈｚ） ；６．５９ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ８．６Ｈｚ） ；７．４１ （Ｈｌ、ｄ、ｄ、
Ｊｌ、２，８．０Ｈ工）７．６０ （ＩＩＩ、 ｄ 、
Ｊ８．７Ｈ篤）：１．７３ （ｉｆｆ、 ｔ 、Ｊ７
．８Ｈｚ） ；７．８９ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、 Ｊ
１．２ 、６．４Ｈｚ） ；１２．７０（ＩＨ，鋭い
３）。
；計篇値： Ｃ，？４．６５；）１，５．３９：Ｎ、６
．０７％実施例３ 木酢ｉ１！（１０ｗｔ）中の５− 〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−ｆロピルフエノキシ）−
プロポキシ］−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−
２−トリチル−ナフト〔２−３−ｄ〕−マトリアゾール
（０，３５Ｆ）の溶液に濃塩酸（α５ｄ）を加えそして
この混合物を４０℃に３０分間熱してトリル基の除去を
達成した。溶液を真空中で蒸発させぞして残渣をシリカ
上でクロＴトグラ７処理をしてクロロホルムおよび次に
クロロホルム中の５％メタノールによって溶離して０．
１１３ｔ（５０％）の様記化合物を与えた、融点１８３
℃ −ＩＩ大（ｍｕｌ ｌ） １６Ｂ０ 、１６２０ 、１
５９５ 、１５８０ｚ−”Ｊ （ＣＤＣＩｍ）−Ｄｆｌ
／１８０−ｄ＠ ） ： ０．８７ （３Ｈ，ｔ 、
Ｊ７．２Ｈｚ） ；１．４１（２Ｈ，五重線、 Ｊ７Ｈ
ｚ） ：２．４２ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ７．５Ｈｚ）
；２．５よ（３Ｈ＋ ｌ） ： ２．５９ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．９Ｈｚ） ：４．３
９ （２１，ｔ 、 Ｊ６．２Ｈｚ） ：４４７ （２
Ｈ，ｔ 、 Ｊ６．２Ｈｚ） ；６．５９ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ８．６Ｈｚ） ；７．４１ （Ｈｌ、ｄ、ｄ、
Ｊｌ、２，８．０Ｈ工）７．６０ （ＩＩＩ、 ｄ 、
Ｊ８．７Ｈ篤）：１．７３ （ｉｆｆ、 ｔ 、Ｊ７
．８Ｈｚ） ；７．８９ （ＩＨ，ｄ 、 ｄ 、 Ｊ
１．２ 、６．４Ｈｚ） ；１２．７０（ＩＨ，鋭い
３）。
１Ｍ＋（ＣｕＨａＮｓＯｓ） ４４９．１５９１Ｃ，Ｈ
ｕＮ、０．に対して 針？ 実測値： Ｃ，６３，９９；Ｈ，５，１８：Ｎ、 ９．
Ｐ５ ；計算値： Ｃ，６４，１３；Ｈ，５，１６；Ｎ
、９．３５Ｎ説ＩＪｌ’１ｌｌ −ニグシギ±ビ〕−二−４２−ジヒドロ−（９−ジオキ
ｒ２．．３−ｄ〕−ｖ−トリアゾール ６−ヒドロキシ−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフト［２，３−ｄ
］−ｖ−）リアゾール（５８５”ｉ ｐｌ、 ７４．
ｉ ｊｊ モル）を乾ＩＩＮ 、 Ｎ−ジメチルポルム
アミド（２５ｍ）Ｋ溶かしセして４− （Ｚ３−エボキ
シゾロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−ｎ−ゾロピルア
セトフェノン（５２３キ、１．２ｉｉｔ）を加えた。こ
の混合物ＫＴｒｉｔｏｎＢ （１５滴）を加えそして
全体を１４０℃において６時間かきまぜた。冷却した混
合物を減圧下で蒸発させモして水を加えた。希塩酸によ
って−を３に調節した後生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。乾かした（ＭｇＳＯａ）抽出物ｆｔ蒸発させそして
Ｓｉｎ、上で残渣をクロマトグラフ処理してクロロホル
ムで溶離すると標記の仕合物１４０町（１４％）を油と
して与えた。
ｕＮ、０．に対して 針？ 実測値： Ｃ，６３，９９；Ｈ，５，１８：Ｎ、 ９．
Ｐ５ ；計算値： Ｃ，６４，１３；Ｈ，５，１６；Ｎ
、９．３５Ｎ説ＩＪｌ’１ｌｌ −ニグシギ±ビ〕−二−４２−ジヒドロ−（９−ジオキ
ｒ２．．３−ｄ〕−ｖ−トリアゾール ６−ヒドロキシ−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ
