JP2779011B2 - エステロゲンとプロゲスタゲンステロイドホルモン受容体の特異性リガンド、その応用と合成中間生成物 - Google Patents
エステロゲンとプロゲスタゲンステロイドホルモン受容体の特異性リガンド、その応用と合成中間生成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、エステロゲンホルモンまたはプロゲスタゲ
ンホルモン受容体の新規な特異性ステロイドリガンドに
関するものである。
ンホルモン受容体の新規な特異性ステロイドリガンドに
関するものである。
本発明によるリガンドの用途は特に癌の標的治療およ
び／または医学的撮像にある。しかしこれらのリガンド
は前記ホルモン受容体の定量にも使用する事ができる。
び／または医学的撮像にある。しかしこれらのリガンド
は前記ホルモン受容体の定量にも使用する事ができる。
［発明の目的および効果］ 本発明の目的は、ホルモン受容体に対して高度の親和
力を示しまた固定される類似体の比率を増大するため受
容体に対して準不可逆的に結合するステロイドホルモン
類似体を提供する事にある。
力を示しまた固定される類似体の比率を増大するため受
容体に対して準不可逆的に結合するステロイドホルモン
類似体を提供する事にある。
本発明の他の目的は、これらの類似体のハロゲン化誘
導体がホルモン受容体に対する高度の親和力を保持しな
がら、細胞外媒質、特に血漿中において、細胞形質中と
同様に安定するにある。
導体がホルモン受容体に対する高度の親和力を保持しな
がら、細胞外媒質、特に血漿中において、細胞形質中と
同様に安定するにある。
ホルモン受容体を含むすべての細胞は、悪性であれ良
性であれ、これらの誘導体の作用を受けると、細胞毒性
の増大の対象となる。
性であれ、これらの誘導体の作用を受けると、細胞毒性
の増大の対象となる。
しかし、選択制の改良が見られる。通常の癌の化学治
療に際して、健全なエストロゲン標的組織は脆弱細胞の
一定の増殖率を示し、または生存には関わらない。プロ
ゲスタゲン受容体についても同様である。
療に際して、健全なエストロゲン標的組織は脆弱細胞の
一定の増殖率を示し、または生存には関わらない。プロ
ゲスタゲン受容体についても同様である。
従って本発明の目的は、下記の式に対し、 ここに、 −Ｘは、二重結合においてＺ異性に従って放射性また
は非放射性ハロゲンによって置換されたビニル基を示
し、 −Ｙは、水酸基を示し、この場合にはその結合部位が
芳香環であり、あるいはケトン官能基を示し、この場合
には二重結合C4−C5に対して共役結合されるものとする
エストロゲンまたはプロゲスタゲンステロイドホルモン
受容体の特異性リガンドにある。
は非放射性ハロゲンによって置換されたビニル基を示
し、 −Ｙは、水酸基を示し、この場合にはその結合部位が
芳香環であり、あるいはケトン官能基を示し、この場合
には二重結合C4−C5に対して共役結合されるものとする
エストロゲンまたはプロゲスタゲンステロイドホルモン
受容体の特異性リガンドにある。
従って式Ｉの化合物は、特に、 ａ C3位の水酸基またはケトン基、 ｂ C11位のβクロロメチル官能基、または ｃ C17位においてビニル官能基、または d1 ビニル基の二重結合においてＺ異性に従って置換さ
れた任意の非放射性ハロゲン、すなわちヨウ素、フッ
素、塩素または臭素、または d2 ビニル基の二重結合においてＺ異性に従って置換さ
れたフッ素、ヨウ素、臭素およびアスタチンのうちから
選ばれたハロゲンの放射性同位元素特にアイソトープ18
F、80mBr、211At、125Iおよび123Iを含む。
れた任意の非放射性ハロゲン、すなわちヨウ素、フッ
素、塩素または臭素、または d2 ビニル基の二重結合においてＺ異性に従って置換さ
れたフッ素、ヨウ素、臭素およびアスタチンのうちから
選ばれたハロゲンの放射性同位元素特にアイソトープ18
F、80mBr、211At、125Iおよび123Iを含む。
C3位とC17位の官能基は、これらのリガンドの対象と
するホルモン受容体、すなわち特にエストロゲンまたは
プロゲスタゲン受容体に対して高度の親和力を与える。
するホルモン受容体、すなわち特にエストロゲンまたは
プロゲスタゲン受容体に対して高度の親和力を与える。
官能基11β−クロロメチルはステロイドと受容体との
間のほとんど「不可逆的」な結合を保証し、実際上受容
体に対する非常に強力な親和力を示す。
間のほとんど「不可逆的」な結合を保証し、実際上受容
体に対する非常に強力な親和力を示す。
ステロイドと受容体との間のほとんど「不可逆的」な
結合の形成の結果、錯体の安定性を改良し、その核中濃
度を増大する。
結合の形成の結果、錯体の安定性を改良し、その核中濃
度を増大する。
エストロゲンホルモンとプロゲスタゲンホルモンの結
合部位はアミノ酸の配列順序のホモロジーであって、こ
れは11βクロロメチル官能基の存在における受容体とス
テロイドとの不可逆的結合に関するこれらのホルモンの
共通行動を説明する。
合部位はアミノ酸の配列順序のホモロジーであって、こ
れは11βクロロメチル官能基の存在における受容体とス
テロイドとの不可逆的結合に関するこれらのホルモンの
共通行動を説明する。
これらの誘導体はC17位のαにC17ビニル官能基を有
し、これはこれらの誘導体に代謝抵抗と血漿結合タンパ
ク質に対する結合の減少を可能にする。
し、これはこれらの誘導体に代謝抵抗と血漿結合タンパ
ク質に対する結合の減少を可能にする。
