DE2724185A1 - Neue tellurylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in diagnosemitteln - Google Patents

Neue tellurylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben in diagnosemitteln

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DE2724185A1
DE2724185A1 DE19772724185 DE2724185A DE2724185A1 DE 2724185 A1 DE2724185 A1 DE 2724185A1 DE 19772724185 DE19772724185 DE 19772724185 DE 2724185 A DE2724185 A DE 2724185A DE 2724185 A1 DE2724185 A1 DE 2724185A1
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Augustinus Petrus Maria V Veek
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Description

Henkel Kern, Feuer & Hanzel Patentanwälte
Nederlandse Organisatie vor
Toegepast - Ilatuurweten- KSooOMoShen80
schappelidk Onderzoek ten Tel, 089/982085-87
behoeve van Hijverheid, Telex:0529802 hnkld
Telegramme: ellipsoid Handel en Verkeer,
Haag, Niederlande f
Neue Tellury!verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben in Diagnosemitteln
Die Erfindung betrifft neue Tellurylverbjndungen bzw. -derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, hierbei verwendbare neue Zwischenprodukte sowie diese Tellurylderivate enthaltende Diagnosemittel, insbesondere neue Tellurylderivate von Steroiden, vorzugsweise mit radioaktivem Tellur markierte neue Tellurylderivate von Steroiden.
Auf letzteren Verbindungen oder Derivaten basierende Zubereitungen lassen sich zu diagnostischen Untersuchungen von Abnormalitaten innerer Organe sowie zur radioimmunologischen Bestimmung des Steroidgehalts in Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Urin, verwenden. Die nicht-radioaktiv markierten neuen Tellurylderivate gemäß der Erfindung lassen sich ebenfalls zur Bestimmung des Steroidgehalts in Körperflüssigkeiten verwenden.
-2-Dr.F/rm
7 09849/1132
E 272A18B
Zur diagnostischen Untersuchung von Abnormalitaten innerer Organe bedient man sich seit einer Reihe von Jahren der sogenannten "Szintigraphie". Hierbei werden mit Jodisotopen markierte Steroide, z.B. Cholesterin, zum Abtasten der Nebennieren zum Einsatz gebracht.
Da die Verwendung radioaktiv markierter Jodderivate, z.B. von J J-Jodcholesterin, zu diesem Zweck zu einer unerwünschten Belastung des Körpers, insbesondere der Schilddrüsen, führt (die Belastung rührt hauptsächlich von der durch diese Derivate abgestrahlten ß-Strahlung her), wurde bereits versucht, anstatt mit radioaktiv markierten Jodverbindungen mit radioaktiv markierten Selenverbindungen zu arbeiten (vgl. beispielsweise offengelegte niederländische Patentanmeldung 75-02022 entsprechend der britischen Patentanmeldung 7808/74: Verwendung von Selencholesterin).
Obwohl wegen fehlender ß-Strahlung die Strahlenspezifität der mit radioaktivem Selen markierten Verbindungen günstiger ist als von zu dem gleichen Zweck geeigneten und mit radioaktivem Jod markierten Verbindungen, sind auch die mit Selen markierten Verbindungen noch mit verschiedenen Nachteilen behaftet. So liefert beispielsweise das verwendete
Se-Isotop ein sehr kompliziertes Strahlenmuster oder -bild, da es Jf-Strahlungen sehr unterschiedlicher Energien emittiert. Hierdurch wird beim Abtasten das Auflösungevermögen beeinträchtigt. Dies führt dazu, daß man mit der vom radiobiologischen Standpunkt aus höchstzulässigen Dosis an radioaktivem Selen keine geeignete Aufnahme des abzutastenden Organs erhält, so daß hierdurch eine genaue Diagnose ernsthaft infrage gestellt wird.
-3-
709849/1132
272418$
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, zu dem genannten Zweck geeignete und nicht mit den Nachteilen der einschlägig bekannten Verbindungen behaftete stabile Reagentien zu entwickeln.
Der Erfindung lag die Erkenntnis zugrunde, daß sich die gestellte Aufgabe mit ganz bestimmten Tellurylderivaten lösen läßt.
