DE68914087T2

DE68914087T2 - Spezifische Liganden für Östrogen- und Progestagen-Steroidhomonrezeptoren, deren Verwendung und Synthesezwischenprodukte.

Info

Publication number: DE68914087T2
Application number: DE68914087T
Authority: DE
Inventors: Jacques Quivy; Marc Zeicher
Original assignee: La Region Wallonne
Current assignee: La Region Wallonne
Priority date: 1988-10-19
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1994-09-08
Anticipated expiration: 2009-10-18
Also published as: DE68914087D1; JPH02174794A; US5002753A; CA2000979A1; EP0365421B1; CA2000979C; FR2637803B1; JP2779011B2; EP0365421A1; FR2637803A1; ATE103291T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroid-Liganden, die spezifisch sind für Östrogen- oder Progestagen-Hormon-Rezeptoren.
Eine Anwendung der erfindungsgemäßen Liganden ist die gezielte Therapie und/oder die medizinische Bilderfassung insbesondere von Krebs. Diese Liganden können jedoch auch zur Bestimmung der genannten Hormon-Rezeptoren verwendet werden.
Die europäische Patentanmeldung EP 310 645, die zum Stand der Technik im Sinne des Artikels 54(3) gehört, beschreibt eine 11β-Chloromethyl-17α(E)-jodovinyl-östradiol- Verbindung. In einem Artikel in "Steroides", Band 38, Nr. 5, 1981, S. 537-555, wird eine 11β-Chloromethylöstradiol- Verbindung beschrieben.
Die europäischen Patentanmeldungen EP 169 515 und 137 434 beschreiben 17α(Z)-Jodovinyl-östradiol-Verbindungen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Analoga von Steroid-Hormonen vorzuschlagen, die eine hohe Affinität gegenüber dem Hormon-Akzeptor aufweisen und auf quasi irreversible Weise an den Rezpetor gebunden werden zur Verbesserung des Mengenanteils an fixierten Analoga.
Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, halogenierte Derivate dieser Analoga zu finden, die in einem extrazellulären Medium, insbesondere in Plasma, wie Cytoplasma, stabil sind unter Beibehaltung einer hohen Affinität gegenüber dem Hormon-Rezeptor.
Alle Hormon-Rezeptoren enthaltenden Zellen, ob bösartig oder gesund, können, wenn sie diesen Derivaten ausgesetzt sind, Ziel einer Zunahme der Cytotoxizität sein.
Es wurde jedoch eine verbesserte Selektivität festgestellt, da bei den konventionellen chemotherapeutischen Krebsbehandlungen die gesunden Östrogen-Zielgewebe entweder einen geringen Grad der Zellvermehrung aufweisen oder nicht lebenswichtig sind. Das gleiche gilt für die Progestagen-Rezeptoren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Liganden, die spezifisch sind für Östrogen- oder Progestagen-Steroid-Hormon-Rezeptoren und die Formel haben
worin bedeuten:
X eine Vinylgruppe, die an der Doppelbindung entsprechend einer Z-Isomerie durch ein radioaktives oder nicht-radioaktives Halogen substituiert ist, und
Y entweder eine Hydroxylgruppe, wobei in diesem Falle der Ring, an den sie gebunden ist, ein aromatischer Ring ist, oder eine Ketonfunktion, wobei in diesem Falle diese zu einer Doppelbindung in C&sub4;-C&sub5;-Stellung konjugiert ist.
Diese Produkte der Formel I sind dadurch charakterisiert, daß sie insbesondere aufweisen:
a) eine Hydroxyl- oder Keton-Funktion in der C&sub3;-Position,
b) eine Chloromethyl-Funktion in ß-Stellung an der C&sub1;&sub1;- Position,
c) eine Vinyl-Funktion in u-Stellung an der C&sub1;&sub7;-Position und entweder
d¹) ein beliebiges nicht-radioaktives Halogen, d.h. Jod,
Fluor, Chlor oder Brom, das an die Doppel-Bindung der Vinyl-Gruppe entsprechend einer Z-Isomerie gebunden ist, oder
d²) ein radioaktives Isotop eines Halogens, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Jod, Brom und Astatin, das an die Doppelbindung der Vinyl-Gruppe gemäß einer Z-Isomerie gebunden ist, insbesondere die Isotope¹&sup8;F, &sup8;&sup0;mBr, ²¹¹At, ¹²&sup5;J und ¹²³J.
Die Funktionen in den C&sub3;- und C&sub1;&sub7;-Positionen verleihen diesen Liganden eine erhöhte Affinität für die Hormon-Rezeptoren, für die sie bestimmt sind, d.h. insbesondere für Östrogen- oder Progestagen-Rezeptoren
Die 11β-Chloromethyl-Funktion gewährleistet eine quasi "irreversible" Bindung zwischen dein Steroid und dem Rezeptor. Es handelt sich dabei nämlich eher um eine sehr starke Affinität für den Rezeptor.
Die Bildung der quasi "irreversiblen" Bindung zwischen dem Steroid und dem Rezeptor verbessert die Stabilität des Komplexes und erhöht seine Konzentration in dem Kern.
Die Bindungsstellen der Östrogen- und Progestagen Hormone weisen Aminosäuresequenz-Homologien auf, was ihr gemeinsames Verhalten erklärt, soweit es sich um die irreversible Bindung zwischen dem Rezeptor und dem Steroid in Gegenwart einer 11β-Chloromethyl-Funktion handelt.
Diese Derivate weisen eine Vinyl-Funktion in der C&sub1;&sub7;- Position in α-Stellung derselben auf, was ihnen eine Resistenz gegenüber dem Stoffwechsel und eine reduzierte Bindung an die Plasmabindung-Proteine verleiht.
Erfindungsgemäß ist das Halogen an der Doppelbindung der Vinyl-Gruppe in u-Stellung an der C&sub1;&sub7;-Position gemäß einer Z-Isomerie angeordnet. Diese Liganden sind spezifisch für Östrogen- und Progestagen-Rezeptoren. Diese Position bietet den Vorteil, daß sie eine große Stabilität aufweist.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung kann man als Liganden insbesondere diejenigen nennen, deren Funktion in C&sub3;-Stellung eine Hydroxylgruppe ist, wobei der Ring, an den sie gebunden ist, ein aromatischer Ring ist. Diese Liganden sind besonders spezifisch für Östrogen- Rezeptoren.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung kann man als Liganden auch solche Liganden nennen, deren Funktion in C&sub3;-Position eine Keton-Funktion ist, die konjugiert ist zu einer Doppelbindung in C&sub4;-C&sub5;-Stellung. Diese Liganden sind besonders spezifisch für Progestagen- Rezeptoren.
Unter den obengenannten spezifischsten Liganden für Östrogen-Rezeptoren kann das 11β-Chloromethyl, 17α-halogenovinyl-östradiol genannt werden.
Unter den für Progestagen-Rezeptoren spezifischsten Liganden der Erfindung kann insbesondere genannt werde das 11β-Chloromethyl, 17α-halogenovinyl-17β-hydroxy-19nor-4-androsten-3-on.