本発明によれば、C17位のαにおいてＺ異性に従って
ビニル二重結合上にハロゲンを有する。これらのリガン
ドはエストロゲンまたはプロゲスタゲン受容体に対して
特異性である。この部位は大きな安定性を示す利点を有
する。
ビニル二重結合上にハロゲンを有する。これらのリガン
ドはエストロゲンまたはプロゲスタゲン受容体に対して
特異性である。この部位は大きな安定性を示す利点を有
する。
特に本発明の第１実施態様によるリガンドとして、C3
官能基が水酸基であってその環上に芳香環が結合したリ
ガンドを挙げる事ができる。これらのリガンドは特にエ
ストロゲン受容体に対して特異性である。
官能基が水酸基であってその環上に芳香環が結合したリ
ガンドを挙げる事ができる。これらのリガンドは特にエ
ストロゲン受容体に対して特異性である。
また本発明の第２実施態様によるリガンドとして、C3
官能基がC4−C5位の二重結合に共役されたケトン官能基
であるリガンドを挙げることができる。これらのリガン
ドは特にプロゲスタゲン受容体に対して特異性である。
官能基がC4−C5位の二重結合に共役されたケトン官能基
であるリガンドを挙げることができる。これらのリガン
ドは特にプロゲスタゲン受容体に対して特異性である。
前記のエストロゲン受容体の特異性のリガンドのう
ち、11−βクロロメチル 17−αハロゲノビニル エス
トラジオールを挙げる事ができる。
ち、11−βクロロメチル 17−αハロゲノビニル エス
トラジオールを挙げる事ができる。
プロゲスタゲン受容体に対して特に特異性の本発明に
よるリガンドとして、11−βクロロメチル 17−αハロ
ゲノ 17−βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロステ
ン ３−オンを挙げる事ができる。
よるリガンドとして、11−βクロロメチル 17−αハロ
ゲノ 17−βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロステ
ン ３−オンを挙げる事ができる。
本発明によるリガンドにおいて、ハロゲンは非放射性
とする事ができ、この場合のリガンドはステロイドホル
モン受容体の定量において、また強力な発情効果または
着床効果が必要とされるすべての治療において使用する
事ができる。
とする事ができ、この場合のリガンドはステロイドホル
モン受容体の定量において、また強力な発情効果または
着床効果が必要とされるすべての治療において使用する
事ができる。
また本発明によるエストロゲン誘導体は、放射性プロ
ゲスタゲン誘導体による癌の標的治療のためプロゲスタ
ゲン受容体の誘導に使用する事ができる。
ゲスタゲン誘導体による癌の標的治療のためプロゲスタ
ゲン受容体の誘導に使用する事ができる。
ハロゲンが放射性である場合、これらのリガンドは医
学的撮像にも、特に癌の標的放射性治療にも使用される
が、さらにステロイドホルモン受容体の定量の際に試薬
として使用する事ができる。
学的撮像にも、特に癌の標的放射性治療にも使用される
が、さらにステロイドホルモン受容体の定量の際に試薬
として使用する事ができる。
しかし本発明によって標識されたリガンドは、特に癌
の標的放射線治療に際して有効である。
の標的放射線治療に際して有効である。
実際上、ステロイドホルモンは標的細胞の細胞形質タ
ンパク質受容体に対して高度の親和力をもって結合し、
結合後に細胞核中で転位されて、ホルモンの固有の生理
学的効果に関連するゲノム部分の転写を実施する。ステ
ロイド−受容体錯体がDNAに近接するのであるから、ス
テロイドによって保持される放射性ハロゲンがDNAに重
大な損傷を与え、標的細胞に対して致死的効果を示す可
能性がある。
ンパク質受容体に対して高度の親和力をもって結合し、
結合後に細胞核中で転位されて、ホルモンの固有の生理
学的効果に関連するゲノム部分の転写を実施する。ステ
ロイド−受容体錯体がDNAに近接するのであるから、ス
テロイドによって保持される放射性ハロゲンがDNAに重
大な損傷を与え、標的細胞に対して致死的効果を示す可
能性がある。
ところで、一部の癌細胞はエストロゲンまたはプロゲ
スタゲンの高濃度の特定受容体を示す。これは特に乳
癌、子宮癌、卵巣癌、および前立腺ト癌である。例えば
乳癌の65％は検出可能のエストロゲン受容体レベルを示
す（細胞あたり5000乃至50,000受容体分子）。
スタゲンの高濃度の特定受容体を示す。これは特に乳
癌、子宮癌、卵巣癌、および前立腺ト癌である。例えば
乳癌の65％は検出可能のエストロゲン受容体レベルを示
す（細胞あたり5000乃至50,000受容体分子）。
ステロイドに結合した放射性ハロゲンは癌細胞の特異
的破壊を生じる。さらに若干のリガンドは放射線撮像に
よって腫瘍を可視化する事ができる。実際上これらのリ
ガンドは、その放射性核種としての追加的活性元素の案
内試薬を成す。
的破壊を生じる。さらに若干のリガンドは放射線撮像に
よって腫瘍を可視化する事ができる。実際上これらのリ
ガンドは、その放射性核種としての追加的活性元素の案
内試薬を成す。
ホルモン受容体などの細胞中固定部位については、受
容体に対しては高度の親和力を示し血漿結合タンパク質
に対しては低度の親和力を記すホルモン類似体が最適の
案内試薬を成す。
容体に対しては高度の親和力を示し血漿結合タンパク質
に対しては低度の親和力を記すホルモン類似体が最適の
案内試薬を成す。
オージェ電子を放出して崩壊する放射性同位元素の使
用は特に標的放射線治療に好適である。オージェ電子の