Gegenstand der Erfindung sind somit insbesondere Tellurylderivate von Steroiden der allgemeinen Formel:
(D
in der eine der gestrichelten Linien für eine Doppelbindung steht und worin bedeuten:
ein gegebenenfalls radioaktive Tellurisotope enthaltendes Telluratom;
einen hochverzweigten Alkylrest;
ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom oder ein Wasserstoff atom plus einen Rest der Formel -OIL,, worin Ry für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen organischen Rest, der ohne Schwierigkeiten an das Sauerstoffatom gebunden oder von diesem entfernt werden kann . steht j
-4-
709849/ 1112
R^ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder einen gegebenenfalls in 4-Stellung methyl- oder äthylsubstituierten 1,5-Dimethylhexylrest;
R^ ein Wass er stoff atom oder einen Acetyl- oder Ilydroxyacetylrest oder zusammen mit dem Rest R-* ein Sauerstoffatom;
Rc einen Methyl- oder Formylrest und
Rg ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom, ein Wasserstoffatom plus einen Ilydroxylrest oder zwei Wasserstoff atome .
Bei bestimmten bevorzugten Verbindungen der angegebenen Formel dürfen die Reste R, und R^ nicht gleichzeitig für Wasserstoff a tome stehen.
Es sei der Vollständigkeit halber darauf hingewiesen, daß zu dem angegebenen Zweck bereits radioaktive Tellurderivate verwendet wurden (vgl. niederländische Patentanmeldung 74-15 526 und DT-OS 2 553 408). Das aus den genannten Literaturstellen bekannte einzige Tellurylderivat, nämlich das 19-Methyltellurylcholesterylacetat, hat sich aufgrund v/eiterer Untersuchungen wegen seiner chemischen Instabilität als zu dem angegebenen Zweck nicht geeignet erwiesen.
Erfindungsgemäß hat es sich nun überraschenderweise gezeigt, daß Tellurylderivate, die anstelle eines Methylrests einen hochverzweigten Alkylrest aufweisen, eine derart große chemische Stabilität aufweisen, daß sie sich besonders gut zum Abtasten innerer Organe eignen. Bei den erfindungsgemäßen Tellurylderivaten handelt es sich um neue, chemisch stabile Tellurylderivate, insbesondere neue, che-
-5-
709849/1132
272
272418B
misch stabile Tellurylderivate von Steroiden, einschließlich der entsprechenden, jedoch radioaktiv markierten Derivate.
Radioaktives Tellur, insbesondere das 125mTe-Isotop, emittiert vornehmlich ^-Strahlung einer bestimmten Energiestufe, nämlich von 159 keV. Bei seiner Anwesenheit reicht bereits eine minimale Dosis einer mit solchem radioaktiven Tellur markierten Verbindung aus, eine extrem scharfe Aufnahme zu gewährleisten. Folglich läßt sich also auch eine rasche und richtige Diagnose stellen. Obgleich in radioaktiv markierten Tellurylderivaten gemäß der Erfindung vorzugsweise das 3mTe-Isotop enthalten ist, können die radioaktiv markierten Tellurylderivate gemäß der Erfindung auch andere Te-Isotope enthalten.
Das radioaktive Tellurisotop kann in das Molekül in verschiedenen Stellungen eingeführt werden. Vorzugsweise wird es jedoch in 19-Stellung des Steroids eingeführt, da sich diese Stellung aus Strukturgesichtspunkten am günstigsten erwiesen hat. In letzterem Falle werden nämlich die charakteristischen funktioneilen Reste des Moleküls kaum beeinträchtigt. Dies ist insbesondere von Bedeutung, wenn man die Tellurylderivate gemäß der Erfindung zur Bestimmung des Steroidgehalts zum Einsatz bringt, da hierbei die Frage einer konkurrierenden Verbindung aus markiertem Steroid bzw. natürlichem Steroid mit einem Antikörper eine Rolle spielt. Hierbei kann jede Abweichung im Verhalten des markierten Steroids in bezug auf das natürliche Steroid einen Störeffekt aufweisen. Derartige Abweichungen werden jedoch bei einer Substitution in 19-Stellung auf ein Minimum reduziert, so daß eine selektive und empfindliche Analyse möglich wird.