In den erfindungsgemäßen Liganden kann das Halogen nicht-radioaktiv sein, wobei in diesem Falle die Liganden nützlich sind für die Bestimmung der Steroidhormon-Rezeptoren und für jede therapeutische Verwendung, bei der ein starker Östrogen- oder Progestagen-Effekt erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Östrogen-Derivate können auch für die Einführung von Progestagen-Rezeptoren zur gezielten Therapie von Krebs mit Hilfe von radioaktiven Progestativa verwendet werden.
Wenn das Halogen radioaktiv ist, können die Liganden sowohl in der medizinischen Bilderfassung als auch in der gezielten Radiotherapie insbesondere von Krebs verwendet werden, sie sind aber auch nützlich als Reagentien für den Fall der Bestimmung der Steroidhormon-Rezeptoren.
Die erfindungsgemäßen markierten Liganden sind jedenfalls von ganz besonderem Interesse (Vorteil) im Falle der gezielten Radiotherapie von Krebs.
Die Steroid-Hormone werden nämlich mit einer hohen Affinität an die Cytoplasma-Protein-Rezeptoren der Zielzellen gebunden und nach der Bindung erfahren sie eine Translokation in dem Zellkern und aktivieren die Transkription der Genom-Abschnitte, die sich auf den für das Hormon spezifischen physiologischen Effekt beziehen. Angesichts der Passage des Rezeptor-Steroid-Komplexes in der Nähe der DNA kann ein radioaktives Halogen, das von dem Steroid getragen wird, die DNA stark schädigen und einen tödlichen Effekt auf die Zielzelle haben.
Eine bestimmte Anzahl von Krebsarten weist nun eine erhöhte Konzentration an spezifischen Rezeptoren entweder für Östrogene oder für Progestagene auf. Es handelt sich dabei insbesondere um die Krebsarten Brustkrebs, Uteruskrebs, Ovarienkrebs und Prostatakrebs. So weisen beispielsweise 65 % der Brustkrebse nachweisbare Gehalte an Östrogen-Rezeptoren (5000 bis 50 000 Rezeptor-Moleküle pro Zelle) auf.
Ein radioaktives Halogen, das an das Steroid gebunden ist, erlaubt die spezifische Zerstörung der Krebszellen. Außerdem erlauben bestimmte von ihnen die Sichtbarmachung des Tumors durch Strahlenbilderfassung. Diese Liganden stellen dann nämlich Agentien zur Einführung eines zusätzlichen aktiven Elements dar, bei dem es sich um ihr Radionuclid handelt.
Für die intrazellulären Fixierungsstellen, wie z.B. die Hormon-Rezeptoren, sind die Hormon-Analoga, die eine hohe Affinität gegenüber dem Rezeptor und eine geringe Affinität gegenüber den Proteinen mit Plasmin-Bindung aufweisen, die am besten geeigneten Einführungsagentien (Tracer).
Die Verwendung von Radioisotopen, die sich abspalten unter Aussendung von Auger-Elektronen, ist sehr vorteilhaft in der gezielten Radiotherapie. Wegen der kurzen Wegstrecke der Auger-Elektronen geht die Wirksamkeit derartiger Radioisotope, was die Zellinaktivität angeht, vollständig verloren, wenn sie nicht oder nicht mehr in einem Abstand von einigen Atomen von der DNA gebunden sind.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß das Jod 123, das eine Halbwertszeit von 13,21 h aufweist und beim Zerfall etwa 20 Auger-Elektronen bildet, eine ausreichend kurze Halbwertszeit besitzt, um den Patienten nicht unnötig Radioaktivitäts-Dosen während einer längeren Zeitdauer auszusetzen, die jedoch ausreichend lang ist, um die Synthese der radiopharmazeutischen Produkte und ihren Transport zu den Behandlungszentren, die von dem Produktions-Cyclotron entfernt angeordnet sind, zu erlauben, unter Berücksichtigung der Tatsache, daß der Transport bis zu 48 h und die Behandlung bis zu 24 h dauern können.
Zu besonders vorteilhaften Liganden für die gezielte Radiotherapie gehören somit das Isotop ¹²³J als radioaktives Jod. Das Brom 80mBr oder das Jod ¹²&sup5;J sind jedoch ebenfalls akzeptabel in der Radiotherapie als Auger-Elektronen-Emittanten.
Diese so eingeführten radioaktiven Halogene weisen eine starke cytotoxische Aktivität auf in dem Maße, in dem sie in die Nähe der DNA gebracht werden, bei der sie Einschnitte in die Doppelhelix verursachen.
Das Astatin ²¹¹At, ein α-Strahlen-Emittant, dessen Energie auf einer Strecke von etwa 50 um absorbiert wird, was einigen Zelldurchmessern entspricht, kann ebenfalls für eine Radiotherapie verwendet werden, welche die Abtötung auch der Zellen erlaubt, die benachbart sind zu den Zellen mit Steroid-Rezeptoren.
Liganden, die ganz besonders vorteilhaft sind für die medizinische Bilderfassung, insbesondere des Krebses, tragen das Jod ¹²³J oder das Fluor ¹&sup8;F.
Liganden, die ganz besonders vorteilhaft sind für die Bestimmung von Hormon-Rezeptoren tragen das Jod ¹²&sup5;J.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Z-Isomerie der genannten Halogenvinyl-Funktion, insbesondere die Z- Isomerie der 17α-Halogenvinyl-Funktion und besonders bevorzugt die Z-Isomerie der 17-α-Jodovinyl-Funktion bevorzugt ist, da sie den erfindungsgemäßen Liganden mit Östrogen- oder Progestagen-Aaktivität eine bessere Anreicherung verleiht als die entsprechende E-Isomerie in den an Rezeptoren reichen Tumoren.
Die Z-Isomeren sind weniger hydrophob als die E-Isomeren und weisen eine stärkere Affinität für die Östrogen- oder Progestagen-Rezeptoren auf. Durch eine geringere Hydrophobizität wird außerdem die nicht-spezifische Fixierung in dem Fettgewebe vermindert, das ein begrenzender Faktor für die Verwendung der Steroid-Hormone in der Bilderfassung ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich als neues Produkt, das insbesondere als Zwischenprodukt für die Synthese von Östrogen- und Progestagen-Analoga gemäß der Erfindung verwendbar ist, Derivate der Formel (I), in der eine Tributylstannyl-Gruppe an die Doppelbindung der Vinylgruppe gebunden ist, die in C&sub1;&sub7;-Stellung gemäß der Z- Isomerie anstelle des Halogens gebunden ist.
Das einen Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren besteht darin, daß man Halogenderivate aus diesem Tributylstannyl-Zwischenprodukt-Derivat herstellt.
Weitere Charakteristika und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.
In der nachfolgenden Beschreibung wird Bezug genommen auf die Figur 1, welche die Anreicherung des Z-Isomeren des 16'-Derivats (Beispiel 1) in verschiedenen Geweben von ovarektomisierten BDFI-Mäusen als Funktion der Zeit darstellt.