短い行程の故に、このような放射性同位元素がDNAの一
部の原子に結合しない場合あるいは一定距離にない場
合、細胞活性に関するその効力は完全に失われる。
用は特に標的放射線治療に好適である。オージェ電子の
短い行程の故に、このような放射性同位元素がDNAの一
部の原子に結合しない場合あるいは一定距離にない場
合、細胞活性に関するその効力は完全に失われる。
本発明によれば、13,21時間の半減期を有し崩壊に際
して約20個のオージェ電子を放出するヨウ素123の半減
期は、長時間にわたって無用に患者を放射線量に露出し
ない程度に短いが、48時間までの到達時間と24時間の治
療期間とを考慮すれば放射線薬剤の合成とサイクロトロ
ンから離間配置された治療中心部のその通過を保証する
には十分に長い事が発見された。
して約20個のオージェ電子を放出するヨウ素123の半減
期は、長時間にわたって無用に患者を放射線量に露出し
ない程度に短いが、48時間までの到達時間と24時間の治
療期間とを考慮すれば放射線薬剤の合成とサイクロトロ
ンから離間配置された治療中心部のその通過を保証する
には十分に長い事が発見された。
従って、特に標的放射線治療に使用されるリガンドは
放射性ヨウ素としてのアイソトープ123Iを含む。しかし
臭素80mBrおよびヨウ素125Iもオージェ電子放射体とし
て放射線治療に使用する事ができる。
放射性ヨウ素としてのアイソトープ123Iを含む。しかし
臭素80mBrおよびヨウ素125Iもオージェ電子放射体とし
て放射線治療に使用する事ができる。
これらの案内された放射性ハロゲンは、DNAの近傍に
もたらされてその二重螺旋の中に切断箇所を生じるが故
に強い細胞毒性を示す。
もたらされてその二重螺旋の中に切断箇所を生じるが故
に強い細胞毒性を示す。
アスタチン211Atはα放射性放出体であって、そのエ
ネルギーは約50ミクロンの距離で吸収され、この距離は
数細胞直径に対応するので、ステロイド受容体を有する
細胞の近傍の細胞をも死滅させる放射線治療を使用する
事ができよう。
ネルギーは約50ミクロンの距離で吸収され、この距離は
数細胞直径に対応するので、ステロイド受容体を有する
細胞の近傍の細胞をも死滅させる放射線治療を使用する
事ができよう。
特に癌の医学的撮像に有効なリガンドはヨウ素123Iま
たはフッ素18Fである。
たはフッ素18Fである。
ホルモン受容体の定量に特に有効なリガンドはヨウ素
125Iを含む。
125Iを含む。
本発明によれば、前記のハロゲノビニル官能基のＺ異
性、特に17αハロゲノビニル官能基、特に17αヨウドビ
ニル官能基のＺ異性は、本発明によるエストロゲン活性
またはプロゲスタゲン活性リガンドに対して対応のＥ異
性よりも受容体の豊富な腫瘍中で推積が大であるので好
ましい事が発見された。
性、特に17αハロゲノビニル官能基、特に17αヨウドビ
ニル官能基のＺ異性は、本発明によるエストロゲン活性
またはプロゲスタゲン活性リガンドに対して対応のＥ異
性よりも受容体の豊富な腫瘍中で推積が大であるので好
ましい事が発見された。
Ｚ異性体は、Ｅ異性体よりも疎水性でなく、エストロ
ゲン受容体またはプロゲスタゲン受容体に対して一層親
和性である。また低度の疎水性は、脂質組織中での非特
異的固定を減少させる。このような非特異的固定はステ
ロイドホルモンの撮像における使用を制限する要因であ
る。
ゲン受容体またはプロゲスタゲン受容体に対して一層親
和性である。また低度の疎水性は、脂質組織中での非特
異的固定を減少させる。このような非特異的固定はステ
ロイドホルモンの撮像における使用を制限する要因であ
る。
本発明の最後の目的は、本発明によるエストロゲン類
似体とプロゲスタゲン類似体の合成の中間生成物として
特に有効な新製品としての、式（１）の誘導体におい
て、C17の二重結合にＺ異性に従ってハロゲンの代わり
にトリブチルスズ基が置換された誘導体にある。
似体とプロゲスタゲン類似体の合成の中間生成物として
特に有効な新製品としての、式（１）の誘導体におい
て、C17の二重結合にＺ異性に従ってハロゲンの代わり
にトリブチルスズ基が置換された誘導体にある。
本発明の目的を成す方法は、このトリブチルスズ中間
誘導体からハロゲン誘導体を得るにある。
誘導体からハロゲン誘導体を得るにある。
本発明の他の特性および利点は下記の説明から明らか
となろう。
となろう。
下記の説明は第１図を参照して実施され、この図は卵
巣剔除されたマウスBDF1の各種組織における誘導体16'
のＺ異性体の推積を時間関数として示すグラフである。
巣剔除されたマウスBDF1の各種組織における誘導体16'
のＺ異性体の推積を時間関数として示すグラフである。
実施例1:エストロゲン受容体の特異性リガンド 下記の図式１は11−βクロロメチル 17−αヨウドビ
ニル−エストラジオールリガンドの合成工程を示す。
ニル−エストラジオールリガンドの合成工程を示す。
段階１は、△１アドレノステロン（1'）から△１アド
レノステロン 17−エチレンケタルを製造するにある。
レノステロン 17−エチレンケタルを製造するにある。
500mlのベンゼンと、25mlのエチレングリコール（約4
20mM）と1gのパラトルエンスルホン酸との混合物に対し
て強く攪拌しながら25gの△１アドレノステロン（84m
M）を加える。
20mM）と1gのパラトルエンスルホン酸との混合物に対し
て強く攪拌しながら25gの△１アドレノステロン（84m
M）を加える。
