DE2724665A1 - Benzyl und verwandte ester von 6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e eckige klammer zu oxepin-essigsaeuren - Google Patents

Benzyl und verwandte ester von 6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e eckige klammer zu oxepin-essigsaeuren

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DE2724665A1
DE2724665A1 DE19772724665 DE2724665A DE2724665A1 DE 2724665 A1 DE2724665 A1 DE 2724665A1 DE 19772724665 DE19772724665 DE 19772724665 DE 2724665 A DE2724665 A DE 2724665A DE 2724665 A1 DE2724665 A1 DE 2724665A1
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acetic acid
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Hoechst AG
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Description

HOE 76/F 231
Benzyl und verwandte Ester von 6,1i-Dihydrodibenz/b.eToxepin-
Essigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzyl und verwandte Ester von 6,11-Dihydrodibenz/b,e7oxepin-Essigsäuren, die "geeignete systemische und lokale entzündungshemmende Mittel darstellen.
Nach Kenntnis der Erfinder wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen bisher nicht beschrieben. Vorläufer dieser Verbindungen wurden in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 459774, eingereicht am 10.Ji. 74, die eine C. I. P.-Anmeldung der Anmeldung Serial Nr. 394 801, eingereicht am 6.9.73 und jetzt fallengelassen ist, durch Helsley et al. beschrieben, durch Ueno et al. im Belgischen Patent Nr. 8I8 O55, am 18.11.74 veröffentlicht , und durch Herbst et al. in US-Patentanmeldung Serial Nr. 639 448, eingereicht am 10.12.75 als C.I.P.-Anmeldung der Anmeldung Serial Nr. 54O 963· eingereicht am 14.1.75. Während McFadden et al. in US-Patentanmeldung Serial Nr. 600 210, eingereicht am 3Ο·7·75ι 6,1i-Dihydrodibenz/b.e/oxepin-Alkansäuren und deren Ester beschreiben, werden die wertvollen Benzyl- und verwandte Ester der vorliegenden Erfindung weder beschrieben noch nahegelegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel
worin Y und Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl sind, und m, η und ρ je eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Bevorzugt werden Verbindungen, deren Estergruppe in der 2- oder 3-Stellung des Ringsystems steht, besonders die Verbindungen, worin m gleich 1 und Z gleich Wasserstoff ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Veresterung einer 6, 11-Dihydrodibenz^b,e_7oxepin-Essigsäure oder eines ihrer Säurehalogenide mit einem Alkohol der Formel
CH2)mOH
worin Z, ρ und m wie oben definiert sind, hergestellt. Bessere Ausbeuten erzielt man durch Veresterung eines Säurehalogenids, wobei das durch Reaktion der entsprechenden, in Anmeldung Serial Nr. 459 77U beschriebenen Säure mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in einem Benzol-Lösungsmittel und mit einem Dimethylformamid-Katalysator hergestellte Chlorid als Säurehalogenid bevorzugt wird. Die Veresterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Chloroform-Lösungsmittels und eines Säurebindemittels wie Triethylamin durchgeführt.
Dank ihrer Fähigkeit, in Säugetieren systemische Entzündungen zu unterdrücken, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete systemische entzündungshemmende Mittel. Diese Fähigkeit der Verbindungen wird am durch Carrageen hervorgerufenen Rattenpfoten-Ödem geprüft. /Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.III,5hk (1962), J.Pharmacol. Exp.Ther. ,jJ*J.i 369 (1963.17· Zum Beispiel erzielt eine oral verabreichte Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht von 6, 11-dihydro-11-oxodibenz^b,e7oxepin-2-essigsäure-benzylester einen 39%igen Rückgang der Ödeme. Dieses Ergebnis stellt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel bei einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht unter Beweis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignete entzündungshemmende Mittel zur lokalen Behandlung dank ihrer Fähigkeit, Hautentzündungen bei Säugetieren zu bekämpfen. Diese Fähigkeit wird am durch Crotonöl an Mäusen hervorgerufenen Ödem geprüft ^Endocrinology,22,625 (1965), Clin.,Pharmacol, and Therap., ^6 9OO (19^7J/. Die Anwendung einer 2,0 mg-Dosis 6,11-dihydro-11-oxodibenz^b,e7oxepin-2-essigsäure-benzylester am Ohr einer Maus, bei der das genannte Ödem hervorgerufen worden war, ließ dieses ödem um k2 # zurückgehen. In ähnlicher Weise hatte eine Dosis
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von 2,5 nag derselben Verbindung am Ohr einen Ödem-Rückgang um 87 io zur Folge. Dieses Ergebnis beweist, daß die Verbindungen in Konzentrationen von 0,1 bis 20 $ lokal wirksame entzündungshemmende Mittel darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen beispielsweise:
6,1i-dihydro-9-methoxy-11-oxodibenz/b,e/oxepin-3-essigsäurebenzylester,
6 , 1 1-dihydro- 10-methyl- 1 1 -oxodibenz^/b, e/oxepin- 3-es si gsäure phenäthylester,
6, 1 1-dihydro-10-fluor-1 1-oxodibenz/b , eJ7oxepin-2-essigsäure-^- f luorbenzylester,
6 , 1 1-dihydro-8- trif luorniethyl- 1 1-oxodibenz/b , e/oxepin-2-essigsäure-3-(3-Trifluormethylphenyl)propylester,
6 , 1 1-dihydro- 1 1-oxodibenz^b ,e/oxepin-3-essigsäure-^-chlοrbenzylester,
6,1i-dihydro-8-methoxy-11-oxodibenz/b,e/oxepin-2-essigsäure-^- methoxyphenäthylester,
6,11-dihydro-11-oxodibenz^b, e/oxepin-2-essigsäure-4-äthylphenäthy1· ester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Jede geeignete Weise verabreicht werden, wie z.B. lokal (äußerlich), oral, intramuskulär, subcutan oder intraperitoneal, bevorzugt wird jedoch eine lokale Anwendung.
Zum Zweck der lokalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung, Suspension, Salbe, Creme oder Streichpaste eingearbeitet werden. Die Präparate sollten wenigstens 0,01 ^ an Wirkstoff enthalten, können aber variieren zwischen 0,05 und ca. 20 Gew.^. Die Menge an Wirkstoff in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß man eine wirksame Dosierung erhält. Lokal anwendbare Präparate sollten bevorzugt zwischen 0,1 und 10 Gew.# an Wirkstoff enthalten.
