DE2735393A1 - Aktive gele und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aktive gele und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2735393A1
DE2735393A1 DE19772735393 DE2735393A DE2735393A1 DE 2735393 A1 DE2735393 A1 DE 2735393A1 DE 19772735393 DE19772735393 DE 19772735393 DE 2735393 A DE2735393 A DE 2735393A DE 2735393 A1 DE2735393 A1 DE 2735393A1
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Description

PATENTANWÄLTE Postfach 860245, 8000 München 86 7 7 ^ ζ *3 9 *ϊ
Anwaltsakte 28 359 5. 8. 197?
UNITED KINGDOM ATOMIC ENERGY AUTHORITY LONDON SWlY H QP / GROSSBRITANNIEN
Aktive Gele und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft die Herstellung und Anwendungsmöglichkeit von erflndungsgemSß hergestellten pharmazeutischen Gelen.
Die Erfindung betrifft ein aktives Gel, das einen polymeren organischen Stoff, einen anorganischen Stoff und eine aktive Komponente enthält. Der polymere organische Stoff kann eine oder die aktive Komponente sein. Der anorganische Stoff kann eine oder die aktive Komponente seifi.
<0t9) 981272 Muwrkiicherstc 45 8000 München 80
918273 Telegramme:
98 «2 74 BERGSTAPFPATENT München
983310 TELEX: OS2456O BERGd
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Banken:
Bayerische Vmiubmk Manchen 453100 Hyno-Bink Manchen 3890002624 Postscheck Manchen 65343-808
"Aktiver Bestandteil" bedeutet eine Komponente, die in einer bestimmten Umgebung eine chemische oder biologische Wirkung hat, oder eine Vorstufe einer solchen Komponente, und "aktives Gel" soll ein Gel bedeuten, das eine solche Komponente enthält. Die Komponente kann z.B. ein pharmazeutischer Wirkstoff und das Gel somit pharmazeutisch wirksam (d.h. ein pharmazeutisches Gel) sein. Ist die wirksame Komponente ein Pestizid, dann hat das aktive Gel eine pestizide Wirkung. Wahlweise kann z.B. ein herbizides Gel gebildet werden, indem man als Wirkstoff ein Herbizid aufnimmt. Bei einer weiteren Alternative kann als Wirkstoff ein Toxin verwendet werden, das Wachstum im Wasser hemmt (z.B. Hemmung des Wachstums von Wasserpflanzen und Mollusken), und das aktive Gel kann als Fäulnisschutzfarbe im Meer Verwendung finden. Eine weitere Möglichkeit ist, mit einem Algizid ein aktives Gel mit Algizidwirkung herzustellen.
Eine bevorzugte Ausfuhrungsform betrifft ein pharmazeutisches Gel, das einen polymeren organischen Stoff, einen anorganischen Stoff und einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Vorzugsweise wird das aktive Gel (z.B. ein pharmazeutisches Gel) unter Verwendung eines organischen Geliermittels mit einem sogenannten Ge1-Fällungsverfahren (das nachfolgend näher beschrieben wird) hergestellt, so daß das organische
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Gelierungsmittel auf bequeme Weise den polymeren organischen Stoff in dem aktiven Gel darstellt.
So betrifft eine bevorzugte Ausführungsform die Erfindung ein aktives GeI4 das eine in einem Gel gleichmäßig verteilte aktive Komponente enthält, wobei das Gel ein organisches Geliermittel in engem Kontakt mit einem ausgefällten anorganischen Stoff ist.
Unter "gleichmäßig verteilt" und "engem Kontakt" soll der Grad gleichmäßiger Verteilung und engen Kontaktes verstanden werden, der normalerweise für in einem Gel-Fällungsverfahren hergestellten Produkte charakteristisch ist.
Ist die gewählte aktive Komponente ein pharmazeutischer Wirk stoff, dann betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Gel, das einen in einem Gel gleichmäßig verteilten pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei das Gel ein organisches Geliermittel in engem Kontakt mit einem ausgefällten anorganischen Stoff ist.
Das aktive Gel kann aus praktisch kugelförmigen Gelpartikeln bestehen, was bei einem pharmazeutischen Gel die Handhabung und die Verabreichung an Patienten erleichtert.