−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−ナフト［２，３−ｄ
］−ｖ−）リアゾール（５８５”ｉ ｐｌ、 ７４．
ｉ ｊｊ モル）を乾ＩＩＮ 、 Ｎ−ジメチルポルム
アミド（２５ｍ）Ｋ溶かしセして４− （Ｚ３−エボキ
シゾロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−ｎ−ゾロピルア
セトフェノン（５２３キ、１．２ｉｉｔ）を加えた。こ
の混合物ＫＴｒｉｔｏｎＢ （１５滴）を加えそして
全体を１４０℃において６時間かきまぜた。冷却した混
合物を減圧下で蒸発させモして水を加えた。希塩酸によ
って−を３に調節した後生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。乾かした（ＭｇＳＯａ）抽出物ｆｔ蒸発させそして
Ｓｉｎ、上で残渣をクロマトグラフ処理してクロロホル
ムで溶離すると標記の仕合物１４０町（１４％）を油と
して与えた。
Ｊ（ＣＤＣＩ翼）：１．０３ （３）１． ｔ 、 Ｊ
７Ｈｚ 、ＣＨｚ−ら）；１．５２ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ
Ｂ、 −ＣＨＢ ） ；１５６ （：４Ｈ，ｓ 、 Ｃ
Ｈｌ −ＣＯ） ：２．５４ （２Ｈ、ｍ 、 ＣＨ２
ＣＨ１ＣＨｓ） ；３．７８ （３Ｈ，ａ、ＯＣＨ，）
；４．３１ （５Ｈ，ｒｎ、０ＣＨＩ ＋ＯＣＨ）
；５．７１ （２ｆｌ、 ｓ 、Ｎ−ＣＨｍ） ：６．
４６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ） ；７．１６ （４Ｈ，
ＡＢｑｅ Ｊ９Ｈｚ 、△ｉ＋４６Ｈｚ ＋ハＯＭｅ）
； ７．４２ （２Ｈ，ｍ） ニ ア、７７ （ＩＨ，ｄ、ＪＺ５Ｈ篤、Ｃ−５Ｈ）；８．
２６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ、Ｃ−８Ｈ）：１！７１
（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）： ”（ＣｎＨｍｘＮｓＯａ） ５８５．２１０８゜実施例
４ トリフルオロ酢ａ！（１５ｍ）中の６−４３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロボキ／〕−４，９−ジヒドロ−
４，９−ジオキソ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−す
７）［Ｚ３−ｄ〕−ｖ −トリアゾール（２６６Ｗ）の
溶液を７０’Ｃにおいて５一時間かきまぜそして蒸発乾
固させた。残渣を水でスラリーにして次に希水酸化ナト
リウムによってＰ）ＩＱ、５一定に塩基性にした。１遇
した溶液を酢酸によってｐｋ（ＦＬ５に再び酸性となし
そして酢酸エチルによって抽出した。乾燥させた抽出物
（ＭｇＳＯｎ）を蒸発させて赤色油を得た。５１０ｇ上
でクロマトグラフィー処理しジク胃ルメタンにより次い
でクロロホルム中の５％エタノールによって溶離して融
点１５０−１５４℃の標記化合物０．４０ｆ（６１％）
を与えた。
７Ｈｚ 、ＣＨｚ−ら）；１．５２ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ
Ｂ、 −ＣＨＢ ） ；１５６ （：４Ｈ，ｓ 、 Ｃ
Ｈｌ −ＣＯ） ：２．５４ （２Ｈ、ｍ 、 ＣＨ２
ＣＨ１ＣＨｓ） ；３．７８ （３Ｈ，ａ、ＯＣＨ，）
；４．３１ （５Ｈ，ｒｎ、０ＣＨＩ ＋ＯＣＨ）
；５．７１ （２ｆｌ、 ｓ 、Ｎ−ＣＨｍ） ：６．
４６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ） ；７．１６ （４Ｈ，
ＡＢｑｅ Ｊ９Ｈｚ 、△ｉ＋４６Ｈｚ ＋ハＯＭｅ）
； ７．４２ （２Ｈ，ｍ） ニ ア、７７ （ＩＨ，ｄ、ＪＺ５Ｈ篤、Ｃ−５Ｈ）；８．
２６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ、Ｃ−８Ｈ）：１！７１
（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）： ”（ＣｎＨｍｘＮｓＯａ） ５８５．２１０８゜実施例