Beispiel 1

Spezifische Liganden für den Östrogen-Rezeptor

Das nachfolgende Schema 1 gibt die Synthese des 11β- Chloromethyl-17α-jodovinyl-östradiol-Liganden wieder.
Die Stufe 1 besteht in einer Herstellung des Δ¹-Adrenosteron-17-ethylen-ketals aus dem Δ¹-Adrenosteron (1').
25 g Δ¹-Adrenosteron (84 mM) werden unter starkem Rühren zu einer Mischung von 500 ml Benzol, 25 ml Ethylenglycol (etwa 420 mM) und 1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben.
Die Mischung wird 4 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit 200 ml Wasser, das 1 g Bicarbonat enthält, dann mit an Salz gesättigtem Wasser extrahiert, getrocknet, danach eingedampft.
Man erhält eine gelbliche Masse, die mit 200 ml warmem Isopropyläther gewaschen wird. Die weißen Kristalle werden abfiltriert, dann bei 60ºC getrocknet, wobei man eine Masse von ± 26 g erhält.
Die Stufe 2 besteht in der Herstellung von 11β-Hydroxy-17-ethylen-ketal-androsta-1,4-dien-3,17-dion (2').
340 g der Verbindung (1') (88 mM) werden unter Stickstoff zu einer Suspension von 50 g (± 200 mM) in 400 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 24-stündiger Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur gibt man 100 ml Äther, dann 40 ml 1 N NaOH, danach 25 g wasserfreies Natriumsulfat zu. Man rührt eine Nacht lang.
Die Mischung wird filtriert, dann wird das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Die erhaltene feste Masse wird mit 200 ml warmem Diisopropyläther gewaschen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 24 g eines weißen Pulvers (70,6 mM).
Die Stufe 3 besteht in der Herstellung des 3,11β-Dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-17-ethylen-ketals (3').
Unter einer Stickstoffatmosphäre bringt man eine Mischung von 3 g Lithium, das in Öl (etwa 0,4 M) eingehüllt ist, 25 g Biphenyl (0,16 M) und Diphenylinethan (0,08 M) in 360 ml Tetrahydrofuran 1 h lang zum Rückfluß.
Die dunkelblaue Reaktionsmischung, der man 20,7 g der Verbindung (2') zusetzt, wird erneut 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 8 ml Methanol, dann 100 ml Wasser zu und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Nach dem Wiederauflösen der zurückbleibenden Masse in Äther extrahiert man das gebildete Produkt mit 5300 ml 5 %igem KOH, das mit Essigsäure (12 ml) wieder angesäuert worden ist.
Der gelbe Niederschlag wird mit Ethylacetat rückextrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels löst man das Produkt in 15 ml einer Mischung aus Aceton und Diiospropyläther in der Wärme wieder auf. Nach zwei Kristallisationen erhält man 10,5 g Produkt. Der korrigierte Schmelzpunkt beträgt 191,1ºC.
Die Stufe 4 besteht in der Herstellung des 3-Benzyloxy-13β-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-17-ethylenketals (4').
Eine Mischung von 10,3 g der Verbindung (3') (30 mM), 5,2 g gemahlenem wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; und 100 ml Methylethylketon wird 1 h lang unter starkem Rühren zum Rückf luß erhitzt. Dann gibt man 5,4 ml (45 mM) Benzylbromid zu und hält weitere 48 h lang unter Rückfluß.
Nach dem Extrahieren erhält man 15 g eines gelblichen Öls. Dieses Öl wird als solches bei der Synthese der Verbindung (5') verwendet.
Die Stufe 5 besteht in der Herstellung des 3-Benzyloxy-östra-1,3,5(10)-trien-11,17-on-17-ethylen-ketals (5').
30 mM der rohen Verbindung (4') (13 g), gelöst in 50 ml trockenem Methylenchlorid, werden in einer Portion zu einer Mischung von 13 g Pyridiniumchlorochromat, suspendiert in 200 ml trockenem Methylenchlorid, zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur gibt man 250 ml Äther zu, wobei eine schwarze Masse ausfällt.
Die Lösungsmittel werden dekantiert, man wäscht das unlösliche Material 4 mal mit 50 ml einer CH&sub2;Cl&sub2;/Äther (Volumen/Volumen)-Mischung. Die organische Phase läßt man über eine Florisil-Säule laufen, dann wird eingedampft. Nach der Reinigung an Siliciumdioxid erhält man 9,6 g eines gelblichen Öls.
Die Stufe 6 ist die Herstellung des 3-Benzyloxy-11- hydroxy-11-methyl-trimethylsilan-östra-1,3,5(10)-trien-17- on-17-ketals (6').
8,6 g der Verbindung (5'), gelöst in 100 ml Äther (20 mM), werden schnell zu 165 ml einer 1 M Lösung von Methyltrimethylsilanmagnesiumchlorid zugegeben. Die Mischung wird 5 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann zersetzt und extrahiert.
Das Rohprodukt wird an Siliciumdioxid gereinigt und man erhält 5,7 g eines viskosen Öls, das kristallisiert.
Die Stufe 7 ist die Herstellung des 3-Benzyloxy-11- methylen-1,3,5(10)-östratrien-17-ons (7').
Nach der Zugabe von 0,5 ml konzentrierter HCl wird eine Lösung von 5,2 g der Verbindung (6') (10 mM) in 50 ml Aceton 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit HCO&sub3;&supmin; neutralisiert, unter Vakuum eingeengt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert.
Das Rohprodukt wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält 3,4 g gelbliche Kristalle. Der korrigierte Schmelzpunkt beträgt 168,1ºC.
Die Stufe 8 besteht in der Herstellung des 3-Benzyloxy-11-methylen-1,3,5(10)-östratrien-17-on-17-ketals (8').