"Gel-Fa1lungsverfahren" bedeutet ein Verfahren, bei dem ein organisches Geliermittel verwendet wird.
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Bei der Gelherstellung mit einer Art von Gel-Fällungsverfahren (manchmal als "Vorwärts"-Gelfällung bezeichnet), wird eine Speia&ösung, die ein Element oder eine Elementverbindung (wobei das Element typischerweise ein Metall ist) in Form einer Salzlösung oder eines Sols sowie eines oder mehrere organische Geliermittel enthält, in ein Fällmittel eingeleitet, so daß ein Gel entsteht, das das Element und das Geliermittel in enger Verbindung miteinander enthält.
Die GB-PSen 1175834, 1231385, 1253807, 1313750, 1363532 und 1277420 betreffen Gel-Fällungsverfahren und können für Informationen darüber herangezogen werden.
(Das Element oder die Elementverbindung und das Geliermittel werden im allgemeinen bei der Herstellung des ausgefällten Gels eine Wechselwirkung aufeinander ausüben (z.B. durch Komplexbildung) und im allgemeinen wird das Element im Gel in Form einer Verbindung und nicht als freies Element vorliegen. Ferner kann natürlich eine Vielzahl von Elementen in dem Gel vorhanden sein).
Das organische Geliermittel bringt die Speiselösung in Gegenwart eines Fällmittels in einer kohärenten Form zum Gelieren. Diese Geliermittel sind gewöhnlich wasserlösliche polymere organische Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, wie sie in den oben erwähnten GB-Patentschriften beschrieben sind (z.B. Dextran, Polyvinylalkohol, Dextrin und Stärke).
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Im allgemeinen wird der anorganische Stoff im aktiven Gel eine anorganische Verbindung sein.
Der anorganische Stoff im aktiven Gel ist vorzugsweise ein Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid eines Elementes oder ein Gemisch aus Oxiden, Oxidhydraten oder Hydroxiden von Elementen. Oxide, Oxidhydrate und Hydroxide von Aluminium und Silizium sowie deren Gemische sind Beispiele anorganischer Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes aktives Gel enthält eine in einem Gel gleichförmig verteilte aktive Komponente, wobei das Gel ein organisches Geliermittel in engem Kontakt mit einem ausgefällten Aluminiumoxid, -oxidhydrat oder -hydroxid ist.
In einer besonderen Ausfuhrungsform kann die aktive Komponente ein pharmazeutischer Wirkstoff sein.
Beispiele geeigneter organischer Geliermittel, die zusammen mit Aluminiumoxid (oder -oxidhydrat oder -hydroxid) in erfindungsgemäßen Zubereitungen (insbesondere pharmazeutische Zubereitungen) verwendet werden können, sind Dextran, Polyvinylalkohol, Dextrin und Stärken.
Bei der Herstellung eines Gels mit einem als "umgekehrte Gel-Fällung" bekannten Verfahren wird ein Fällmittel in eine
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Speiselösung eingeleitet, die ein Element oder eine Elementverbindung (wobei das Element typischerweise ein Metall ist) in Form einer Salzlösung oder eines Sols sowie ein organisches Geliermittel enthält, so daß ein das Element und das Geliermittel enthaltendes Gel entsteht.
Die GB-PS 1350389 beschreibt das "umgekehrte" Gel-Fällungsverfahren.
Der Begriff "vorwärts Gel-Fällung" zeigt hauptsächlich an, daß eine ein Element oder eine Elementverbindung enthaltende Lösung zu einem Fällmittel gegeben wird, und der Begriff "umgekehrte Gel-Fällung" zeigt hauptsächlich an, daß ein Fällmittel zu einer ein Element oder eine Elementverbindung enthaltenden Lösung gegeben wird.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines aktiven Gels mittels eines Gel-Fällungsverfahrens, bei dem die folgenden Komponenten miteinander in Kontakt gebracht werden: 1. ein organisches Geliermittel; 2. eine anorganische Verbindung oder Sol; 3. eine aktive Komponente (wie oben beschrieben) oder eine Vorstufe derselben und 4. ein Fällmittel. Hierdurch entsteht ein aktives Gel, das die aktive Komponente oder deren Vorstufe gleichmäßig in einem als Gel ausgefällten Gel verteilt enthält.