４ トリフルオロ酢ａ！（１５ｍ）中の６−４３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロボキ／〕−４，９−ジヒドロ−
４，９−ジオキソ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−す
７）［Ｚ３−ｄ〕−ｖ −トリアゾール（２６６Ｗ）の
溶液を７０’Ｃにおいて５一時間かきまぜそして蒸発乾
固させた。残渣を水でスラリーにして次に希水酸化ナト
リウムによってＰ）ＩＱ、５一定に塩基性にした。１遇
した溶液を酢酸によってｐｋ（ＦＬ５に再び酸性となし
そして酢酸エチルによって抽出した。乾燥させた抽出物
（ＭｇＳＯｎ）を蒸発させて赤色油を得た。５１０ｇ上
でクロマトグラフィー処理しジク胃ルメタンにより次い
でクロロホルム中の５％エタノールによって溶離して融
点１５０−１５４℃の標記化合物０．４０ｆ（６１％）
を与えた。
ν最大３３００ （ｂ ｒ） ＃ １６８０−１６２０
−１５９０国−”Ｊ （ＤＭＳＯ−ｄ、） ：０．８２
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ８Ｈｚ） ：１４３ （２Ｈ，ｍ
）： ｅ ＊ Ｚ ５ （２Ｈｓ Ｉｎ） ：１５７ （３Ｈ
，ｓ）： ４．２５ （５Ｈ，ｍ） ： 飄５ （ＩＨ，広い、交換可能）： ６．６９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）ニ ア、３５ （ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ 、１５Ｈｚ）；
７．５９ （ＩＨ，ｄ、ＪＺ５Ｈｚ） ７．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）：８．０７ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈ工）： １２．８０（ＩＨ，ｓ、交換可能）。
−１５９０国−”Ｊ （ＤＭＳＯ−ｄ、） ：０．８２
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ８Ｈｚ） ：１４３ （２Ｈ，ｍ
）： ｅ ＊ Ｚ ５ （２Ｈｓ Ｉｎ） ：１５７ （３Ｈ
，ｓ）： ４．２５ （５Ｈ，ｍ） ： 飄５ （ＩＨ，広い、交換可能）： ６．６９ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）ニ ア、３５ （ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ 、１５Ｈｚ）；
７．５９ （ＩＨ，ｄ、ＪＺ５Ｈｚ） ７．８１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）：８．０７ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈ工）： １２．８０（ＩＨ，ｓ、交換可能）。
実施例５
実施例４と類似の方法で５−ｒ３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシゾロボキシ）−４，９−シヒＦロー４９−ジオ
キソーＩＨ−ナンド〔２３−ｄ〕−マートリアゾールを
つくった。
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシゾロボキシ）−４，９−シヒＦロー４９−ジオ
キソーＩＨ−ナンド〔２３−ｄ〕−マートリアゾールを
つくった。
生物学的試験系における活性
各化合物はそれらの：
＆）鼠の受動的腹膜過敏症を抑制する；および
ｂ）隔離したモルモットに対する５Ｒ８−ＡＫＪち過敏
症がゆっくり作用する物質のスパスモー’ｆ ン（ｍｐ
ａｇｍｏｇｅｎｉｅ ）効果に拮抗する；能力について
試験した。
症がゆっくり作用する物質のスパスモー’ｆ ン（ｍｐ
ａｇｍｏｇｅｎｉｅ ）効果に拮抗する；能力について
試験した。
使用した方法は下記の通りである。
動物
ｃｈａｒｌｅｍ Ｒｉｖｅｒ Ｓｐｒ＆ｇｕ＠Ｄａｗｌ
ｅｙ の雄鼠で２５０−３００ｔのものおよびＤｕｎｋ
ｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ 雄の白色モルモットの２５０−