Eine Lösung von 3 g der Verbindung (7') (7 mM), 100 ml Benzol, 3 ml Diethylenglycol, 150 mg p-Toluolsulfonsäure wird 4 h lang in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt.
Durch Extraktion nach dem Eindampfen der Lösungsmittel erhält man 3,3 g eines weißen Öls, das als solches verwendet wird.
Die Stufe 9 besteht in der Herstellung des 3-Benzyloxy-11-hydroxymethyl-1,3,5(10)-östratrien-17-on-17-ketals (9').
Eine Lösung von 2,84 g der Verbindung (8') (± 6 mM) in 20 ml trockenem THF wird mit 0,5 ml des Boranoxathian-Komplexes (± 6 mM) versetzt. Nach 1-stündiger Reaktion gibt man 6 ml Ethanol, dann 4 ml 3 M NaOH (± 12 mM) und schließlich 10 ml 30 %iges H&sub2;O&sub2; (± 12 mM) zu. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Man erhält ein weißes Öl, das schnell kristallisiert (Gewicht 2,4 g).
Die Stufe 10 besteht in der Herstellung des 3-Benzyloxy-11-chloromethyl-1,3,5(10)-östratrien-17-ons (10').
Zu einer Lösung von 2 g der Verbindung (9') (etwa 4 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Suspension zu, die hergestellt worden ist durch Umsetzung von 2,1 g Triphenylphosphin (8 mM) und 1,07 g (± 8 mM) N-Chlorosuccinimid in 30 ml THF.
Die nach 1 h allmählich klar gewordene Mischung läßt man eine Nacht lang bei Umgebungstemepratur stehen. Das THF wird unter Vakuum verdampft, der rohe Rückstand wird in 50 ml Aceton wieder aufgelöst, dem 0,5 ml konzentrierte HCl zugesetzt werden. Man läßt 2 h lang unter Rühren stehen. Nach der Extraktion und anschließenden Reinigung an Siliciumdioxid erhält man weiße Kristalle in einer Menge von 1,02 g.
S.M. (FAB) 435 (M+1)
Die Stufe 11 besteht in der Herstellung der 3-Benzyloxy-11-chloromethyl-1,3,5(10)-östratrien-17α-ethinyl-17β- hydroxy-Verbindung (11').
Zu einer Lösung von 0,93 g der Verbindung (10') (nahezu 2 mM) in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 400 mg (± 4 mM) des Ethylendiamin-Lithiumacetylid-Komplexes. Nach 4- stündiger Reaktion gibt man erneut 400 mg Ragens zu. Man läßt eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur ragieren.
Durch Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; und anschließende Reinigung an Siliciumdioxid erhält man einen leicht gelblichen Feststoff von etwa 500 mg (1,02 mM).
Die Stufe 12 besteht in der Herstellung des 11-Chloromethyl-3,17β-dihydroxy-17α-ethinyl-1,3,5(10)-östratriens (12').
440 mg der Verbindung (11') (0,9 mM) werden in der Kälte in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Dann gibt man 4,5 ml (4,5 mM) einer 1 M Lösung des BF&sub3;/(CH&sub3;)&sub2;S-Komplexes zu.
Die Reaktionsmischung wird 45 min lang in der Kälte gerührt.
Nach der Extraktion und anschließenden Reinigung an Siliciumdioxid erhält man ein Öl, das in einer Masse von etwa 150 mg (0,375 mM) kristallisiert.
Die Stufe 13 besteht in der Herstellung des (E)-11- Chloromethyl-3,17β-dihydroxy-17α-(2-tributylstannylvinyl)- 1,3,5(10)-östratrien-Derivats (13').
Zu einer Lösung von 50 mg der Verbindung (12') (0,15 mM) in 1 ml THF gibt man unter N&sub2; 150 ul Tributylzinnhydrid (etwa 0,55 mM) und 5 mg AIBN (etwa 0,03 mM) zu. Das Rohr wird hermetisch verschlossen, dann in einem Ölbad 1 h lang bei einer Temperatur von 70ºC gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit einem Ethylacetat/Wasser-Gemisch extrahiert. Das rohe Öl wird an Siliciumdioxid gereinigt; man erhält 55 mg eines weißen Öls.
Die Stufe 14 besteht in der Herstellung des (E)-11- Chloromethyl-3,17β-dihydroxy-17α-(2-jodovinyl)-1,3,5(10)- östratrien-Derivats (14').
Zu einer Lösung von 32 mg der Verbindung (13') (0,05 mM) in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 mM Jod in CH&sub2;Cl&sub2; zu, bis die rosa Farbe bestehen bleibt. Nach 30 min gibt man etwa 10 ml H&sub2;O mit ein wenig NaHSO&sub3; zu, dann extrahiert man mit Et&sub2;O.
Das Rohprodukt wird danach an Siliciumdioxid gereinigt; man erhält 20 g weiße Kristalle in einer Masse von 20 mg.
Spektroskopische Daten:
RMN (CDCl&sub3;, (CD&sub3;)&sub2;SO) S 1.1 (S,13CH&sub3;), 3.45 (m, C Hcl), 3.62 (dd, CH cl), 6.27 (d, CH=CHI, J=14 Hz), 6.33 (d, H(4)), 6.66 (dd, H(2)), 6.81 (d, CH=CHI, J=14 Hz), 7.03 (d, H(1)).

Markierung ausgehend von dem Tributylzinnderivat

50 ul einer Lösung des (E)-17α-Tributylzinnvinyl-11β- chloromethyl-östradiol-Derivats (Verbindung 13' des Reaktionsschemas 1 bis) in absolutem Ethanol in einer Menge von 1 mg/ml werden zu 1 mCi NaJ¹²³ (10 ul in H&sub2;O, pH 7 bis 11), enthalten in einem Rohr von etwa 500 ul mit einem Schraubstopfen, zugegeben. Man fügt 10 ul einer Lösung von Chloromin T in einer Konzentration von 1 mg/ml zu und man rührt stark 15 s lang. Anschließend gibt man 10 ul einer Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; mit einer Konzentration von 2 mg/ml und 200 ul Phosphat-Puffer, pH 7,4, zu. Die Mischung wird in eine Kartusche SPE C18 (1 ML, Baker) überführt und das Steroid wird mit 1 ml Ethanol eluiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das markierte Steroid an einer HPCL uBONDAPAK C18-Säule mit einer mobilen Phase aus 50 % H&sub2;O und 50 % Acetonitril gereinigt. Die Retentionszeit liegt in der Größenordnung von 17 min.