Organische Geliermittel, anorganische Verbindung oder Sol, aktive Komponente (oder deren Vorstufe) und Fällmittel kön-
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nen auf verschiedene Weise miteinander in Kontakt gebracht werden.
So sieht z.B. eine Ausführungsform dieses letzten Punktes der Erfindung die Herstellung eines aktiven Gels mit einem Gel-Fällungsverfahren vor, bei dem eine ein organisches Geliermittel eine anorganische Verbindung oder Sol und eine (wie oben beschriebene) aktive Komponente oder deren Vorstufe enthaltende Speiselösung mit einem Fällmittel in Kontakt gebracht wird, wodurch ein aktives Gel entsteht, das die aktive Komponente gleichmäßig in einem als Gel ausgefällten Gel verteilt enthält.
Gemäß dieser letzten Ausführungsform kann die Speiselösung z.B. zu einem Fällmittel gegeben werden (d.h. das oben beschriebene "vorwärts" Gel-Fällungsverfahren kann verwendet werden).
Vorzugsweise wird die Speiselösung zu Tröpfchen geformt und anschließend mit dem Fällmittel in Kontakt gebracht, um Partikel des Gels zu bilden.
Die Gelpartikel können nach der Bildung leicht mit bekannten Verfahren getrocknet werden.
Wahlweise können die Gelpartikel vor dem Trocknen (z.B. mit H^O) gewaschen werden.
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Die GB-PS 1286871 beschreibt unter anderem ein Gel-Fällungsverfahren, bei dem ein gasförmiges Fällmittel verwendet wird; ein solches Verfahren kann bei der Herstellung eines erfindungsgemäß aktiven Gels verwendet werden.
Erfindungsgemäße praktisch kugelförmige Gelpartikel können eine Größe von einigen pm bis zu einigen mm haben. Kleine Partikel eines pharmazeutischen Gels (etwa 1 bis 1000 ym) können oral in Kapseln verabreicht werden, während größere Partikel (etwa 1 bis 5 mm) einzeln oral gegeben werden können.
Gemäß dieser letzten Ausführungsform kann das Fällmittel z. B. zu der Speiselösung gegeben werden (d.h. das oben beschriebene "umgekehrte" Gel-Fällungsverfahren kann verwendet werden).
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung eines aktiven Gels mittels eines Gel-Fällungsverfahrens, bei dem die Gelstruktur kontrolliert wird, wodurch die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff bei der Anwendung freigesetzt wird, eingestellt wird.
Ist die aktive Komponente ein pharmazeutischer Wirkstoff, dann sieht die Erfindung die Herstellung eines pharmazeutischen Gels mittels eines Gel-Fällungsverfahrens vor, bei dem die Gelstruktur kontrolliert wird, wodurch die Geschwindigkeit, mit der der pharmazeutische Wirkstoff bei der Ver-
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abreichung an einen Patienten freigesetzt wird, eingestellt wird.
Die Gelstruktur kann durch Behandlung des Gels nach dem Gel-Fällungsschritt kontrolliert werden, so daß seine Struktur modifiziert und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes eingestellt wird.
In dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch die Auswahl der Bedingungen, unter denen das Gel getrocknet wird, bestimmt.
Wird das Gel luftgetrocknet, dann kann die pharmazeutische Freisetzungsgeschwindigkeit eines pharmazeutischen Gels durch Trocknen bei einer erhöhten Temperatur verringert werden. So hat z.B. ein bei 60 0C getrocknetes Gel eine geringere Freisetzungsgeschwindigkeit als ein bei 20 0C getrocknetes Gel. Selbstverständlich darf die Temperatur nicht so hoch sein, daß ein unerwünschter Abbau des Geliermittels oder des Wirkstoffes verursacht wird.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem Gel durch Einweichen der gelgefällten Gelpartikel in einer wässrigen Lösung eines hydrophilen Stoffes (z.B. Harnstoff, Glucose oder Saccharose) nach dem Gel-Fällungsschritt und vor dem Trocknen des Gels eingestellt.