３００１のものを使った。
ｅｙ の雄鼠で２５０−３００ｔのものおよびＤｕｎｋ
ｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ 雄の白色モルモットの２５０−
３００１のものを使った。
鼠の受動的腹膜過敏症（Ｐ Ｐ Ａ）
この方法は前に記載した。（Ｒｏｇｓ、ＪａｎｅｔＷ、
。
。
Ｓｍ１ｔｈ、Ｈ，および５ｐｉｅｅｒ、Ｂａｒｂａｒａ
人、鼠における受動的腹膜過敏症中の増加する血管透過
性。ｒａｔ。
人、鼠における受動的腹膜過敏症中の増加する血管透過
性。ｒａｔ。
ａｒｃｈ、ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐｌ、Ｉｒｔ！ｎｌ！
ｎ、＋ｉｉｔ ２２６ 、１９７６）。
ｎ、＋ｉｉｔ ２２６ 、１９７６）。
抗血清
鼠、ｉｔｖ！腔内Ｋ ０．５−の百日咳菌ワクチンの注
射（４Ｘ１０”・生体／ ｄ Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗ
ｅｌｌｃｏｒｎｓ。
射（４Ｘ１０”・生体／ ｄ Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗ
ｅｌｌｃｏｒｎｓ。
Ｌｏｎｄｏｎ ）および２−の等優性塩水および３ｄの
Ｆｒ＠ｕｎｄ の不完全補助薬（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ。
Ｆｒ＠ｕｎｄ の不完全補助薬（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ。
ｍｉｃｈｉｇａｎ）中の１００１１Ｉのオバルプミン（
鶏卵アルブミン、結晶化しそして凍結乾燥させた。等級
３、シグマ、Ｌｏｎｄｏｎ）のエマルションの０．５−
の皮下注射を与えて感作させた。
鶏卵アルブミン、結晶化しそして凍結乾燥させた。等級
３、シグマ、Ｌｏｎｄｏｎ）のエマルションの０．５−
の皮下注射を与えて感作させた。
鼠は１８日に心臓を穿孔して採血し、血液はプールして
血清を分離し、−２０℃で貯蔵しそして使用前に一度だ
け解かした。血清は受動的皮膚過敏症に対して鼠を感作
させるその能力即ち１：３２ないし１：６４に希釈して
感作後少なくとも７２時間持、優することによって免疫
グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体を含むことを示した（ ５
ｐｉｃｅｒ。
血清を分離し、−２０℃で貯蔵しそして使用前に一度だ
け解かした。血清は受動的皮膚過敏症に対して鼠を感作
させるその能力即ち１：３２ないし１：６４に希釈して
感作後少なくとも７２時間持、優することによって免疫
グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体を含むことを示した（ ５
ｐｉｃｅｒ。
Ｂａｒｂａｒａ Ａ：Ｒｏｇｓ、Ｊａｎｅｔ Ｗ、およ
びＳｍｉ ｔｈ、Ｈ；ニナトリウムクロモグリケートお
よびニトロインダンジオ／による鼠における即時的感覚
過敏性の抑制、Ｃ１１ｎ、、ｅｘｐ、、Ｉｒｍｕｎｏｌ
、、２１ 、４１９ ＋ １９７５中に記載され２：、
ように実施した）。
びＳｍｉ ｔｈ、Ｈ；ニナトリウムクロモグリケートお
よびニトロインダンジオ／による鼠における即時的感覚
過敏性の抑制、Ｃ１１ｎ、、ｅｘｐ、、Ｉｒｍｕｎｏｌ
、、２１ 、４１９ ＋ １９７５中に記載され２：、
ように実施した）。
縁Ｋ ＃−ｔそれぞれ等侵食塩中の鼠抗−血消のｌ：５
希釈１２ｍの腹腔内注射を与え走。２時間後α３５％溶
液を静脈内に注射し、続いて１−食塩水中の試験化合物
の腹腔内注射を行った： （対照ｉｕｉ１ｍ食塩水のみ
を注射した）；続いて３０秒後に５０μｙ／−のヘパリ
ンと１４岬／−のオバルプミンを含有するタイロード（
Ｔｙｒｏｄｅ ）溶液の５−の腹腔内注射を行った。化
合物の濃度は腹腔内に注射された６−の液体中の濃度の
値をとった。免水中のポリカーざネート管中に集めた。
希釈１２ｍの腹腔内注射を与え走。２時間後α３５％溶
液を静脈内に注射し、続いて１−食塩水中の試験化合物
の腹腔内注射を行った： （対照ｉｕｉ１ｍ食塩水のみ