C) Synthese des Z-Isomeren (Schema 1 bis)

Die Stufe 15 besteht in der Herstellung des (Z)-11- Chloromethyl-3,17β-dihydroxy-17α-(2-tributylstannylvinyl)- 1,3,5(10)-östratrien-Derivats (15').
105 mg (0,3 mmol) des Derivats (12'), 0,6 ml HMPTA (Hexamethylphosphortriamid), 0,3 ml Tributylzinnhydrid (0,6 mmol) werden unter Argon in ein Rohr mit Schraubverschluß eingeführt.
Die Mischung wird 60 h lang unter starkem Rühren in einem Ölbad von 70ºC reagieren gelassen. Anschließend gießt man 5 ml Wasser zu und extrahiert mit 3 x 5 ml Ethylacetat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein weißliches Öl, das an Siliciumdioxid mit Hilfe eines CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH-Gemisches gereinigt wird. Man erhält 40 mg eines weißen Öls (23 %); 75 % des Produkts werden abgetrennt.
TLC: 2 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;
Rf: 0,58.
Die Stufe 16 besteht in der Herstellung des (Z)-11β- Chloromethyl-3,17β-dihydroxy-17α-(2-jodovinyl)-1,3,5(10)- östratrien-Derivats (16').
30 mg des Derivats (15') werden in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst; inan gibt eine Lösung von 1 m J&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; zu, bis die rosa Farbe bestehen bleibt. Man neutralisiert das J&sub2; im Überschuß mit einer H&sub2;O-Bisulfit-Lösung. Nach dem Extrahieren gewinnt man das Rohprodukt, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wird (CH&sub2;Cl&sub2;/Äther (98 %/2 %). Man erhält etwa 15 mg weiße Kristalle.
TLC: 2 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;
Rf: 0,4
RMN : (CDCl&sub3;º / 1,1 (s, 13CH&sub3;), 3,45 (m, C HCl), 3,58 (dd, CH Cl), 6,38 (d, CH=C I, J=8Hz), 6,55 (d, H(4)), 6,65 (dd, H(2)), 6,85 (d, C =CHI, J=8Hz), 7,05 (d, H(1)).

Markierung des Derivats (16') mit ¹²&sup5;J oder ¹²³J und Stabilität der radioaktiven Lösung

Beispiel mit Na¹²&sup5;J

Das Verfahren ist das gleiche wie für die Markierung von (14') beschrieben. Das Ausgangsprodukt ist das Derivat (15').
Die HPLC-Trennungsbedingungen sind verschieden: die mobile Phase besteht aus 60 % Ethanol in Wasser; die Durchflußmenge beträgt 1 ml/min; das Endprodukt wird 12 min lang gesammelt. Das markierte Produkt wird als solches in dem Eluat der Säule (60 % Ethanol) aufbewahrt. Unter diesen Bedingungen ist es mindestens 12 Tage lang bei -20ºC stabil (Dejodierung von weniger als 2 %).

Hydrophobizität

Das Z-Isomere (16') ist weniger hydrophob als das E- Isomere (14') wenn man sich auf einen Hydrophobizitäts-Index bezieht, der basiert auf der Retentionszeit dieser beiden Produkte in HPLC (Umkehrphase). Bei einer Durchflußmenge von 1 ml/min von 60 M Ethanol in H&sub2;O in einer microBondapack C18-Säule hat das Z-Isomere (16') eine Retentionszeit von 12,1 min und das E-Isomere (14') von 14,3 min.
Eine weniger starke Hydrophobizität vermindert die unspezifische Fixierung in dem Fettgewebe, eine Fixierung, die ein begrenzender Faktor für die Verwendung der Steroid-Hormone in der Bilderfassung ist. SCHEMA 1 Li(t-Butoxy)&sub3;AlH Benzylbromid SCHEMA 1 Fortsetzung ACETON SCHEMA 1 Fortsetzung BF&sub3; DIMETHYLSULFID NaI¹²³ chloramin ETOH

Beispiel 2: Biologische Verteilung der Z-Isomeren (16')

Die biologische Verteilung des Z-Isomeren (16') in ovarektomisierten Mäusen ist sehr vorteilhaft.
8 BDFI-Mäusen, die ovarektomisiert worden waren, wurde 1 uCi 11β-Chloromethyl-17α-(2-jodovinyl)östradiol (¹²&sup5;J) injiziert. 4 Mäuse wurden 2 h nach der Injektion und 24 bis 24 h nach der Injektion getötet. Die Prozentsätze der injizierten Dosen pro Gramm Gewebe sind in der Tabelle 1 angegeben und in der Fig. 1 dargestellt.
Es ist bemerkenswert, daß die Konzentrationsverhältnisse Uterus/Blut, Uterus/Fett und Uterus/Leber nach 24 h (angegeben in der nachfolgenden Tabelle 2 und in der Fig. 1) weit überlegen sind denjenigen, wie sie in der Literatur für andere Steroide beschrieben sind (beispielsweise von Hanson et al. in "Synthetis and Biodistribution of I- 125 17-jodovinyl-II-ethylöstradiol" auf dem "7th International Symposium on Radiopharmaceutical Chemistry, Groningen, Niederlande", 4. bis 8. Juli 1988. Bei normalen nicht ausgereiften weiblichen Ratten betragen nach 24 h die Verhältnisse:
- Uterus/Leber = 3,89
- Uterus/Lunge = 52,8
- Uterus/Blut = 40,4.
Abgesehen von seinem Interesse (Vorteil) für die Hormonradiotherapie ist dieses Steroid 16' sehr interessant (vorteilhaft) als Bilderfassungsagens und als Reagens für die Bestimmung von Östrogen-Rezeptoren. Tabelle 1 % injizierte Dosis/g Gewebe (+S.D.) Gewebe Zeit Blut Uterus Leber Nieren Milz Fett Muskel Tabelle 2 Verhältnis Zeit Uterus/Blut Uterus/Muskel Uterus/Leber Uterus/Fett