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Zusätzlich oder wahlweise kann die Gelstruktur und somit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch Modifizierung der Zusammensetzung der Speiselösung und damit auch der Zusammensetzung des aktiven Gels bestimmt werden. So kann z.B. eine zusätzlich anorganische Verbindung in die Speiselösung aufgenommen und damit die Gelzusammensetzung modifiziert werden. (Anorganische Verbindungen, die als Zusätze für diesen Zweck geeignet sind, sind Siliziumdioxid und pyrolytische Tonerde.)
Unseres Erachtens kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus einem Gel von einer Reihe von Faktoren abhängen. Es sind dies:
a) pH des Milieus (z.B. Magen oder Eingeweide im Fall eines pharmazeutischen Gels)
b) Größe der Gelpartikel
c) chemische Zusammensetzung des organischen Stoffes und des polymeren organischen Stoffes (z.B. Geliermittel) und die Wechselwirkung zwischen beiden
d) Porosität der Gelstruktur
e) Kristallgröße und Struktur des organischen Stoffes im Gel
f) Wassergehalt des Gels
g) Wasseraffinität des Gels (Hydrophilie).
Die Freisetzungsgeschwindigkeit in einer gegebenen Situation sollte eine komplexe Funktion aller dieser Faktoren sein.
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Die Erfindung betrifft ferner ein mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes aktives Gel.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das aktive Gel ein mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes pharmazeutisches Gel.
Die Erfindung betrifft ferner ein aktives Gel, dessen Struktur kontrolliert wird, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes bei der Verwendung eingestellt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses letzten Punktes der Erfindung wird ein pharmazeutisches Gel hergestellt, des sen Struktur kontrolliert wird, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Wirkstoffes bei der Verabreichung an einen Patienten eingestellt wird.
Man glaubt, daß erfindungsgemäße pharmazeutische Gele Vorteile gegenüber herkömmlichen Tabletten und Kapseln haben,
und zwar hinsichtlich der gleichförmigen Verteilung des
pharmazeutischen Wirkstoffes in den pharmazeutischen Gelen
und der in den Gelen erreichbaren Konzentration des pharmazeutischen Wirkstoffes.
Es wird auf die gleichzeitige Anmeldung Nr. 32971/76 verwiesen, die aktive Gele (z.B. pharmazeutische Gele) und
deren Herstellung betrifft.
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In der GB-Anmeldung Nr. 32971/76 wird unter anderem ein Verfahren zur Herstellung eines aktiven Gels beschrieben, bei dem eine einen anorganischen Stoff und einen Wirkstoff enthaltende Speiselösung so behandelt wird, daß sie zu einem anorganischen Gel geliert und so ein aktives Gel entsteht, das den Wirkstoff im gesamten anorganischen Gel verteilt enthält.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zubereitung aus einem erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Gel und einem beigemischten pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, bei dem ein erfindungsgemäßes pharmazeutisch wirksames Gel mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt wird.
Die Erfindung betrifft ferner ein Behandlungsverfahren, bei dem eine therapeutische Dosis eines erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Gels verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Ein pharmazeutisches Gel wurde wie folgt hergestellt:
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UOO ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al2O3 pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) wurden zu 100 ml einer 20%igen Polyvinylalkohollösung (Warcopolymer A20; von Warwick Chemical Company, Leeds) gegeben und das Gemisch mit Wasser auf einen Liter verdünnt. 10 g Cinchonine BP, die in 10 ml Eisessig gelöst waren, wurden zugegeben und das Gemisch gefiltert. Die erhaltene Lösung wurde unter Verwendung einer Schwingdüse mit 0,008" 0 zu Tröpfchen geformt und diese wurden durch eine 30,5 cm (12") Säule mit Ammoniakgas geführt, bevor sie in Ammoniaklösung (ursprünglich 16 mol/1 und durch Zugabe von 0,880 frischem Ammoniak bei einer Molarität von 12 mol/1 gehalten) eingeleitet wurden, so daß Gelkugeln entstanden. Diese Gelkugeln wurden 1 Std. in Ammoniaklösung geweicht und dann durch Dekantieren mit Wasser gewaschen. Anschließend wurden die Kugeln in einem Luftstrom mit 20 0C getrocknet. Bei Behandlung der Kugeln mit 0,1 HCl (womit die Bedingungen im menschlichen Magen nachgeahmt wurden) wurde das Cinchonin in 80 Minuten vollständig extrahiert.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde der Trocknungsschritt modifiziert und die Gelkugeln wurden 2,5 Std. in einem Luftofen bei 60 0C getrocknet. Bei Behandlung der Kugeln mit 0,1 HCl wurde das Cinchonin in 150 Minuten vollständig extrahiert.