を注射した）；続いて３０秒後に５０μｙ／−のヘパリ
ンと１４岬／−のオバルプミンを含有するタイロード（
Ｔｙｒｏｄｅ ）溶液の５−の腹腔内注射を行った。化
合物の濃度は腹腔内に注射された６−の液体中の濃度の
値をとった。免水中のポリカーざネート管中に集めた。
１５０ｔの遠心機に５分間かけて上層液を細胞状残渣か
ら分離しそして染料およびヒスタミンの試験のために保
持した。明らかに血液で汚染された試料Ｆｉ試験に用い
なかった。化合物の各投与に対しては少なくとも５匹の
鼠の群を使用しそし７て処ｔＩｉ、＃′ｉ無作為に行っ
た。
ら分離しそして染料およびヒスタミンの試験のために保
持した。明らかに血液で汚染された試料Ｆｉ試験に用い
なかった。化合物の各投与に対しては少なくとも５匹の
鼠の群を使用しそし７て処ｔＩｉ、＃′ｉ無作為に行っ
た。
腹膜液の効力検定
染料は６２５ ｎｍ において光学的濃度（ＯＤ）の測
定によって２時間以内に試験した。
定によって２時間以内に試験した。
ヒスタミンの試験に対しては上澄試料の０．５ Ｔｍｔ
クトル螢光針系（Ｔｅｃｈｎｉｅｏｎ ａｕｔｏａｎａ
ｌｙｓｅｒ ）を使用しＥｖａｎｓ、Ｄ、Ｐ、 、Ｌｅ
ｗｉｇ、Ｊ、Ａ。およびＴｈｏｍｓｏｎ。
クトル螢光針系（Ｔｅｃｈｎｉｅｏｎ ａｕｔｏａｎａ
ｌｙｓｅｒ ）を使用しＥｖａｎｓ、Ｄ、Ｐ、 、Ｌｅ
ｗｉｇ、Ｊ、Ａ。およびＴｈｏｍｓｏｎ。
Ｄ、Ｓのと同様の方法によって試験した：（生物学的液
体中のビスタきンの急速決定のための自動化した螢光計
試験。Ｌｉｆｅ ＳＣｉ、、１２，３２７．１９７３）
。
体中のビスタきンの急速決定のための自動化した螢光計
試験。Ｌｉｆｅ ＳＣｉ、、１２，３２７．１９７３）
。
試験した化合物の使用した濃度においては試験を妨害し
なかった。
なかった。
５Ｒ８−Ａ拮抗薬活性
分離したモルモット回腸を使用する試験によって過敏症
の緩作用物質（ＳＲ８−Ａ）の直接拮抗薬として化合物
を肝価した。
の緩作用物質（ＳＲ８−Ａ）の直接拮抗薬として化合物
を肝価した。
５Ｒｓ−人ｔは、Ｒ，Ｐ、Ｏｒａｎｇｅ、Ｄ、Ｊ、Ｓｔ
ｅｅｈｍｅｈｕ−１ｔｅおよびに、Ｆ、ａｕａｔｅｎ、
Ｊ、Ｉｎｍｕｎｏｌｏｇｙ＋１０５ ｅ １０８７（１
９７０）の方法に基く方法によって、Ｊ、Ｗ。
ｅｅｈｍｅｈｕ−１ｔｅおよびに、Ｆ、ａｕａｔｅｎ、
Ｊ、Ｉｎｍｕｎｏｌｏｇｙ＋１０５ ｅ １０８７（１
９７０）の方法に基く方法によって、Ｊ、Ｗ。
Ｒｏｇａ、）（、’Ｓｍ１ｔｈ およびＢ、Ａ、５ｐｉ
ｅｅｒ １９７６ 。
ｅｅｒ １９７６ 。
［鼠における受動的腹膜過敏症中の増加する血管透過性
ＯＪ Ｉｎｔ、ａｒｃｈ、ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐｌ、
、５１ 、２２６ＶＣ記載するようにして受動的腹膜過
敏症後の鼠の腹膜腔から得た。抗体を含む感作血清はＪ
、Ｗ、Ｒｏ ｓ ｓ等、同書に記載されるように鼠の
中に生じた。
ＯＪ Ｉｎｔ、ａｒｃｈ、ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐｌ、
、５１ 、２２６ＶＣ記載するようにして受動的腹膜過
敏症後の鼠の腹膜腔から得た。抗体を含む感作血清はＪ
、Ｗ、Ｒｏ ｓ ｓ等、同書に記載されるように鼠の
中に生じた。
１１５希釈の感作血清の２Ｍｔを腹膜を経て受容体鼠に
注射しそして２時間後ＫＯ１４岬／−のオパルプミン（
シグマ級ｌ１ｌ）および５０戸１／１ｍｔの−、パリ／
を含むタイロードの溶液５−を同じ方法で注射した。免
疫性試験の５分径Ｋｊｉｉ、ｔ−−打して気絶させそし
て採血しそして腹膜液を水中のポリカーざネート管中に
集めた。１５０ｆで５分間遠心分離にか＃ｆた後上溌液
を合体し、沸騰水浴中で５分間加熱した後、冷却しそし
て一２０℃で貯えた。
注射しそして２時間後ＫＯ１４岬／−のオパルプミン（
シグマ級ｌ１ｌ）および５０戸１／１ｍｔの−、パリ／
を含むタイロードの溶液５−を同じ方法で注射した。免
疫性試験の５分径Ｋｊｉｉ、ｔ−−打して気絶させそし
て採血しそして腹膜液を水中のポリカーざネート管中に
集めた。１５０ｆで５分間遠心分離にか＃ｆた後上溌液
を合体し、沸騰水浴中で５分間加熱した後、冷却しそし
て一２０℃で貯えた。
５ＢＳ−ムを含有する腹膜液を拮抗作用始発ゝに使用し
た。
た。