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Die lokal anwendbaren Zubereitungen können auch Wasser, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Petrol, Stearinsäure, Bienenwachs, andere synthetische Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, Bakterizide wie Benzylalkohol und Methylparahydroxybenzoat, Antioxydantien wie et-Tocopherol-Acetat, Chelierungsmittel wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate, Emulgiermittel wie Polyoxäthylen-Mono-Oleat, und Färbestoffe und Hilfsmittel wie Eisenoxyd oder Talk enthalten. Die lokal anwendbaren Präparate können in Tuben, Flaschen, Metall-, Glas- oder Plastikbehältern abgefüllt werden.
Die erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder auf einem eßbaren Trägermaterial, oder man arbeitet sie in Gelatinkapseln ein, oder verpreßt sie zu Tabletten. Zum Zweck der therapeutischen oralen Anwendung können die erfindungsgemäßen Virkstoffverbindungen in Träger- bzw. Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi u.a. verwendet werden. Diese Präparate sollten, mindestens 0,5 Gew.$ an Wirkstoff enthalten, dieser Gehalt kann jedoch variieren je nach der-besonderen Darstellungs- und Anwendungsform, am geeignetsten sind Wirkstoffgehalte zwischen 4 $ und ca. 70 Gew.$ pro Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in solchen Verbindungen ist so bemessen, daß man eine wirksame Dosierung erhält. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate nach der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen ca. 1 und 500 mg an Wirkstoff enthält.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch ein Bindemittel wie microkristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine, ein Träger- bzw. Bindemittel wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke usw., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloidales Kieselsäureanhydrid und einen Süßstoff wie Sucrose oder Saccharin oder Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangen-Aroma enthalten. Ist die Dosierungseinheit eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu den oben bezeichneten
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Substanzarten einen flüssigen Träger wie z.B. fettes Öl enthalten. Andere Formen der Dosierungseinheit können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. Überzüge. Tabletten oder Pillen können z.B. mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsstoffen umhüllt sein. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den Wirkstoffen, Sucrose als Süßstoff und gewisse Konservierungsstoffe, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen Verwendung finden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.
Zum Zwecke der pharmazeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lö3ung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollton mindestens 0,1 fL an Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und ca. 30 Gew.^ variieren. Die Wirkstoffmenge in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zubereitungen und Präparate so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können auch ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zu Injektionszwecken, eine Salzlösung, fixiertes Öl, Polyäthylenglykol, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, ein Bakterizid wie z.B. Benzylalkohol oder Methylhydroxyparabenzoat, ein Antioxidans wie z.B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, ein Chelierungsmittel wie Äthylendiamintetraessigsäure, einen Puffer wie z.B. ein Acetat, Citrat oder Phosphat und ein.Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie Natriumchlorid oder Dextrose enthalten. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Glas- oder Plastik-Ampullen abgefüllt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:
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Beispiele:
4,00 g Phosphorpentachlorid werden unter Kühlen einer Lösung von 6,0 g 6,11-Dihydro-11-oxodibenz^b,e/oxepin-2-essigsäure in 70 ml Benzol zugesetzt. Eine Viertelstunde danach bildet sich eine klare gelbe Lösung, die bei Raumtemperatur k Stunden gerührt wird. Dann wird das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein bernsteinfarbenes Öl, das in 3° ml Chloroform gelöst wird. Diese Lösung wird einer im Eisbad gekühlten Mischung (70 ml) aus 2,2 g Benzylalkohol und 2,0 g Triäthylamin in Benzol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, dann eine Stunde am Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch abkühlen, wäscht es nacheinander mit Wasser, 1N-Salzsäure, Wasser, einer 5$-igen Natronlauge und Wasser, trocknet und filtriert. Die filtrierte Lösung wird eingeengt. Zurück bleibt ein Öl, das sich beim Stehen zu einem leicht orange-farbenen Feststoff verfestigt. Dieser wird aus Methanol umkristallisiert zu farblosen Kristallen von 6, 11-dihydro- 11-oxodibenz/b, e_7oxepin-2-essigsäure-benzylester, Schmelzpunkt 82 - 84°C.
Analyse:
Berechnet für: C23H18C^: 77.08#C; 5.06#H.
Gefunden: 77.17#C; 5
Ähnlich wird 6,11-Dihydro-11-oxodibenz^b,e/oxepin-3-essigsäure behandelt, sodaß man 6, 11-dihydro-i 1-oxodibenz/b, e_7oxepin-3-essigsäure-benzylester erhält.
Ähnliche Behandlungen von 6,11-Dihydro-10-methyl-11-oxodibenz-21t> ,e_/oxepin-2-Essigsäure, 6, 11-Dihydro-8-f luor- 1 1-oxodibenz/b, e/ oxepin-2-Essigsäure , 6,11-Dihydro-8-methoxy- 1 i-oxodibenz/b , e_7-oxepin-2-Essigsäure und 6,11-Dihydro-9-trifluormethyl-11-oxodibenz^b,e7oxepin-2-Essigsäure ergeben 6,11-dihydro-10-methyl-11-oxodibenz^ü,e7oxepin-2-essigsäure-benzylester, 6,11-dihydro-8-fluor-11-cxodibenz/b,e7oxepin-2-essigsäure-benzylester, 6,11-dihydro-8-methoxy-11-oxodibenz/b,e/oxepin-2-essigsäure-benzylester, bzw. 6,11-dihydro-9-trifluormethyl-11-oxodibenz/b,ejoxepin-2-essigsäure-benzylester.
- 10 -
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Ähnliche Behandlungen von 6,11-Dihydro-11-oxodibenz/b,e^oxepin-2-Essigsäure mit Phenäthylalkohol, 3-Phenylpropanol, 4-Fluorbenzylalkohol und 3-Methoxybenzylalkohol ergeben außerdem 6,11-dihydro-11-oxodibenz/b,e/oxepin-2-essigsäure-phenäthylester, 6,11-dihydro-11-oxodibenz/b, e_7oxepin-2-essigsäure-3-phenylpropylester, 6,1 1 -dihydro- 1 1 -oxodibenz/b , e/oxepin-2-essigsäure-A-fluorbenzylester bzw. 6,11-dihydro-11-oxodibenz/b,e/-oxepin-2-essigsäure-3-methoxybenzylester.
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Claims (12)