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Wie bereite ausgeführt, können zur Bestimmung des Steroidgehalts in Körperflüssigkeiten nicht nur die radioaktiv markierten Tellurylderivate, sondern auch die entsprechenden nicht-radioaktiv markierten Tellurylderivate, die erforderlichenfalls aus angereichertem Tellur hergestellt worden sind, zum Einsatz gelangen. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen an die Testperson verabreicht werden, worauf nach Entnahme einer Probe der Körperflüssigkeit darin der Tellurgehalt bestimmt wird. Diese Bestimmung kann gegebenenfalls mit Hilfe einer Aktivierungsanalyse erfolgen.
Beispiele für Verbindungen, in die das Telluratom eingeführt werden kann, sind Cholesterin, Progesteron, Sitosterin, Pregnenolon, Digoxin und dergleichen. Das Telluratom kann jedoch auch in andere Verbindungen, die im Rahmen szintigraphischer Verfahren zum Einsatz gelangen, anstelle der üblichen Radioisotope in höchst zweckmäßiger Weise eingeführt werden. Auch auf diese Weise läßt sich also die Erfindung ausnutzen, weswegen sich der Schutz auch auf solche Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Applikation erstrecken soll.
Unter bestimmten Umständen können die Tellurylderivate gemäß der Erfindung auch in Form von Derivaten, bei denen die im Molekül enthaltenen Hydroxyl- oder Oxoreste in üblicher bekannter Weise mit leicht abspaltbaren Schutzgruppen versehen sind, zum Einsatz gelangen. Die Erfindung erstreckt sich auch auf derartige Derivate, bei denen es sich beispielsweise um Ester, labile Äther, Acetale, Hemiacetale und dergleichen handeln kann.
Es hat sich gezeigt, daß der in Tellurylderivaten gemäß der Erfindung enthaltene hochverzweigte Alkylrest R1 die auf
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die Anwesenheit des Telluratoms zurückzuführende chemische Instabilität senkt. Eine Erklärung für diese Erscheinung ist vermutlich in der Schutzwirkung des hochverzweigten Alkylrests zu suchen. Folglich ist unter einem hochverzweigten Alkylrest im vorliegenden Falle ein Alkylrest mit Schutzeigenschaften, z.B. ein in ß-Stellung drei weitere Alkylreste tragender Äthylrest, zu verstehen. Es hat sich gezeigt, daß der hochverzweigte Alkylrest in höchst vorteilhafter Weise auch aus dem Ueopentylrest bestehen kann.
Eine andere Bezeichnung für den Heopentylrest ist der "ß-Dimethylpropanrest". Homologe Verbindungen mit dem ß-Dimethylbutanrest oder ß-Diäthylbutanrest sind insoweit ebenfalls stabilisiert. Diese Verbindungen lassen sich, obwohl sie weniger attraktiv sind, ebenfalls in wirtschaftlicher Weise einsetzen.
Die Tellurylderivate gemäß der Erfindung lassen sich in üblicher bekannter Weise herstellen.
So erhält man sie beispielsweise nach dem zur Herstellung der aus der niederländischen Patentanmeldung 74-15 526 bekannten, vergleichbaren Verbindungen beschriebenen Verfahren. Hierbei beginnt man mit dem jeweils gewünschten Steroid und stellt daraus zunächst ein Derivat der folgenden Formel:
-8-
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■s,
272A185
(2)
in der in Stellung 19 ein leicht Übertragbarer Substituent Y vorhanden 1st, her. Danach wird dieses substituierte Steroid durch Umsetzung mit einer Lösung eines Alkyltellurids in das gewünschte 19-Alkyltellurylsteroid überführt. Letztere nukleophlle Substitutionsreaktion läßt sich durch folgendes Reaktionsschema:
(2)
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worin Te, R1, R2, R,, R^, Rc und Rg die angegebene Bedeutung besitzen, und Y für einen leicht übertragbaren Rest steht, wiedergeben.
Ein leicht übertragbarer Substituent Y kann beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, oder ein Methylsulf onatrest sein. Die in 19-Stellung einen derartigen leicht übertragbaren Substituenten tragenden Steroidderivate lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Umwandeln des entsprechenden 19-Hydroxysteroids, herstellen.
Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxysteroiden sind beispielsweise aus "J. Am. Chem. Soc", 86, 1528 (1964) und nHelv. Chem. Acta", 46, 1361 (1963) bekannt.
Als Lösungen von Alkyltelluriden können hierbei beispielsweise Lösungen der jeweiligen Alkyltelluride in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoläther, Triglyme, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Solche Lösungen erhält man erfindungsgemäß durch Zusatz einer Lösung einer Lithiumalkylverbindung in einem zu diesem Zweck geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Äther oder Hexan, zu metallischem Tellur in Gegenwart eines weiteren geeigneten Lösungsmittels, z.B. von Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. In der erhaltenen Lösung findet entsprechend dem Reaktionsschema:
R1Li+Te > R1TeLi * R1Te" + Li+
eine Dissoziation statt.
-10-
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Diese Verbindungen erhält man auch durch Reduktion der entsprechenden Ditelluride mit einem Alkalimetall, z.B. mit Natrium.
Bei den in der geschilderten Weise hergestellten Alkyltelluriden handelt es sich um neue Substanzen, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkyltellurylsteroide eignen. Die Erfindung umfaßt folglich auch diese neuen Alkyltellurylverbindungen, insbesondere die Lithiumalkyltelluride, sowie deren Lösungen und Herstellung.
Es kann bei der Herstellung der 19-Tellurylderivate der Formel (1) mit vorhandenen Hydroxyl-, Keto- und/oder Oxoresten zweckmäßig oder erforderlich sein, diese Reste beispielsweise durch Acetylieren oder Benzoylieren oder durch Acetalbildung zu schützen. Diese Schutzgruppe(n) kann (können) gegebenenfalls während oder nach der Umsetzung mit dem Alkyltellurid wieder entfernt werden. Es ist jedoch, wie bereits erwähnt, auch möglich, diese Schutzgruppe im 19-Tellurylsteroid zu belassen.
Diejenigen Tellurylderivate der allgemeinen Formel (1), in der Rp für einen Oxorest steht, erhält man, indem man zunächst in der geschilderten Weise die entsprechenden 19-Alkyltellurylsteroide, in denen R2 für einen Hydroxylrest steht, herstellt und danach diese Zwischenprodukte einer milden Oxidation unterwirft. Ein zu diesem Zweck geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise Cyclohexanon in Kombination mit Aluminium!sopropylat. Man kann sich jedoch auch anderer für derartige Umwandlungen geeigneter Oxidationsverfahren bedienen.
-11-
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Die Erfindung betrifft schließlich auch noch erfindungsge-■äße Tellurylderivate von Steroiden enthaltende Diagnosemittel.
Diese Diagnosemittel erhält man, indem nan das erfindungsgemäße Tellurderivat in eine zu Diagnosezwecken applizierbare Form bringt. Zu diesen Zweck wird beispielsweise das jeweilige Tellurylderivat mit einen zu dem beabsichtigten Verwendungszweck geeigneten Träger vereinigt. Die hierbei erhaltenen Diagnosemittel können den zu untersuchenden Testpersonen verabreicht werden, worauf mit einer zu der beabsichtigten Organaufnahme bekannten und geeigneten Vorrichtung eine Aufnahme des zu untersuchenden Organs geschossen wird.
Die Diagnosemittel gemäß der Erfindung eignen sich, wie bereits erwähnt, zu diagnostischen in-vitro-Bestimmungsverfahren, beispielsweise für radioimriunologische Bestimmungen in Körperflüssigkeiten, wie Blut und Urin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
a) Herstellung von Lithiumneopentyltellurid (im Millimolmaßstab):
In einer trockenen Argonatmosphäre wird eine Lösung von Neopentyllithium in Äther tropfenweise in 14O mg pulverförmiges metallisches Tellur und 1 ml Tetrahydrofuran eingetragen, bis die anfänglich dunkelrote Färbung verschwun-
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den ist. Hierbei wird die Temperatur im Reaktionsgefäß zwischen -10° und 00C gehalten.
b) Herstellung von Lithiumneopentyltellurid (im 50-Mikromolmaßstab):
In einer trockenen, sauerstofffreien Argonatmosphäre wird eine Lösung von Neopentyllithium in Hexan in 6 mg pulverförmiges metallisches Tellur und 0,5 ml Tetrahydrofuran eintropfen gelassen, bis das gesamte Tellur in Lösung gegangen ist. Während der Neopentyllithiumzugabe wird die Temperatur im Reaktionsgefäß zwischen -15° und O0C gehalten.