５Ｒ８−Ａ効力検定をＷ、Ｅ、Ｂｒｏｅｋｌｓｈｕｒａ
ｔ 、Ｊ。
ｔ 、Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１５１ 、４１６ （１９６０
）に記載される通りＫしてアトロビン５×１０−７Ｍお
よびメビラミ７１０−’ Ｍを含有するタイローげ溶液
中のモルモットの回腸の分離した細片上で行った。
）に記載される通りＫしてアトロビン５×１０−７Ｍお
よびメビラミ７１０−’ Ｍを含有するタイローげ溶液
中のモルモットの回腸の分離した細片上で行った。
拮抗薬の活性は５Ｒ８−Ａによって引き起こされた最大
下の応答を減じるそれらの能力によって決定した。拮抗
薬は５Ｒ８−Ａの添加３０秒謬Ｊに水性溶液中の０．１
−の容量で４ｄ浴中に加えそして引き起こされた収縮中
存在した。
下の応答を減じるそれらの能力によって決定した。拮抗
薬は５Ｒ８−Ａの添加３０秒謬Ｊに水性溶液中の０．１
−の容量で４ｄ浴中に加えそして引き起こされた収縮中
存在した。
結果
下表中に示されるこれらの試験で得られた結果は単に媒
介物質の放出を抑制するは力）りでなくまた放出された
５Ｒ８−Ａの効力にも拮抗する化合物の能力を証明する
。
介物質の放出を抑制するは力）りでなくまた放出された
５Ｒ８−Ａの効力にも拮抗する化合物の能力を証明する
。
鼠の受動的腹膜過敏症における化合物の活性結果
夾施例 モルモットに対する５Ｒ８−Ａ拮抗性＋□―−
−１■−■ゆ ５Ｒ８−Ａに対する最大応答よりも５０％少ない抑制を
与える概略濃度。
−１■−■ゆ ５Ｒ８−Ａに対する最大応答よりも５０％少ない抑制を
与える概略濃度。
ｌおよび２ ４Ｘ１０−７ Ｍ
３ １０−’ ナイＬＩ Ｏ−’ Ｍ４ １０
−１ないしｚｓｘｌＱ−ｙＭ毒性 これらの試験中には何等の毒性影響は観劇されなかった
。
−１ないしｚｓｘｌＱ−ｙＭ毒性 これらの試験中には何等の毒性影響は観劇されなかった
。
特許庁本官 殿
１ 千−ｆｉの人手
肴 １！ｆｉ昭り７−第１ね７分７ 隻。
３、補正をする各
°１９件との関（系 出庫￥ん
居 所 東ｊｉｂ都中央区日本僑兜町１２番１号）〈洋
ヒル ｊｄｔ ＩｌＩ篭 令 ５’１１イＴｈｌ’ｌ、１ｌｌｉ１１ｉＶｌｌ の［］
口 昭＋１１ 年 月 ［」（見込゛）６、補
１１−により増加する＜３明の数１７、補正の村象９Ｒ
播°ＦＢ１
ヒル ｊｄｔ ＩｌＩ篭 令 ５’１１イＴｈｌ’ｌ、１ｌｌｉ１１ｉＶｌｌ の［］
口 昭＋１１ 年 月 ［」（見込゛）６、補
１１−により増加する＜３明の数１７、補正の村象９Ｒ
播°ＦＢ１
Claims (9)
- （１）式（Ｉ）： ■ （式中Ｒｓ＃ｉ水素原子またＦｉｃｔ−１アルキル基で
あシ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は同一かまたは異っており
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン＃ Ｃ１−４アル
キル。 Ｃ１−４アルコキシおよびＣｌ−４アルカノイルから選
ばれ：ＧＦｉ水素原子またはヒドロキシル基であり、そ
してｍおよびｎ＃′ｉ独立的に１から３までの整数であ
シ、但しＧがヒドロキシル基である場合ｙｕｍまたＦｉ
ｌｌＦｉｌである）の化合物また＃ｉ＃桑上許容し得る
それらの塩。 - （２） フェノキシアルコキシ側鎖酸素原子はす７ト
〔２，３ｄ〕−ｖ−）リアゾール部ｉｐＫ ６−位置で
結合する特許請求の範囲第（１）項に記載の化合物。 - （３）島 からＲ４までのうちの一つはフェニル壌土
の３−位置のヒドロキシル基であり、Ｒ３からＲ４まで
のうちの一つはフェニル壌土の２−位置のＣ！４アルキ
ル基であり、そしてＲ，からＲ４までのうちの−っはフ
ェニル壌土の４−位置のＣｌ−４フルカツイル基である
特許請求の範囲第（１１項または（２）項に記載の化合
物。 - （４）式（■）： （式中ｐｉｌｔ２から４までの整数であり、フェノキシ
−アルコキシ側鎖Ｆｉ５−また＃′ｉ６−位置において
結合し、そしてＲ１，Ｒ１，ＲｓおよびＲ４は特許請求
の範囲第（１１項中で定義される通りである）を有する
特許請求の範囲第（り１項に５載の化合物。 - （５）式（■）： （式中ｄおよびｎＴｔ独立的に１またＦｉ２であり、フ
ェノキシアルコキシ側鎖は５−ま九け６−位置で結合し