この混合物をディーンスターク装置中で４時間環流処
理する。
理する。
反応混合物を1gの重炭酸塩を含有する200mlの水と、
つぎに塩飽和水によって抽出し、乾燥し、つぎに蒸発さ
せる。
つぎに塩飽和水によって抽出し、乾燥し、つぎに蒸発さ
せる。
黄色塊を得てこれを200mlのイソプロピルエーテルに
よって熱間洗浄する。
よって熱間洗浄する。
白色結晶を濾過し、60℃で乾燥し、±26gの生成物を
得る。
得る。
段階２は、11β−ヒドロキシ 17−エチレンケタルア
ンドロスタ 1,4−ジエン 3,17−ジオン（2'）の製造
にある。
ンドロスタ 1,4−ジエン 3,17−ジオン（2'）の製造
にある。
400mlのテトロヒドロフラン中の50g（±200mM）の懸
濁液に対して、340gの（1'）（88mM）を窒素ガスのもと
に加える。常温で24時間反応後に、100mlのエーテルを
加え、つぎに4mlのNaOH 1N、25gの無水硫酸ナトリウム
を加える。１晩攪拌を続ける。
濁液に対して、340gの（1'）（88mM）を窒素ガスのもと
に加える。常温で24時間反応後に、100mlのエーテルを
加え、つぎに4mlのNaOH 1N、25gの無水硫酸ナトリウム
を加える。１晩攪拌を続ける。
混合物を濾過し、つぎに濾液を真空蒸発させる。
得られた固体生成物を200mlのジイソプロピルエーテ
ルによって熱間洗浄する。
ルによって熱間洗浄する。
濾過と乾燥後に24gの白色粉末（70.6mM）を得る。
段階３は、3,11β−ジヒドロキシエストラ 1,3,5（1
0）−トリエン 17−オン 17−エチレンケタル
（３′）の製造にある。
0）−トリエン 17−オン 17−エチレンケタル
（３′）の製造にある。
3gの油中包蔵リチウム（0.4M）と、25gのビフェニル
（0.16M）と、ジフェニルメタン（0.08M）との360mlの
テトラヒドロフラン中混合物を窒素ガスのもとに１時間
環流する。
（0.16M）と、ジフェニルメタン（0.08M）との360mlの
テトラヒドロフラン中混合物を窒素ガスのもとに１時間
環流する。
得られた濃青色の反応混合物に対して20.7gの
（２′）を加え、再び30分間環流保持する。
（２′）を加え、再び30分間環流保持する。
冷却後に8mlのメタン、つぎに100mlの水を加え、溶媒
を真空蒸発する。
を真空蒸発する。
残留生成物をエーテル中に再溶解した後、形成された
生成物を300mlの５％KOHによって抽出し、これを酢酸
（12ml）によって再び酸性化処理する。
生成物を300mlの５％KOHによって抽出し、これを酢酸
（12ml）によって再び酸性化処理する。
黄色沈殿物を酢酸エチルによって再び抽出する。溶媒
の蒸発後に、15mlのアセトン−ジイソプロピルエーテル
混合物の中に熱間溶解する。
の蒸発後に、15mlのアセトン−ジイソプロピルエーテル
混合物の中に熱間溶解する。
２回の晶出後に、10.5gの生成物を得る。補正融点は1
91,1℃である。
91,1℃である。
段階４は３−ベンジルオキシ、 11β−ヒドロキシエ
ストラ 1,3,5（10）−トリエン 17−オン 17−エチ
レン ケタル（４′）の製造にある。
ストラ 1,3,5（10）−トリエン 17−オン 17−エチ
レン ケタル（４′）の製造にある。
10.3gの（３′） （30mM）と、5.2gの粉砕無水K22CO
3と、100mlのジメチルエチルケトンとの混合物を１時間
強く攪拌しながら環流保持する。
3と、100mlのジメチルエチルケトンとの混合物を１時間
強く攪拌しながら環流保持する。
そこで5.4ml（45mM）の臭化ベンジルを加え、環流を4
8時間続ける。
8時間続ける。
抽出後に黄色がかった油15gを得る。この油生成物を
そのまま（５′）の合成に使用する。
そのまま（５′）の合成に使用する。
段階５は３−ベンジルオキシエストラ 1,3,5（10）
−トリエン 11,17−オン 17−エチレンケタル
（５′）の製造にある。
−トリエン 11,17−オン 17−エチレンケタル
（５′）の製造にある。
200mlの乾燥塩化メチレン中に懸濁された13gのクロロ
クロム酸ピリジニウムの混合物に対して、50mlの乾燥塩
化メチレン中に溶解された30mMの粗製（４′） （13
g）を１度に加える。
クロム酸ピリジニウムの混合物に対して、50mlの乾燥塩
化メチレン中に溶解された30mMの粗製（４′） （13
g）を１度に加える。
３時間常温で攪拌した後、250mlのエーテルを加え、
これは黒色生成物の沈殿を生じる。
これは黒色生成物の沈殿を生じる。
溶媒を傾瀉し、不溶物を４回、50mlのV/V CH2Cl2/エ
ーテル混合物によって洗浄する。
ーテル混合物によって洗浄する。
有機相をフロリザカラム上で溶出し、つぎに蒸発させ
る。
る。
シリカ精製後に9.6gの黄色油状生成物を得る。
段階６は、３−ベンジンオキシ 11−ヒドロキシ、11−
メチルトリメチルシランエストラ 1,3,5（10）−トリ
エン 17−オン 17−ケタル（６′）の製造にある。
メチルトリメチルシランエストラ 1,3,5（10）−トリ
エン 17−オン 17−ケタル（６′）の製造にある。
1Mの塩化メチルトリメチル−シランマグネシウム溶液
165mlに対して、100mlのエーテル（20mM）中に溶解され
た8.6g（５′）を急速に加える。
165mlに対して、100mlのエーテル（20mM）中に溶解され
た8.6g（５′）を急速に加える。
この混合物を５時間環流に保持し、つぎに分解し、抽
出する。