In entsprechender Weise lassen sich auch die radioaktiv markierten Verbindungen herstellen.
Beispiel 2
Herstellung von 19-Neopentyltellury!progesteron:
Die gemäß Beispiel 1 b) hergestellte Lösung von Lithiumneopentyltellurid wird auf Raumtemperatur gebracht und danach bei dieser Temperatur etwa eine halbe h lang stehen gelassen. Nach Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum werden 21 mg 19-Bromprogesteron in 0,5 ml Diäthylenglykoläther zugegeben. üanach wird das Reaktionsgemisch einen Tag lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und schließlich mit 0,5 ml einer 5%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch so weit wie möglich bei einer Temperatur unterhalb 500C eingedampft. Das hierbei erhaltene Rohprodukt wird mit 1,5 ml Wasser versetzt. Nach Entfernung der wäßrigen Schicht wird
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7s ' 272A185
das Rohprodukt noch 3 v/eitere Male mit jeweils 1,5 ml Wasser gewaschen. Das gewaschene Reaktionsprodukt wird im Vakuum getrocknet und danach in 1 ml Dichlormethan aufgenommen. Die erhaltene Dichlormethanlösung wird durch Hochdrucksäulenchromatographie gereinigt, wobei man 6 mg 19-Neopentyltellury!progesteron erhält. Das Kernresonanzspektrum des erhaltenen Reaktionsprodukts in CDCl, ist in Figur 1 dargestellt. Durch Massenspektroskopie wird die Struktur bestätigt. Das Kernresonanzspektrum in CDCl, zeigt folgende charakteristische Peaks: 0,68 ppm (Singlett, 18-CH,); 1,02 ppm (Singlett, C(CH3)3); 2,12 ppm (Singlett, 17-B-COCH3); 2,53 ppm (Triplett, 17-cc-H); 2,69 ppm (Singlett, TeCH2 C(CII,),); 2,86 und 3,11 ppm (AB, 19-CH2Te); 5,83 (Singlett, 4-CIl). Sämtliche ppm-Werte beziehen sich auf Tetramethylsilan als internem Standard.
Die charakteristischen Peaks im Massenspektrum sind: m/e 514 (M+ = Molekülion 130Te); m/e 443 (M+-Heopentylrest); m/e 400 (443-Acetylrest); m/e 313 (M+-TeCH2C(CH3J3).
Beispiel 3
Herstellung von 19-Neopentyltellurylcholesterylacetat:
Zu der Lösung des gemäß Beispiel 1a) hergestellten Lithiumneopentyltellurids wird gerade soviel Schwefelsäure in Triglyme zugesetzt, daß der Baseüberschuß neutralisiert wird. Danach werden die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 420 mg 19-Bromcholesterylacetat in 5 ml Triglyme wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und 2 h lang bei dieser Temperatur stehen gelassen. Nun werden 260 mg Ammoniumsulfat in 1 ml Wasser zuge-
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272A18B
setzt, worauf die Lösung bei einer Temperatur von nicht über 5O°C so weit wie möglich eingedampft wird. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die wäßrige Schicht entfernt, worauf das Rohprodukt nochmals zweimal mit jeweils 20 ml V/asser gewaschen wird. Hierauf wird das Rohprodukt getrocknet, in einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt. Hierbei erhält man 280 mg reines 19-IJeopentyltellurylcholesterylacetat. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
In entsprechender Weise lassen sich auch die radioaktiv markierten Verbindungen herstellen.
Beispiel 4
Herstellung von 19-Neopentyltellurylcholesterin:
Unter sauerstofffreien Bedingungen werden 1 ml 0,5n-Natriummethanolat in Methanol und einige Tropfen Wasser in eine Lösung von 200 mg 19-Neopentyltellurylcholesterylacetat in 5 ml Triglyme eingetragen. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 mg Ammoniumsulfat in 1 ml Wasser versetzt und danach so weit wie möglich eingedampft. Hierauf werden 40 ml Wasser zugesetzt. Nach Entfernung der wäßrigen Schicht wird das Reaktionsprodukt nochmals zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Hierauf wird das Reaktionsprodukt getrocknet, gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei I6O mg reines 19-IJeopentyltellurylcholesterin erhalten werden. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
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In entsprechender Weise erhält man auch die radioaktiv markierten Verbindungen.