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Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden die Gelkugeln nach dem Waschen 30 Minuten in 10%iger wässriger Saccharose lösung geweicht. Die geweichten Kugeln wurden abgegossen und dann 2,5 Std. in einem Ofen bei 60 C getrocknet. Bei Behandlung der Kugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurde das Cinchonin in 30 Minuten vollständig extrahiert.
Vergleicht man die Extraktionsgeschwindigkeiten von Beispiel 1 und 2, dann ergibt sich, daß das Trocknen bei höheren Temperaturen (d.h. ein schnelleres Trocknen) ein pharmazeutisches Gelprodukt mit einer geringeren pharmazeutischen Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt.
Vergleicht man die Beispiele 2 und 3, dann ergibt sich, daß das Einweichen der Gelkugeln in einer wässrigen Lösung einer hydrophilen Substanz (Saccharose) die pharmazeutische Freisetzungsgeschwindigkeit erhöht.
Beispiel U
Ein pharmazeutisches Gel wurde wie folgt hergestellt: 320 ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al~0_/ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) wurden auf einen Liter mit Wasser verdünnt, das 200 ml einer 20%igen Polyvinylalkohollösung enthielt (Warcopolymer A20; von Warwick Chemical Company, Leeds); ferner wurden 2 g Mepacrin zugegeben und aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1
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zu einem Gel ausgefällt. Die Gelkugeln wurden aus der Ammoniaklösung entfernt, gründlich mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft bei 20 C getrocknet.
Bei Behandlung der Gelkugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurde das Mepacrin in 30 Minuten vollständig extrahiert.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel U wurde wiederholt, jedoch wurden die Kugeln nach dem Waschen 2 Stunden bei 60 C und nicht bei 20 0C getrocknet.
Bei Behandlung der Kugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurden über 150 Minuten benötigt, um das Mepacrin vollständig zu extrahieren.
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, jedoch wurden vor dem Verdünnen zu einem Liter 50 g pyrolisierte Tonerde in dem Aluminiumchlorhydrat dispergiert.
Die Gelkugeln wurden wie in Beispiel U bei 20 °C an der Luft getrocknet.
Bei Behandlung der Gelkugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurde das Mepacrin in 20 Minuten vollständig extrahiert.
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Beispiel 7
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, jedoch wurde der Trocknungsschritt modifiziert und die Gelkugeln wurden 2 Stunden in einem Luftofen bei 60 C getrocknet.
Bei Behandlung der Gelkugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurde das Mepacrin in 20 Minuten vollständig extrahiert.
Vergleicht man die Extraktionsgeschwindigkeiten von Beispiel 4 und 5, dann ergibt sich wiederum, daß das Trocknen bei höherer Temperatur (d.h. schnelleres Trocknen) ein pharmazeutisches Gelprodukt mit einer geringeren pharmazeutischen Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt.
Vergleicht man ferner die Beispiele 6 und 7, dann ergibt sich, daß die Extraktionsgeschwindigkeit bei pharmazeutischen Gelen, die unter Zugabe von pyrolisierter Tonerde hergestellt wurden, offenbar nicht wesentlich von der Trockentemperatur (d.h. der Trocknungsgeschwindigkeit) beeinflußt wurde.
Ein Vergleich der Beispiele 4 und 5 mit den Beispielen 6 und 7 ergibt, daß die Verwendung von pyrolitischer Tonerde höhere Extraktionsgeschwindigkeiten ergibt, wobei die Wirkung bei den Gelkugeln, die bei 60 0C getrocknet wurden, ausgeprägter ist.
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Beispiel 8
Pharmazeutische Gelkugeln wurden wie in Beispiel H hergestellt, jedoch wurden sie vor dem Trocknen bei 20 0C in einer 10 Gew.%igen wässrigen Saccharoselösung 30 Minuten eingeweicht.