Beispiel 3 Verwendung des 11β-Chloromethyl-17-jodovinyl-östradiols-¹²³J in der gezielten Radiotherapie

Die Inhibierung der Fixierung von tritiiertem Östradiol an Cytosolen des Human-Mamma-Tumors MCF7, der reich an Östrogen-Rezeptoren ist, zeigt, daß bei 25ºC das 11ß- Chloromethyl-17-jodovinyl-östradiol eine Affinität hat, die vergleichbar ist mit dem 11β-Chloromethyl-Östradiol und die deutlich besser ist als diejenige des Östradiols ("relative Bindungsaffinität" von mehr als 1000).
29 weiblichen BDFI-Mäusen wurden subkutan syngenetische Mamma-Tumore MXT implantiert. 14 Mäusen wurden 3 intravenöse Injektionen von 100 uCi 11β-Chloromethyl-17-jodovinyl-¹²³J der E-Isomerie in einem 2 Wochen-Abstand injiziert.
Die 100 uCi markiertes Hormon wurden injiziert verdünnt in 200 ul einer Lösung, die 9 g/l NaCl, 5 % Ethanol und 1 % Tween 80 enthielt. 15 Kontroll-Mäusen wurden zu den gleichen Zeitpunkten 200 ul einer Lösung von NaCl, Ethanol und Tween verabreicht. Über eine Zeitspanne von 60 Tagen wurde in keiner der beiden Gruppen eine akute Toxizität festgestellt.
Die Gruppe der mit dem radioaktiven Hormon behandelten Mäuse zeigte eine signifikante Verlangsamung des Tumor-Wachstums, bezogen auf die Vergleichsgruppe (weniger als 45 % des mittleren Tumor-Wachstums am 18. Tag). Die behandelte Gruppe zeigte ebenfalls eine bessere Überlebensrate.
Diese Ergebnisse zeigen einen in vivo-Effekt einer gezielten Hormonradiotherapie mit Hilfe von Isotopen, die Auger-Elektronen emittieren.

Beispiel 4 Vorteil der kalten (nicht radioaktiven) Produkte (16') und (14') und der mit Jod 125 markierten Produkte (Bestimmung des Rezeptors in Tumoren

In Bindungsversuchen von Cytosol aus einem Kalbs-Uterus an den Östrogen-Rezeptor (25ºC, 1 h) bei einer gesättigten Dosis von mit Jod 125 markiertem Hormon (16') (Endkonzentration 5 mM) zeigen eine Bindung in der selben Größenordnung wie tritiiertes Östradiol (ebenfalls bei einer Endkonzentration von 5 mM) mit einem höheren Empfindlichkeitsniveau, dank der höheren spezifischen Aktivität und bei einem viel niedrigeren nicht-spezifischen Bindungsniveau (23 % nicht-spezifische Bindung gegenüber 62 % bei dem tritiierten Liganden). Die nicht-spezifische Bindung an die Transport-Pproteine wird herabgesetzt aufgrund der Anwesenheit von Gruppen in 11β- und 17α-Stellung.
Diese Charakteristika (Eigenschaften) führen zu einer Verbesserung der Bestimmung des Östrogen-Rezeptors in Tumor-Geweben, die aus Biopsien in der Klinik stammen.
Das kalte (nicht radioaktive) Analogon (16') ist notwenig für die Bestimmung des nicht-spezifischen Niveaus (Überschuß von kaltem Hormon) bei dieser Art der Bestimmung.
Außerdem stellt die Verbindung 16' potentiell ein starkes Agonisten-Östrogen dar.

Beispiel 5 Synthese von Halogenderivaten über Tributylzinnderivate

Der Vorteil der Tributylzinnderivate (15') und (13') und der Analoga der Progestagen-Familie besteht darin, daß sie Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese von Steroiden darstellen, bei denen eines der endständigen Wasserstoffatome der Vinyl-Funktion in 17α-Stellung durch ein Halogen (F, Cl, Br, LT, At) oder ein anderes Atom substituiert ist, dessen kationische Form die Tributylzinn-Funktion ersetzen kann.
Auf diese Weise kann man auch erfindungsgemäße neue Derivate herstellen, die interessant (vorteilhaft) sind für die Bilderfassung (¹&sup8;F) oder für die Therapie (80mBr oder ²¹¹At).
Die Synthese von fluorierten Derivaten (kalt oder ¹&sup8;F) erfolgt auf die folgende Weise:
Das Tributylzinnderivat (28 umol) in CFCl&sub3; wird bei -78ºC mit 0,1 % F&sub2; (¹&sup9;F oder ¹&sup8;F) in N&sub2;(50 umol) 40 min lang reagieren gelassen. Nach dem Passierenlassen
durch eine HPLC erhält man das reine Produkt.
Für die Derivate 80mBr oder ²¹¹At erhält man jeweils die markierten Derivate, wenn man von Na80mBr oder Na²¹¹At ausgeht, die man 10 min lang mit dem Tributylzinn-Vorläufer in Ethanol und einem gleichen Volumen einer Lösung (Volumenverhältnis 2:1) von 30 % H&sub2;O&sub2; und Eisessig reagieren läßt. Nach der Zugabe einer Bisulfitlösung werden die halogenierten Derivate in einer Kartusche SPE C&sub1;&sub8;(1 ML, Baker) extrahiert und anschließend durch HPLC (uBondapack C&sub1;&sub8; mit 50 bis 60 % EtOH in H&sub2;O als mobiler Phase) gereinigt.