Beispiel 5
Herstellung von ig-Neopentyltellurylsitosterylacetat und 19-Neopentyltellurylsitosterin:
In entsprechender Weise wie im Beispiel 3 erhält man ausgehend von 455 mg 19-Bromsitosterylacetat eine Lösung von 19-Neopentyltellurylsitosterylacetat. Aus der erhaltenen Lösung wird 0,2 mg entnommen. Danach wird die Lösung in Üblicher bekannter Weise aufgearbeitet, wobei man 10 mg reines 19-Neopentyltellurylsitosterylacetat erhält. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
Der Rest der Lösungvird mit 1 ml 0,5n-Natriummethanolat in Methanol und einigen Tropfen Wasser versetzt. Nach zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man 290 mg reines 19-Weopentyltellurylsitosterin erhält. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
In entsprechender Weise erhält man die radioaktiv markierten Verbindungen.
Beispiel 6
Herstellung von ig-Neopentyltellurylpregnenolonacetat und 19-Neopentyltellurylpregnenolon:
-16-
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In entsprechender Weise wie im Beispiel 3 erhält man ausgehend von 62,4 mg metallischen Tellurs und 169 mg 19-Brompregnenolonacetat eine Lösung von 19-IIeopentyltellurylpregnenolonacetat. Aus dieser Lösung wird 0,3 ml entnommen und in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet. Hierbei erhält man 6 mg reines 19-Neopentyltellurylpregnenolonacetat. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
Der Rest der Lösung wird mit 1 ml 0,5n-Natriummethanolat in Methanol und einigen Tropfen Wasser versetzt. Nach vierstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei man 85 mg reines 19-Heopentyltellurylpregnenolon erhält. Die Struktur wird durch Kernresonanz- und Massenspektroskopie bestätigt.
In entsprechender Weise erhält man auch die radioaktiv markierten Verbindungen.
Beispiel 7
Herstellung von 19-Iieopentyltelluryl- Te-progesteron:
In entsprechender Weise wie im Beispiel 2 erhält man ausgehend von 6 mg Tellur mit 1 Millicurie 12*mTe 19-Neopentyltelluryl-Te-progesteron. Die Identität dieses Endprodukts wird durch das identische Verhalten dieser Verbindung nach dem Reinigen mittels Hochdrucksäulenchromatographie bestätigt.
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Claims (1)

  1. Hederlandse Organisatie MöWstraßeS?
    vor Toegepast - Natuur- D-8000 München 80
    wetenschappelijk Onderzoek Tel.: 089/982085 87
    ^ ν. ΛΛ Telex: 0529802 hnkld
    ten behoeve van Nijverheid, Telegramme: ellipsoid
    Handel en Verkeer,
    ΠΜ., Hieaonande 2 ? ^
    Patentansprüche
    1. Z\ar Organabtastung geeignete neue Tellurylderivate.
    2. Tellurylderivate von Steroiden einschließlich solcher mit radioaktiven Tellurisotopen.
    Tellurylderivate von Steroiden der allgemeinen Formel:
    (D
    in der eine der gestrichelten Linien für eine Doppelbindung steht und worin bedeuten:
    -II-
    709849/1132
    ORIGINAL 1N6PECm>
    Te ein gegebenenfalls radioaktive Tellurisotope enthaltendes Telluratom;
    R^ einen hochverzweigten Alkylrest;
    R2 ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom oder ein Wasserstoff atom plus einen Rest der Formel -OR7, worin R7 für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest oder einen organischen Rest, der ohne Schwierigkeiten an das Sauerstoffatom gebunden oder von diesem entfernt v/erden kann, steht;
    R, ein Wasserstoff atom, einen Plydroxylrest oder einen gegebenenfalls in 4-Stellung methyl- oder äthylsubstituierten 1,5-Dimethylhexylrest;
    R^ ein Wasserstoffatom oder einen Acetyl- oder Hydroxyacetylrest oder zusammen mit dem Rest R, ein Sauerstoffatom;
    Rc einen Methyl- oder Formylrest und
    Rg ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom, ein Wasserstoffatom plus einen Hydroxylrest oder zwei Wasserstoff atome .