出する。
得られた粗生成物をシリカで精製し、5.7gの粘性の油
状生成物を得る。この生成物は結晶する。
状生成物を得る。この生成物は結晶する。
段階７は、３−ベンジルオキシ 11−メチレン 1,3,
5（10）−エストラトリエン 17−オン（７′）の製造
にある。
5（10）−エストラトリエン 17−オン（７′）の製造
にある。
0.5mlの濃HCLを加えた後、アセトン50ml中5.2g
（６′）（10mM）溶液を２時間常温で攪拌する。反応混
合物をHCO3 -によって中和し、真空濃縮し、CH2Cl2によ
って抽出する。
（６′）（10mM）溶液を２時間常温で攪拌する。反応混
合物をHCO3 -によって中和し、真空濃縮し、CH2Cl2によ
って抽出する。
粗生成物をアセトン中で再結晶させる。
3,4gの黄色がかった結晶を得る。
補正融点は168,1℃。
段階８は、３−ベンジルオキシ 11−メチレン 1,3,
5（10）−エストラトリエン 17−オン 17−ケタル
（８′）の製造にある。
5（10）−エストラトリエン 17−オン 17−ケタル
（８′）の製造にある。
3gの（７′）（7mM）と、100mlのベンゼンと、3mlの
ジエチレングリコールと、150mgのパラトルエンスルホ
ン酸との溶液をディーンスターク装置によって４時間環
流する。
ジエチレングリコールと、150mgのパラトルエンスルホ
ン酸との溶液をディーンスターク装置によって４時間環
流する。
抽出と溶媒蒸発後に3.3gの白色油状生成物を得て、こ
れをそのまま使用する。
れをそのまま使用する。
段階９は、３−ベンジンオキシ 11−ヒドロキシメチ
ル 1,3,5（10）−エストラトリエン 17−オン 17−
ケタル（９′）の製造にある。
ル 1,3,5（10）−エストラトリエン 17−オン 17−
ケタル（９′）の製造にある。
乾燥THF20ml中の2.84gの（８′）（±6mM）溶液を0.5
mlのボラン−オキサチオン錯体（±6mM）の中に加え
る。反応１時間後に、6mlのエタノールを加え、つぎに4
mlのNaOH 3M（±12mM）を加え、最後に10mlのH2O230％
（±12mM）を加える。１晩常温に置いた後に、反応生成
物をCH2Cl2によって抽出する。白色油状生成物を得る。
これは急速に結晶する（重量:2.4g）。
mlのボラン−オキサチオン錯体（±6mM）の中に加え
る。反応１時間後に、6mlのエタノールを加え、つぎに4
mlのNaOH 3M（±12mM）を加え、最後に10mlのH2O230％
（±12mM）を加える。１晩常温に置いた後に、反応生成
物をCH2Cl2によって抽出する。白色油状生成物を得る。
これは急速に結晶する（重量:2.4g）。
段階10は、３−ベンジルオキシ 11−クロロメチル
1,3,5（10）エストラトリエン 17−オン（10′）の製
造にある。
1,3,5（10）エストラトリエン 17−オン（10′）の製
造にある。
20mlのテトラヒドロフラン中の約4mMの2g（９′）溶
液に対して、30mlのTHFの中において2,1gのトリフェニ
ルホスフィン（8mM）と1,07g（±8mM）のＮ−クロロス
クシンイミドとの反応によって形成された懸濁液を加え
る。
液に対して、30mlのTHFの中において2,1gのトリフェニ
ルホスフィン（8mM）と1,07g（±8mM）のＮ−クロロス
クシンイミドとの反応によって形成された懸濁液を加え
る。
１時間後に透明になった混合物を常温で１晩放置す
る。THFを真空蒸発させ、粗残留物を50mlのアセトン中
に溶解し、これに0.5mlの濃HClを加える。
る。THFを真空蒸発させ、粗残留物を50mlのアセトン中
に溶解し、これに0.5mlの濃HClを加える。
２時間攪拌する。抽出とシリカ精製によって1.02gの白
色結晶を得る。
色結晶を得る。
S.M.（FAB）435（Ｍ＋１） 段階11は３−ベンジンオキシ 11−クロロメチル 1,
3,5（10）−エストラトリエン 17α−エチレン 17β
−ヒドロキシ（11′）の製造にある。
3,5（10）−エストラトリエン 17α−エチレン 17β
−ヒドロキシ（11′）の製造にある。
10mlのテトラヒドロフラン中の0.93gの（10′）（ほ
ぼ2mM）に対して、400mg（±4mM）のエチレンジアミン
−アセチル化リチウム錯化合物を加える。４時間の反応
後に、400mgの試薬を加える。１晩常温で攪拌する。
ぼ2mM）に対して、400mg（±4mM）のエチレンジアミン
−アセチル化リチウム錯化合物を加える。４時間の反応
後に、400mgの試薬を加える。１晩常温で攪拌する。
CH2Cl2による抽出とシリカ精製により、約500mg（1.0
2mM）の少し黄色がかった固体を得る。
2mM）の少し黄色がかった固体を得る。
段階12は、11−クロロメチル 3,17β−ジヒドロキシ
17α−エチニル 1,3,5（10）−エストラトリエン（1
2′）の製造にある。
17α−エチニル 1,3,5（10）−エストラトリエン（1
2′）の製造にある。
440mgの（11′）（0.9mM）を20mlの塩化メチレンの中
に冷間溶解する。そこで、錯体BF3/（CH3）2Sの1M溶液
4.5ml（4.5mM）を加える。
に冷間溶解する。そこで、錯体BF3/（CH3）2Sの1M溶液
4.5ml（4.5mM）を加える。
反応混合物を冷間で45分間攪拌する。
抽出し、つぎにシリカ精製して得られた油状生成物が
結晶して、約150mg（0.375mM）の塊状を成す。