Beispiel 6 Spezifischer Ligand für den Progestagen- Rezeptor

Der Syntheseweg der (E)- und (Z)-11β-Chloromethyl- 17α-jodovinyl-17β-hydroxy-19nor-4-androsten-3-on-Derivate (jeweils(29') und (27')) ist in dem nachfolgenden Schema 2 beschrieben. Es handelt sich dabei um eine Modifikation des weiter oben für die spezifischen Liganden für Östrogen-Rezeptoren beschriebenen Schemas 1. Der Ausgangspunkt ist das 3,11β-Dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-17- ethylen-ketal (3').
Die Stufe 1' besteht in der Methylierung der Verbindung (3') in der C&sub3;-Position unter der Einwirkung von K&sub2;CO&sub3; und CH&sub3;J und unter 24-stündiger Erwärmung unter Rückfluß in Aceton.
Die Stufe 2' besteht in der Oxidation in der C&sub1;&sub1;-Position durch Pyridiniumchlorochromat (PCC) nach einem Verfahren analog zu demjenigen, wie es in der Stufe 5 des Schemas 1 beschrieben worden ist.
Die Stufe 3' besteht in der Herstellung des silylierten Derivats in der Position C&sub1;&sub1; mit dem Methyltrimethylsilanmagnesiumchlorid nach dem Verfahren der Stufe 6 des Schemas 1, woran sich die in der Stufe 7 des Schemas 1 beschriebene saure Hydrolyse anschließt, an die sich ihrerseits anschließt der Schutz in der 17-Position unter der Einwirkung von Ethylenglycol in einem sauren Medium, wie auf analoge Weise in der Stufe 8 des Schemas 1 beschrieben. Man erhält so die Verbindung (20').
Die Stufe 4' besteht in der Herstellung eines Boranderivats, das an dem Kohlenstoffatom in C&sub1;&sub1;-Stellung fixiert ist, und seiner Oxidation durch H&sub2;O&sub2; in basischem Medium unter Bildung des Hydroxymethyl-Derivats in C&sub1;&sub8;-Position (21') nach einem Verfahren analog zur Stufe 9 des Schemas 1.
Die Stufe 5' besteht in dem Schutz der in C&sub1;&sub1;-Stellung gebundenen Hydroxylgruppe durch eine Tetrahydropyranyl-Funktion. Das Syntheseverfahren besteht in der Einwirkung von DHP (Dihydropyran) in THF in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bei Umgebungstemperatur während einer Nacht. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird das Derivat (22') mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, nachdem H&sub2;O zugegeben worden ist.
Die Stufe 6' besteht in der Reduktion der Verbindung (22') durch Birch-Reaktion, an die sich ein Ansäuern mit HCl anschließt, um das α,β-konjugierte Keton des Derivats (23') freizusetzen bei gleichzeitiger Entfernung der Schutzgruppe aus der C&sub1;&sub1;-Position.
Die Arbeitsweise ist die folgende: 0,75 g Lithium werden in 75 ml flüssigem NH&sub3; gelöst, man erhält eine dunkelblaue Farbe. Während der Reduktion wird die Temperatur mittels eines Trockeneisbades unterhalb -50ºC gehalten. Man gibt 3,1 g des Steroids (22') zu. Man rührt die Mischung 1 1/2 h lang. Anschließend tropft man 50 ml Isopropanol und 20 ml Ethanol zu. Die Entfärbung ist beendet. Man erhöht die Temperatur langsam wieder auf 22ºC und läßt den NH&sub3; eine Nacht lang verdampfen.
Nach der Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; erhält man etwa 3 g einer weißlichen Masse. Man erwärmt diese 20 min lang zum Rückfluß in einem Gemisch aus 100 ml CH&sub3;OH und 30 ml 10 %igem HCl in H&sub2;O. Nach der Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; erhält man 1,7 g eines gelblichen Feststoffes. Nach der Chromatographie an Silicagel mit 15 % Aceton in CH&sub2;Cl&sub2; erhält man ein Produkt, das bei der TLC und der RMN-Analyse rein ist.
TLC: Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2; (85 %) und Aceton (15 %)
Rf = 0,20
Siliciumdioxid, CH&sub2;Cl&sub2; (95 %) und Methanol (5 %)
Rf = 0,27

Spektroskopische Daten

NMR (CDCl&sub3;, TMS); chemische Verschiebung (ppmn) 0,95 (s, 13CH&sub3;), 3,7 (m, CHHOH), 3,95 (m, CHHOH), 5,85 (s, CH = C)
Die Stufe 7' besteht in der Chlorierung der Carbonylfunktion in C&sub1;&sub1;-Stellung mit N-Chlorosuccinimid nach dem Verfahren der Stufe 10 des Schemas 1. Man erhält die Verbindung 24'.
Chlorierung des 11-Hydroxymethyl-Δ&sup4;-östren-3,17-dions:
1. Unter trockenem N&sub2; gibt man eine Lösung von 5,34 g (20 mM) Triphenylphosphin in 80 ml trockenem THF zu einer Lösung von 2,71 g (20 mM) N-Chlorosuccinimid in 80 ml trockenem THF zu.
Die erhaltene Suspension wird dann unter starkem Rühren zu einer Lösung von 3,22 g (10 mM) 11-Hydroxymethyl-Δ&sup4;-östren-3,17-dion in 70 ml trockenem THF zugegeben. Man läßt unter N&sub2; eine Nacht lang bei Umgebungstemepratur reagieren.
2. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, dem Verdünnen mit reinem Wasser und nach dem Extrahieren mit Dichlormethan isoliert man 9,4 g eines bräunlichen Feststoffes. Nach einer Reinigung an einer Siliciumdioxid-Säule erhält man 2,5 g (8 mM) bräunliche Kristalle (Ausbeute 80 %). CCM SiO&sub2; CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton (24/1) und Cyclohexan/Ethylacetat (1/1).
Die Stufe 8' besteht in der Ethinylierung der Funktion in der C&sub1;&sub7;α-Position der Verbindung 24' nach dem Verfahren der Komplexbildung mit Ethylendiamin-Lithiumacetylid analog zu dem Verfahren der Stufe 11 des Schemas 1. Man erhält die Verbindung 25'.
1. Schutz der C=O-Gruppe in 3'-Position (3-Enamin). Unter N&sub2; werden 2,4 g der in der Stufe 7' erhaltenen Verbindung in der Wärme in 24 ml Methanol gelöst, dann gibt man 1 ml Pyrolidin zu. Man hält 30 min lang unter leichtem Rückfluß, dann läßt man eine Nacht lang auf Umgebungstemperatur ansteigen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2,3 g (Ausbeute 80 %) eines gelblich-grauen Produkts, CCM SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (9/1).
2. Ethinylierung der C=O-Gruppe in 17-Stellung (man erhält
Unter N&sub2; werden 2,2 g der in der Stufe 8'1. erhaltenen Verbindung (56 mM) in 40 ml DMSO gelöst. Man gibt eine Lösung von 3 g (30 mM) des Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplexes in 20 ml DMSO zu. Die Reaktion wird nach 2 1/2 h gestoppt, indem man in ein Wasser/Eis-Gemisch gießt. Durch Extraktion mit Ethylacetat erhält man ein orangefarbenes Öl, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
3. Hydrolyse des Enamins in 3-Stellung.
Das oben erhaltene rohe Öl wird in 50 ml Methanol wieder aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2,5 ml Essigsäure, 2,5 g Natriumacetat und 6 ml Wasser zu. Die Mischung wird 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Dann verdampft man die maximale Menge Lösungsmittel, dann extrahiert man mit dem System Wasser/CH&sub2;Cl&sub2;. Man erhält schließlich 2,2 g eines rötlichen Öls.
4. Das Rohprodukt wird an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt. Eluierungsmittel: 2 % Aceton in Dichlormethan.
Man erhält 0,6 g leicht gelbliche Kristalle. Gesamtausbeute 30 %, CCM SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton (24/1), Rf = 0,5.
Die Stufe 9' besteht in der Herstellung des (Z')-Tributylzinn-Derivats (26') nach einem Verfahren analog zu demjenigen, wie es in der Stufe 15 des Schemas 1 beschrieben worden ist.
Die Stufe 10' besteht in der Herstellung des (Z)-11- β-Chloromethyl-17β-hydroxy-17α-(2-jodovinyl)-4-östren-3- on-Derivats (27').
Wenn es sich dabei um ein kaltes Jod (¹²&sup7;J) handelt, wendet man das Verfahren der Stufe 16 des Schemas 1 an, und wenn es sich dabei um eine Markierung mit dem ¹²³J oder ¹²&sup5;J handelt, wendet man das Markierungsverfahren an, das ebenfalls für das Schema 1 beschrieben worden ist.
Die Stufe 11' besteht in der Herstellung des (E)-Tributylzinn-Derivats (28') nach dem Verfahren, wie es in der Stufe 13 des Schemas 1 beschrieben worden ist.
Die Stufe 12' besteht in der Herstellung des (E)-11β- Chloromethyl-17β-hydroxy-17α-(2-jodovinyl)-4-östren-3-on- Derivats (29').
Wenn es sich dabei um ein kaltes Jod (¹²&sup7;J) handelt, wendet man das Verfahren der Stufe 14 des Schemas 1 an, und wenn es sich dabei um eine Markierung mit dem ¹²³J oder ¹²&sup5;J handelt, wendet man das Markierungsverfahren an, wie es ebenfalls im Zusammenhang mit dem Schema 1 beschrieben worden ist. SCHEMA 2 Schema 2 - Fortsetzung ACETON Li, flüssiger NH&sub3; Schema 1 - Fortsetzung Schema 2 - Fortsetzung Chloramin