    4. Radioaktiv markierte Tellurylderivate von Steroiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Te für das Tellurisotop 123mTe Q-Jj6J1-J. yjj^ die Reste R1 bis Rg die angegebene Bedeutung besitzen.
    5. Tellurylderivate von Steroiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Te für ein Telluratom einschließlich eines radioaktiv markierten Telluratoms steht und R„
    -III-
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    bis Rg die angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch gilt, daß R^ und R^ nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome stehen dürfen.
    6. Tellurylderivate von Steroiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin Te für ein Telluratom einschließlich eines radioaktiv markierten Telluratoms steht und R1 bis Rg die angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch sämtliche vorhandenen Hydroxyl- oder Oxoreste in üblicher bekannter Weise chemisch geschützt sind.
    7. Tellurylderivate von Steroiden nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Äthylrest steht, der in ß-Stellung drei weitere Alkylreste trägt.
    8. Tellurylderivate von Steroiden nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen,, worin R1 für einen Neopentylrest steht.
    9. 19-IIeopentyltellurylcholesterin und dessen 123mTe-Derivat.
    10. 19-Neopentyltellurylcholesterylacetat und dessen 3mTe-Derivat.
    11. 19-Neopentyltellury!progesteron und dessen 5mTe-Derivat.
    12. 19-Neopentyltellurylsitosterin und dessen 125mTe-Derivat.
    13. 19-Neopentyltellurylsitosterylacetat und dessen 125mTe-Derivat.
    -IV-709849/1132
    1Α. 19-Heopentyltellurylpregnenolon und dessen 'mTe-Derivat,
    15. 19-IIeopentyltellurylpregnenolonacetat und dessen *mTe-Derivat.
    16. Neue Alkyltelluride.
    17. Neue Lithiumalkyltelluride
    18. Lithiumalkyltelluride der allgemeinen Formel:
    R-C-i R
    - Te - Li
    (4)
    worin R für einen Alkylrest steht.
    19. Lithiumneopentyltellurid.
    20. Verfahren zur Herstellung stabiler Tellurylderivate von Steroiden nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in üblicher bekannter Weise hergestellt werden.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
    709849/1132
    -V-
    272A185
    worin R2 bis Rg die angegebene Bedeutung besitzen und Y für einen leicht übertragbaren Rest steht, mit einer Lösung eines Alkyltellurids umgesetzt und danach gegebenenfalls das hierbei gebildete Tellurylderivat eines Steroids der Formel (1) aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (2) mit einer Lösung eines Alkyltellurids in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
    23. Verfahren nach Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß von einer Verbindung der Formel (2) ausgegangen wird, worin Y für ein Bromatom steht.
    24. Verfahren zur Herstellung neuer Lithiumalkyltelluride, dadurch gekennzeichnet, daß sie in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
    25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß metallisches Tellur mit einer Lösung einer Lithiumalky!verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines zweiten geeigneten Lösungsmittels versetzt wird.
    26. Diagnosemittel, insbesondere zur Verwendung bei diagnostischen Untersuchungen abnormaler Zustände innerer Organe, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem flüssigen oder festen Träger für die aufzunehmende Verbindung ein radioaktiv markiertes Tellurylderivat enthält, dessen Telluratom durch einen hochverzweigten Alkylrest geschützt ist.
    -VI-7 0 9 8 4 9/1132
    27. Diagnosemittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß es als Tellurylderivat eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 15 enthält.
    28. Verfahren zur Zubereitung eines Diagnosemittels nach Ansprüchen 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß man ein radioaktiv markiertes Tellurylderivat der angegebenen Art in eine zu Diagnosezwecken geeignete Form überführt.
    29. Verfahren zur diagnostischen Bestimmung von Steroiden in Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tellurylderivat verwendet, dessen Telluratom durch einen hochverzweigten Alkylrest geschützt ist.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tellurylderivat gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 15 verwendet.
    709849/1132
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