Bei Verwendung von 0,1 mol/1 HCl wie in den vorhergehenden Beispielen benötigte man für die Mepacrin-Extraktion 10 Minuten.
Beispiel 9
Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch wurden die Kugeln 2 Std. bei 60 0C getrocknet, nachdem sie in der Saccharoselösung eingeweicht worden waren. Es wurden pharmazeutische Gelkugeln erhalten, bei denen nach Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl für die vollständige Mepacrin-Extraktion 30 Minuten benötigt wurden.
Vergleicht man die Extraktionsgeschwindigkeiten von Beispiel 8 und 9, dann ergibt sich wiederum, daß das Trocknen bei höherer Temperatur (d.h. schnelleres Trocknen) ein pharmazeutisches Gelprodukt mit einer geringeren Freisetzungsgeschwindigkeit ergibt.
Vergleicht man die Extraktionsgeschwindigkeiten von Beispiel 8 und 9 mit denen von Beispiel 4 und 5, dann ergibt sich, daß das Einweichen der Gelkugeln in einer wässrigen Lösung
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eines hydrophilen Stoffes (Saccharose) die pharmazeutische Freisetzungsgeschwindigkeit erhöht.
Beispiel 10
Ein pharmazeutisches Gel wurde wie folgt hergestellt: 1 Liter Aluminiumchlorhydratlösung (0,312 g Al2O- pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) wurden zu 1,5 Liter einer wässrigen Lösung gegeben, die 20 g Dextran (Nahrungsmittelqualität; von Koch Light Ltd.) und 400 g Harnstoff enthielt.
Zu 1,5 Liter dieser Lösung wurden 20 g 8-Hydroxychinolin gegeben, die in 20 ml eines 50 Vol.%igen Eisessig/Wassergemisches gelöst waren.
Die erhaltene Lösung wurde zu Tröpfchen geformt und das Gel wie in Beispiel 1 zu Gelkugeln ausgefällt.
Die Gelkugeln wurden anschließend bei 20 0C an der Luft zu harten undurchsichtigen Kugeln getrocknet.
Bei Behandlung der Kugeln mit 0,1 mol/1 HCl bei Raumtemperatur (um die Bedingungen im menschlichen Magen nachzuahmen) wurde das 8-Hydroxychinolin in 15 Minuten vollständig extrahiert.
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Beispiel 11
Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt, jedoch wurden die Gelkugeln 2 Std. bei 60 0C getrocknet.
Bei Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl bei Raumtemperatur wurde das 8-Hydroxychinolin in 35 Minuten vollständig extrahiert.
Beispiel 12
Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt, jedoch wurden die Gelkugeln U Stunden bei 60 0C und anschließend U Stunden bei 100 0C getrocknet.
Bei Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl bei Raumtemperatur wurde das 8-Hydroxychinolin in 2,25 Stunden vollständig extrahiert.
Beispiel 13
Es wurde das Verfahren von Beispiel 10 angewandt, jedoch wurde anstelle des Dextran Dextrin als organisches Geliermittel verwendet.
Die erhaltenen Gelkugeln wurden bei 20 0C getrocknet und bei anschließender Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl wurde das 8-Hydroxychinolin in 50 Minuten vollständig extrahiert.
Beispiel lh
Das Verfahren von Beispiel 13 wurde wiederholt, jedoch wurden die Gelkugeln bei 60 0C getrocknet und bei Behandlung mit
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0,1 mol/1 HCl wurde gefunden, daß für die vollständige Extraktion des 8-Hydroxychinolin mehr als 200 Minuten benötigt wurden.
Beispiel 15
Das Verfahren von Beispiel 10 wurde wiederholt, jedoch war das organische Geliermittel ein 1:1 Dextrin/Dextran-Gemisch und nicht Dextran. Die Gelkugeln wurden bei 20 0C getrocknet und bei Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl wurde das 8-Hydroxychinolin in 30 Minuten vollständig extrahiert.
Beispiel 16
Das Verfahren von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch wurden die Gelkugeln bei 60 0C getrocknet. Bei Behandlung der Gelkugeln mit 0,1 mol/1 HCl wurde festgestellt, daß für die vollständige Extraktion des 8-Hydroxychinolin über 200 Minuten benötigt wurden.