  1. HOECHST AktiengesellschaTt
    Aktenzeichen:
    HOE 76/F 231
    Datum: 31. Mai 1977
    Dr.HA/W
    Patentansprüche:
    1 .J Eine Verbindung der Formel
    (CH2)m
    worin Y und Z jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl be deuten und m, η und ρ jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind.
  2. 2. Eine Verbindung der Formel
    CII2CO
    worin Y, Z, m, η und ρ der Definition aus Anspruch 1 entsprechen.
  3. 3. Eine Verbindung der Formel
    7098S1/0837
    ORlGfNAL INSPECTED
    HOE 76/F 231
    worin Y, Z, m, η und ρ der Definition aus Anspruch 1 entsprechen.
  4. 4. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, worin n, m und ρ Jeweils die ganze Zahl 1 bedeuten.
  5. 5. Eine Verbindung der Formel
    0 Y
    worin Y und Z der Definition aus Anspruch 1 entsprechen,
  6. 6. Eine Verbindung der Formel
    worin Y und Z den Definitionen in Anspruch 1 entsprechen,
  7. 7. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 6,11-dihydro-11-oxodibenz/b,e/oxepin-2-essigsäure-benzylester.
  8. 8. Die in Anspruch 1 definierte Verbindung 6,11-dihydro-11-oxodibenz^b,e/oxepin-3-essigsäure-benzylester.
  9. 9· Ein Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel
    CH0COX
    worin Y und η wie in Anspruch 1 definiert sind und X Wasserstoff oder Halogen ist,
    verestert wird mit einem Alkohol der Formel -
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    (CH2)mOH
    worin Z, ρ und m der Definition in Anspruch 1 entsprechen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
  11. 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Ve rb i ndun g.
  12. 12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von systemischen Entzündungen oder Hautentzündungen.
    709851/0837
DE19772724665 1976-06-03 1977-06-01 Benzyl und verwandte ester von 6,11-dihydrodibenz eckige klammer auf b,e eckige klammer zu oxepin-essigsaeuren Withdrawn DE2724665A1 (de)

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US05/692,361 US4107322A (en) 1976-06-03 1976-06-03 Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids

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