結晶して、約150mg（0.375mM）の塊状を成す。
段階13は、（Ｅ）誘導体−11−クロロメチル−3,17β
−ジヒドロキシ−17α−（２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン（13′）の製造
にある。
−ジヒドロキシ−17α−（２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン（13′）の製造
にある。
THF1ml中の50mgの（12′）（0.15mM）溶液に対して、窒
素ガスのもとに、150μｌのトリブチル水化スズ水化物
（ほぼ0.55mM）と5mgのAIBN（ほぼ0.03mM）とを加え
る。
素ガスのもとに、150μｌのトリブチル水化スズ水化物
（ほぼ0.55mM）と5mgのAIBN（ほぼ0.03mM）とを加え
る。
試験管を密封し、つぎに70℃の油浴で１時間攪拌す
る。
る。
反応生成物を酢酸エチル／水混合物によって抽出す
る。
る。
粗油状生成物をシリカ精製し、55mgの白色油を得る。
段階14は、（Ｅ）誘導体−11−クロロメチル−3,17β
−ジヒドロキシ−17α−（２−ヨウドビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン（14′）の製造にある。
−ジヒドロキシ−17α−（２−ヨウドビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン（14′）の製造にある。
3mlのCH2Cl2中の32mgの（13′）（0.05mM）溶液に対
して、CH2Cl2中のヨウ素0.1mM溶液をバラ色が存続する
まで滴下する。
して、CH2Cl2中のヨウ素0.1mM溶液をバラ色が存続する
まで滴下する。
30分後にほぼ10mlのH2Oを少量のNaHSO3と共に加え、E
t2Oによって抽出する。
t2Oによって抽出する。
粗生成物をシリカ精製し、20mgの塊状の白色結晶20g
を得た。
を得た。
分光測光データ： NHR（CDcl3,（CD3）2SO）S1.1（S,13CH3）,3.45k（m,CH
Hcl）,3.62（dd,CHHcl）,6.27（d,CH＝CHI,J＝14 H
z）,6.53（d,H（４））,6.66（dd,H（２））,6.81（d,,
CH＝CHI,J＝14Hz）,7.03（d,H（１））． トリブチルスズ誘導体の標識 無水エタノール中の（Ｅ）誘導体−17αトリブチルス
ズビニル 11βクロロメチルエストラジオール（図式１
つづきの13′）の1mg/ml溶液50μｌを、ねじ込みプラグ
を備えた約500μｌの試験管の中に収容された1mCiのNal
123（pH7−11のH2O中10μｌ）に加えた。1mg/mlのクロ
ルアミン−Ｔ溶液10μｌを加え、15秒間強く攪拌する。
つぎに2mg/mlのNa2S2O5溶液10μｌと、200μｌのpH7.4
リン酸緩衝液とを加える。この混合物をカートリッジSP
E C18（1ML,BAKER）上を通し、ステロイドを1mlのエタ
ノールによって溶離する。溶媒の蒸発後に、標識された
ステロイドを、50％H2Oおよび50％アセトニトリルの可
動相を含むHPCL μ BONDAPAK C18カラム上で精製す
る。保留時間は17分のオーダである。
Hcl）,3.62（dd,CHHcl）,6.27（d,CH＝CHI,J＝14 H
z）,6.53（d,H（４））,6.66（dd,H（２））,6.81（d,,
CH＝CHI,J＝14Hz）,7.03（d,H（１））． トリブチルスズ誘導体の標識 無水エタノール中の（Ｅ）誘導体−17αトリブチルス
ズビニル 11βクロロメチルエストラジオール（図式１
つづきの13′）の1mg/ml溶液50μｌを、ねじ込みプラグ
を備えた約500μｌの試験管の中に収容された1mCiのNal
123（pH7−11のH2O中10μｌ）に加えた。1mg/mlのクロ
ルアミン−Ｔ溶液10μｌを加え、15秒間強く攪拌する。
つぎに2mg/mlのNa2S2O5溶液10μｌと、200μｌのpH7.4
リン酸緩衝液とを加える。この混合物をカートリッジSP
E C18（1ML,BAKER）上を通し、ステロイドを1mlのエタ
ノールによって溶離する。溶媒の蒸発後に、標識された
ステロイドを、50％H2Oおよび50％アセトニトリルの可
動相を含むHPCL μ BONDAPAK C18カラム上で精製す
る。保留時間は17分のオーダである。
Ｃ−Ｚ異性体の合成（図式１の続き） 段階15は、（Ｚ）誘導体−11−クロロメチル−3,17β
−ジヒドロキシ−17α−（２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン（15′）の製造
にある。
−ジヒドロキシ−17α−（２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン（15′）の製造
にある。
105mg（0.3ミリモル）の誘導体（12′）と、0.6mlのH
MPTA（ヘキサメチルフォスフォルトリアミド）と、0.3m
lの水化トリブチルスズ（0.6ミリモル）とをプラグ付き
試験管の中にアルゴンガスのもとに配置した。
MPTA（ヘキサメチルフォスフォルトリアミド）と、0.3m
lの水化トリブチルスズ（0.6ミリモル）とをプラグ付き
試験管の中にアルゴンガスのもとに配置した。
混合物を70℃の油浴中で強く攪拌しながら60時間反応
させた。つぎに、5mlの水で洗浄し、３×5mlの酢酸エチ