Vergleicht man die Beispiele 10 bis 16, dann ergibt sich, daß die Wahl des organischen Geliermittels zwar einen gewissen Einfluß auf die Extraktionsgeschwindigkeit der pharmazeutischen Komponente hat, der Einfluß der Trocknungsgeschwindigkeit jedoch größer ist.
Beispiel 17
In diesem Beispiel wurden pharmazeutische Gelkugeln hergestellt, die als anorganische Komponente Aluminium und SiIi-
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zium enthielten. Es wurden 320 ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al2O3 pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) unter Rühren zu einem Gemisch von 200 ml einer 20%igen Polyvinylalkohollösung (Warcopolymer A20; von Warwick Chemical Company, Leeds) gegeben, die 5 ml Eisessig und 150 ml Silika-Sol (Syton W30; von Monsanto Ltd.) enthielt. Das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser auf eine Gesamtmenge von 1,5 Liter aufgefüllt. Zu einem Liter dieser Lösung wurden 2 g Mepacrinhydrochlorid gegeben und die erhaltene Lösung wurde wie in Beispiel 1 zu einem Gel ausgefällt.
Ein gewisser Verlust von Mepacrinbase an die Ammoniaklösung und die Waschlösungen wurde beobachtet, jedoch wurden mepacrinhaltige kanariengelbe, gelgefällte Kugeln (0 100-150 pm) beim Trocknen bei 20 °C erhalten.
Bei Behandlung mit 0,1 mol/1 HCl bei Raumtemperatur (zur Nachahmung der Bedingungen im Magen) wurde das Mepacrin innerhalb von 20 Minuten vollständig aus den Kugeln extrahiert.
Beispiel 18
50 ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al2O3 pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) wurden mit 100 ml einer wässrigen Lösung gemischt, die U Gew.% Dextran mit Nahrungsmittelqualität enthielt. Das erhaltene viskose Gemisch wurde tropfenweise zu wässrigem (12-15 mol/1) Ammo-
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niak gemäß dem Verfahren der GB-PS 1231385 gegeben. Nach Waschen der ausgefällten Kugeln mit Wasser wurden sie eine weitere Stunde in 10 Gew.%iger wässriger Harnstofflösung gerührt und in einem Luftstrom mit Raumtemperatur getrocknet. Die erhaltenen Kugeln waren zur Verwendung als stabiles Antacidum geeignet.
Beispiel 19
100 ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al2O3 pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) wurden mit einer gleichen Menge Wasser, die 5 g Dextrose enthielt, verdünnt.
Der erhaltenen Lösung wurden 60 ml 5 mol/1 wässrige Ammoniakhydroxidlösung gemäß GB-PS 1350389 zugegeben.
Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur zu einem brüchigen Produkt getrocknet.
In Pulverform war dieses Produkt geeignet als schnellwirkendes stabiles Antacidum.
Beispiel 20
5 g Dextrose wurden in 200 ml Wasser gdßst, das 20 ml wässrige 15 mol/1 Ammoniaklösung enthielt und das Gemisch wurde zu 100 ml Aluminiumchlorhydrat (0,312 g Al3O3 pro ml Lösung; von Albright and Wilson Ltd.) gegeben.
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Der erhaltene Niederschlag wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und an der Luft bei Raumtemperatur zu einem brüchigen Produkt getrocknet.
Als Pulver war dieses Produkt zur Verwendung als schnellwirkendes, stabiles Antacidum geeignet.
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Claims (26)

Patentansprüche :
1. Aktives Gel, dadurch gekennzeichnet, daß es einen polymeren organischen Stoff, einen anorganischen Stoff und eine aktive Komponente enthält.
2. Aktives Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der polymere organische Stoff oder der anorganische Stoff eine oder die aktive Komponente enthält.
3. Aktives Gel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Komponente eine pharmazeutisch wirksame Komponente oder ein Pestizid oder ein Herbizid oder ein das Wachstum im Wasser hemmendes Gift oder ein Algizid ist.
U. Aktives Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein pharmazeutisches Gel ist, das einen polymeren organischen Stoff, einen anorganischen Stoff und eine pharmazeutisch wirksame Komponente enthält.