、そしてＲ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４１’ｉ特許請求の
範囲第（１）項中で定義される過多である）を有する特
許請求の範囲第（１１項に記載の化合物。 - （６） ６−ｒ３−（４−アセチル−３−ヒＦロキシ
ー２−ｎ−プロピルフェノキシ）ゾロｌキシ〕−４，９
−シヒトｏ −４−９−シ、ｔ ＃ ７− Ｉ Ｈ−＋
７ ）ｒ２．３−ｄ〕−ｖ−）リアゾール：５−〔３
−（４−ア七チルー３−ヒｒロキシー２−ｎ−プロピル
フェノキシ）−ゾロｌキシ］−４．９−ジヒＦロー４．
９−ジオキソ−ＩＨ−す７ト〔λ３−ｄ〕−ｖ−トリア
ゾール；６−ｒ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ］ −４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−Ｉ
Ｈ−ナンド〔λ３−ｄ〕−ｖ−トリアゾール；および５
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−３１−
プロピル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ
〕−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−ＩＨ−ナフ
トｒＺ３−ｄ）−マートリアゾールから選ばれる特許請
求の範囲第（１１項に記載の化合物。 - （７）式（■）： （ＩＶ） （式中Ｌ＃ｉ保護基であり、そしてＲ，、Ｒ□Ｒ，、Ｒ
。 Ｇ、ｍおよびｎは特許請求の範囲第（１）項中で定義さ
れる通りである）の化合物を脱保躾することを含む式（
１）の化合物をつくる方法。 - （８） 式（ＪＶ）の化合物をそれ自身式（Ｖ）：Ｒ
４ の化合物と式（■）： の化合物〔式中Ｒ１＊ Ｒ１ｔ ＲａおよびＲ４は特許
請求の範囲第（１１項中で定義する洲りであり、Ｘは水
素原子でありそし一’ｒｙはＺ （ＣＨ２） ｍ Ｃｋ
Ｉｘ （ＣＨｚ） ｎ Ｊｊｉ （但しｚＶｉヒドロキ
シル基または脂肪族部分からの求核基によって容易に置
換しうる基である）であるか、またＦｉｙが水素原子で
ありそしてＸが（ＣＨ，） ｒｎ ＣＨ，（ＣＨり ｎ
Ｚ 基（但し２は定義しり通りである）であり、そｌ
−てＬ＃′ｉ保―基である〕とをカプリングさせてつく
る特許請求の範囲第（７）墳に記載の方法。 - （９）特許請求の範囲第（１）から（６）項までの何れ
かの項に記載の化合物を医薬品として受容できる担体と
組合せて含む医薬組成物。 ０１ その人の症状がアレルギー性反応によって支配
される病気の治療に使用するための特許請求の範囲第（
１）から（６）項までの何れかの項に記載の化合物また
は特許請求の範囲第（９）項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124098 | 1981-08-06 | ||
| GB24098 | 1981-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5829773A true JPS5829773A (ja) | 1983-02-22 |
Family
ID=10523750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57132949A Pending JPS5829773A (ja) | 1981-08-06 | 1982-07-29 | 医薬活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769383A (ja) |
| EP (1) | EP0074712B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5829773A (ja) |
| DE (1) | DE3264904D1 (ja) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509904A (en) * | 1974-05-04 | 1978-05-04 | Beecham Group Ltd | Nitriles derived from indane-1,3-dione and coumarin |