ルをもって抽出した。溶媒の蒸発後に、白色がかった油
を得て、CH2Cl2/CH3OH混合物によってシリカ精製した。
40mgの白色油（23％）が得られ、75％の生成物が回収さ
れた。
させた。つぎに、5mlの水で洗浄し、３×5mlの酢酸エチ
ルをもって抽出した。溶媒の蒸発後に、白色がかった油
を得て、CH2Cl2/CH3OH混合物によってシリカ精製した。
40mgの白色油（23％）が得られ、75％の生成物が回収さ
れた。
TLC:CH2CL2中の２％ CH3OH Rf:0.58. 段階16は、（Ｚ）誘導体−11−クロロメチル−3,17β
−ジヒドロキシ−17α−（２−ヨウドビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン（16′）の製造にある。
−ジヒドロキシ−17α−（２−ヨウドビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン（16′）の製造にある。
30mgの誘導体（15′）を10mlのCH2Cl2の中に溶解す
る。 CH2Cl2中の1mlのI2溶液をバラ色が定着するまで
加えた。H2O重亜硫酸溶液によって過剰I2を中和する。
抽出後に粗生成物を得て、これをシリカ上クロマトグラ
フィーによって抽出する （CH2Cl298％／エーテル２％）。
る。 CH2Cl2中の1mlのI2溶液をバラ色が定着するまで
加えた。H2O重亜硫酸溶液によって過剰I2を中和する。
抽出後に粗生成物を得て、これをシリカ上クロマトグラ
フィーによって抽出する （CH2Cl298％／エーテル２％）。
約15mgの白色結晶を得る。
TLC:CH2Cl2中２％CH3OH Rf:0.4 NMR;（CDCl3゜/1,1（s,13CH3）,3,45（m,CHHCl）,3,58
（dd,CHHCl）,6.38（d,CH＝CHI,J＝8Hz）,6.55（d,H
（４））,6.65（dd,H（２））6.85（d,CH＝CHI,J＝8H
z）,7.05（d,H（１））．125 Iまたは123Iによる誘導体（16′）の標識と、放射性
溶液の安定性 Na125Iによる実施例 方法は（14′）の標識の場合と同様である。
（dd,CHHCl）,6.38（d,CH＝CHI,J＝8Hz）,6.55（d,H
（４））,6.65（dd,H（２））6.85（d,CH＝CHI,J＝8H
z）,7.05（d,H（１））．125 Iまたは123Iによる誘導体（16′）の標識と、放射性
溶液の安定性 Na125Iによる実施例 方法は（14′）の標識の場合と同様である。
出発生成物は誘導体（15′）である。
HPLCの分離条件が相違する。可動相は60％エタノール
水溶液、流量は1ml/分、最終生成物は12分で捕集され
る。標識生成物をそのままカラム溶離液（60％エタノー
ル）中に保存する。生成物はこの条件において−20℃で
少なくとも12日間安定である（脱ヨウ素率２％以下）。
水溶液、流量は1ml/分、最終生成物は12分で捕集され
る。標識生成物をそのままカラム溶離液（60％エタノー
ル）中に保存する。生成物はこの条件において−20℃で
少なくとも12日間安定である（脱ヨウ素率２％以下）。
疎水性 HPLC中のＺ異性体（16′）とＥ異性体（14′）との保
持時間（逆相）に基づく疎水性指数を参照すれば、前者
は後者より低疎水性である。従って、microBondopack
C18 カラム上で60Mエタノール水溶液の流量1ml/分にお
いて、Ｚ異性体（16′）は12.1分の保持時間を有するの
に対して、Ｅ異性体（14′）は14.3分の保持時間を有す
る。
持時間（逆相）に基づく疎水性指数を参照すれば、前者
は後者より低疎水性である。従って、microBondopack
C18 カラム上で60Mエタノール水溶液の流量1ml/分にお
いて、Ｚ異性体（16′）は12.1分の保持時間を有するの
に対して、Ｅ異性体（14′）は14.3分の保持時間を有す
る。
低疎水性は、脂質組織中の非特異的固着を減少させ
る。このような固着はステロイドホルモンの撮像使用に
とってマイナス要因である。
る。このような固着はステロイドホルモンの撮像使用に
とってマイナス要因である。
実施例2:Z異性体（16′）の生体分布 卵巣剔除されたマウスBDFの体内のＺ異性体（16′）
生体分布は非常にすぐれている。
生体分布は非常にすぐれている。
卵巣剔除された８匹のBDF1マウスにそれぞれ１μCiの
11βクロロメチル 17α（１−ヨウドビニル）エストラ
ジオール（125I）を注射した。注射の２時間後と４〜24
時間後にそれぞれ４匹のマウスを殺した。組織グラムあ
たり注射された用量の％を表１と第１図に示す。
11βクロロメチル 17α（１−ヨウドビニル）エストラ
ジオール（125I）を注射した。注射の２時間後と４〜24
時間後にそれぞれ４匹のマウスを殺した。組織グラムあ
たり注射された用量の％を表１と第１図に示す。
24時間後の子宮／血液、子宮／脂質、および子宮／肝
臓濃度比は他のステロイドに関する文献に記載されたも
のよりはるかに高い事が注目される。例えば、ハンソン
ほかの「Ｉ−125 17ヨウドビニル II エチルエスト
ラジオールの合成と生体分布」、第７回国際放射線薬剤
化学シンポジウム、グロニンゲン、オランダ、1988年７
月４−８日においては、24時間後の正常な未成熟メスラ
ットの比率は下記である。
臓濃度比は他のステロイドに関する文献に記載されたも
のよりはるかに高い事が注目される。例えば、ハンソン