5. Aktives Gel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine
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aktive Komponente gleichförmig in einem Gel verteilt enthält, und das Gel ein organisches Geliermittel in engem Kontakt mit einem ausgefällten anorganischen Stoff ist.
6. Aktives Gel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es aus praktisch kugelförmigen Gelpartikeln besteht.
7. Aktives Gel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Gelpartikel einen Durchmesser von 1 pm bis 5 mm haben.
8. Aktives Gel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der anorganische Stoff ein Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid eines Elementes oder ein Gemisch von Oxiden, Oxidhydraten oder Hydroxiden von Elementen ist.
9. Aktives Gel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der anorganische Stoff ein Oxid, Oxidhydrat oder Hydroxid des Aluminium oder Silizium oder ein Gemisch daraus ist.
10. Aktives Gel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere organische Stoff ein organisches Geliermittel ist.
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11. Aktives Gel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß das organische Geliermittel eine wasserlösliche polymere organische Verbindung mit hohem Molekulargewicht ist.
12. Aktives Gel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche polymere organische Verbindung mit hohem Molekulargewicht Dextran, Polyvinylalkohol, Dextrin oder Stärke ist.
13. Aktives Gel nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es eine aktive Komponente gleichförmig in einem Gel verteilt enthält, und das Gel ein organisches Geliermittel in engem Kontakt mit einem ausgefällten Aluminiumoxid, -oxidhydrat oder -hydroxid ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines aktiven Gels mit einem
Ge1-Fällungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Komponenten miteinander in Verbindung gebracht werden: 1. ein organisches Geliermittel; 2. eine anorganische Verbindung oder Sol; 3. eine aktive Komponente (wie oben beschrieben) oder eine Vorstufe derselben; und 4. ein Fällmittel, wodurch ein aktives Gel hergestellt wird, das die aktive Komponente oder deren Vorstufe gleichförmig in einem Gel gefällten Gel enthält.
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15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß eine Speiselösung die ein organisches Geliermittel, eine anorganische Verbindung oder Sol und eine aktive Komponente (wie oben beschrieben) oder deren Vorstufe enthält, mit einem Fällmittel in Kontakt gebracht wird, wodurch ein aktives Gel hergestellt wird, das die aktive Komponente oder deren Vorstufe gleichförmig in einem Gel gefällten Gel verteilt enthält.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß die Speiselösung zu dem Fällmittel gegeben wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß das Fällmittel zu der Speiselösung gegeben wird.
18. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß die Speiselösung zu Tröpfchen geformt und anschließend mit dem Fällmittel in Kontakt gebracht wird.
19. Verfahren zur Herstellung eines aktiven Gels mit einem Gel-Fällungsverfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gel-Struktur kontrolliert wird, womit die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff bei der Verwendung freigesetzt wird,
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eingestellt wird, und zwar mittels
a) Wahl der Bedingungen unter denen das Gel nach der Gelbildung durch Ausfällung getrocknet wird,
b) Wahl der chemischen Zusammensetzung des Gels,
c) Behandlung des Gels mit einem hydrophilen Stoff nach dem Gel-Fällungsschritt vor der Gel-Trocknung, oder einer Kombination der Punkte a bis c.
20. Verfahren nach Anspruch 19 für die Herstellung eines pharmazeutisch aktiven Gels mit einem Gel-Fällungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß die Gel-Struktur kontrolliert wird, wodurch die Geschwindigkeit, mit der der pharmazeutische Wirkstoff bei der Verabreichung an einen Patienten freigesetzt wird, eingestellt wird.
21. Verfahren zur Herstellung eines aktiven Gels mit einem Gel-Fällungsverfahren, dadurch gekennzeichnet , daß das aktive Gel aus praktisch kugelförmigen Partikeln besteht, deren Größe so gewählt wird, daß damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes eingestellt wird.
22. Aktives Gel, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21 hergestellt ist.
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23. Aktives Gel, dadurch gekennzeichnet, daß seine Struktur kontrolliert wird, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes bei der Verwendung eingestellt wird.
24. Aktives Gel nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß es ein pharmazeutisch aktives Gel enthält.
25. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch wirksames Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 24 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
26. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß ein pharmazeutisch wirksames Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder 21 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt wird.
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