| US4207335A (en) * | 1975-09-23 | 1980-06-10 | Beecham Group Limited | Indan-1,3-diones |
| SE7800809L (sv) * | 1977-01-26 | 1978-07-27 | Fisons Ltd | Forfarande for framstellning av nya salter av bensopyranderivat |
| US4263309A (en) * | 1977-07-22 | 1981-04-21 | Beecham Group Limited | Polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses |
| EP0002310B1 (en) * | 1977-11-10 | 1981-06-24 | Beecham Group Plc | 4,9-dihydro-4,9-dioxo-1h-naphtho(2,3-d) triazoles, their preparation and antiallergic compositions containing them |
| EP0007727B1 (en) * | 1978-07-24 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Benzopyranotriazoles, preparation of these compounds and pharmaceutical composition containing them |
| EP0032821B1 (en) * | 1980-01-19 | 1985-04-10 | Beecham Group Plc | Substituted benzopyranotriazoles |
| IL61897A (en) * | 1980-01-19 | 1984-01-31 | Beecham Group Ltd | Benzopyrano(2,3-d)-v-triazoles,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4378360A (en) * | 1980-04-22 | 1983-03-29 | Beecham Group Limited | 6-{3-[4-(Substituted benzyl)-1-piperazinyl]propyloxy}-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho[2,3-d-]-v |
| NZ199139A (en) * | 1980-12-13 | 1985-01-31 | Beecham Group Ltd | Benz(phenoxyalkoxy)-9-oxo-1h,9h-benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles |
-
1982
- 1982-07-29 JP JP57132949A patent/JPS5829773A/ja active Pending
- 1982-08-03 EP EP82304083A patent/EP0074712B1/en not_active Expired
- 1982-08-03 DE DE8282304083T patent/DE3264904D1/de not_active Expired
-
1986
- 1986-09-10 US US06/906,097 patent/US4769383A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4769383A (en) | 1988-09-06 |
| DE3264904D1 (en) | 1985-08-29 |
| EP0074712B1 (en) | 1985-07-24 |
| EP0074712A1 (en) | 1983-03-23 |
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