Claims

1. Liganden, die spezifisch sind für Östrogen- oder Progestagen-Steroidhormon-Rezeptoren und die Formel haben

worin bedeuten:

X eine Vinylgruppe, die an der Doppelbindung entsprechend einer Z-Isomerie durch ein radioaktives oder nicht-radioaktives Halogen substituiert ist, und

Y entweder eine Hydroxylgruppe, wobei in diesem Falle der Ring, an den sie gebunden ist, ein aromatischer Ring ist, oder eine Ketonfunktion, wobei in diesem Falle diese zu einer Doppelbindung in C&sub4;-C&sub5;-Stellung konjugiert ist.

2. für Steroidhormon-Rezeptoren spezifische Liganden nach Anspruch 1 für die Verwendung in der gezielten Therapie oder für die Bestimmung der genannten Rezeptoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein nicht-radioaktives Halogen, ausgewählt aus der Gruppe Jod, Fluor, Brom und Chlor, enthalten, das an die Doppelbindung der Vinylgruppe gebunden ist, die gemäß der Z-Isomerie der Doppelbindung in α- Stellung der C&sub1;&sub7;-Position gebunden ist.

3. Für Steroidhormon-Rezeptoren spezifische Liganden nach Anspruch 1, die insbesondere für die gezielte Therapie oder die medizinische Bilderfassung insbesondere von Krebs oder für die Bestimmung der genannten Rezeptoren verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein radioaktives Halogen, ausgewählt aus der Gruppe der radioaktiven Isotope von Fluor, Jod, Brom und Astatin, enthalten, das an die Doppelbindung der Vinylgruppe gebunden ist, die entsprechend der Z-Isomerie der Doppelbindung in α-Stellung der C&sub1;&sub7;-Position gebunden ist.

4. Für Steroidhormon-Rezeptoren spezifische Liganden nach Anspruch 3, die insbesondere verwendbar sind für die gezielte Radiotherapie insbesondere von Krebs, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein radioaktives Isotop, ausgewählt aus der Gruppe ¹²³J, ²¹¹At und 80mBr enthalten, das an die Doppelbindung der Vinylgruppe gebunden ist, die entsprechend der Z-Isomerie der Doppelbindung in α-Stellung der C&sub1;&sub7;-Position gebunden ist.

5. Für Steroidhormon-Rezeptoren spezifische Liganden nach Anspruch 3, die insbesondere für die medizinische Bilderfassung, insbesondere von Krebs verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein radioaktives Isotop, ausgewählt aus der Gruppe ¹²³J und ¹&sup8;F enthalten.

6. Spezifische Liganden nach Anspruch 3, die insbesondere für die Bestimmung der Steroidhormon- Rezeptoren verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Isotop ¹²&sup5;J enthalten, das entsprechend der Z- Isomerie an die Doppelbindung der Vinylgruppe in α- Stellung der C&sub1;&sub7;-Position gebunden ist.

7. Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Funktion in C&sub3;-Position eine an einen aromatischen Ring gebundene Hydroxylgruppe ist.

8. Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Funktion in C&sub3;-Position eine Ketonfunktion ist, die zu einer Doppelbindung in C&sub4;-C&sub5;- Position konjugiert ist.

9. Liganden nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um ein 11β-Chloromethyl-17α-halogenovinyl-östradiol.

10. Liganden nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um ein 11β-Chloromethyl-17α-halogenovinyl-17β-hydroxy-19-nor-4- androsten-3-on.

11. Ligand nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um ein 11β-Chloromethyl-17α-jodovinyl-östradiol der Z-Isomierie.

12. Ligand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um ein 11β-Chloromethyl-17α-jodovinyl-17β-hydroxy-19-nor-4androsten-3-on der Z-Isomerie.

13. Neues Produkt, das insbesondere verwendbar ist für die Synthese der spezifischen Liganden nach einem der vorhergehenden Ansprüche und die Formel hat

worin

X' steht für eine Vinylgruppe in α-Stellung der C&sub1;&sub7;- Position, an deren Doppelbindung die Tributylstannylgruppe gemäß einer Z-Isomerie gebunden ist, und

Y die oben angegebene Bedeutung hat.

14. Verfahren zur Synthese der Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenderivat hergestellt wird aus dem Produkt nach Anspruch 13.