ほかの「Ｉ−125 17ヨウドビニル II エチルエスト
ラジオールの合成と生体分布」、第７回国際放射線薬剤
化学シンポジウム、グロニンゲン、オランダ、1988年７
月４−８日においては、24時間後の正常な未成熟メスラ
ットの比率は下記である。
−子宮／肝臓＝3.89 −子宮／肺＝52.8 −子宮／血液＝40.4 本発明のこのステロイド16′は、ホルモン放射線治療
のほか、撮像剤として、またエストロゲン受容体用量の
試薬として非常に興味がある。
のほか、撮像剤として、またエストロゲン受容体用量の
試薬として非常に興味がある。
実施例3:標的治療における11βクロロメチル 17ヨウド
ビニルエストラジオール123Iの使用例 エストロゲン受容体の豊富な人体乳房腫瘍細胞質ゾル
MCF7について測定されたエストラジオールの固定抑止結
果は、25℃において11βクロロメチル 17ヨウドビニル
エストラジオールが11βクロロメチルエストラジオール
と同等の親和力を有し、エストラジオールよりはるかに
高い親和力を有する事を示す。（1000以上の「相対結合
親和力」）。
ビニルエストラジオール123Iの使用例 エストロゲン受容体の豊富な人体乳房腫瘍細胞質ゾル
MCF7について測定されたエストラジオールの固定抑止結
果は、25℃において11βクロロメチル 17ヨウドビニル
エストラジオールが11βクロロメチルエストラジオール
と同等の親和力を有し、エストラジオールよりはるかに
高い親和力を有する事を示す。（1000以上の「相対結合
親和力」）。
29匹のメスマウスBDF1に、同系移植乳房腫瘍MXTを皮
下移植した。14匹のマウスが100μCiのＥ異性βクロロ
メチル 17ヨウドビニル123Iを２週間づつの間隔で３回
静脈注射された。
下移植した。14匹のマウスが100μCiのＥ異性βクロロ
メチル 17ヨウドビニル123Iを２週間づつの間隔で３回
静脈注射された。
標識された100μCiのホルモンは9gr/lのNaCl、５％の
エタノールおよび１％のTween80を含有する200μｌの溶
液の中に希釈して注射された。対照の15匹のマウスは同
一日に、200μｌのNaClエタノール、Tween溶液を受け
た。これらの２グループについて60日間、急性毒性は検
出されなかった。
エタノールおよび１％のTween80を含有する200μｌの溶
液の中に希釈して注射された。対照の15匹のマウスは同
一日に、200μｌのNaClエタノール、Tween溶液を受け
た。これらの２グループについて60日間、急性毒性は検
出されなかった。
放射性ホルモンで処置されたマウスグループは対象グ
ループに対して腫瘍成長の顕著な減速を示した（18日後
の平均腫瘍成長の45％以下）。また処置されたグループ
の生存率が高かった。
ループに対して腫瘍成長の顕著な減速を示した（18日後
の平均腫瘍成長の45％以下）。また処置されたグループ
の生存率が高かった。
これらの結果は実際に、オージェアイソトープ電子エ
ミッタによって標的されたホルモン放射線治療の生体効
果を示している。
ミッタによって標的されたホルモン放射線治療の生体効
果を示している。
実施例4:寒冷生成物（16′）と（14′）の効果と、ヨウ
素125標識（腫瘍中の受容体の定量） ヨウ素125（5mM最終値）の標識ホルモン（16′）の飽
和用量における子牛の子宮細胞質ゾルのエストロゲン受
容体に対する結合テスト（25℃、１時間）は、対照エス
トラジオール（同一最終値5mM）と同一オーダの結合を
示し、高い特異活性の故にはるかに大きな感度レベルを
有し、またはるかに低い非特異結合レベル（対照リガン
ドの62％に対して23％の非特異結合）を示した。輸送タ
ンパク質に対する非特異的結合は、11β基と17α基の存
在の故に低下した。
素125標識（腫瘍中の受容体の定量） ヨウ素125（5mM最終値）の標識ホルモン（16′）の飽
和用量における子牛の子宮細胞質ゾルのエストロゲン受
容体に対する結合テスト（25℃、１時間）は、対照エス
トラジオール（同一最終値5mM）と同一オーダの結合を
示し、高い特異活性の故にはるかに大きな感度レベルを
有し、またはるかに低い非特異結合レベル（対照リガン
ドの62％に対して23％の非特異結合）を示した。輸送タ
ンパク質に対する非特異的結合は、11β基と17α基の存
在の故に低下した。
これらの特性の故に、臨床生体観察から得られた腫瘍
組織中のエストロゲン受容体の定量に改良が加えられ
る。
組織中のエストロゲン受容体の定量に改良が加えられ
る。
この型の定量においては、非特異性結合レベルの評価
のために、寒冷類似体（16′が必要である（寒冷ホルモ
ンの過剰）。
のために、寒冷類似体（16′が必要である（寒冷ホルモ
ンの過剰）。
さらに（16′）は強力なアゴニストエストロゲンとし
ての可能性を示す。
ての可能性を示す。
実施例5:トリブチルスズ誘導体の介入によるハロゲン誘
導体の合成 トリブチルスズ誘導体（15′），（13′）とプロゲス
タゲン類似体の利点は、これらがステロイド合成の中間
体をなし、その17αのビニル官能基の末端水素がハロゲ
ン（F,Cl、Br、Ｉ、At）またはその他の原子によって置
換され、刃ハロゲンのカチオン形がトリブチルスズの官
能基を置換するにある。
導体の合成 トリブチルスズ誘導体（15′），（13′）とプロゲス
タゲン類似体の利点は、これらがステロイド合成の中間
体をなし、その17αのビニル官能基の末端水素がハロゲ
ン（F,Cl、Br、Ｉ、At）またはその他の原子によって置
換され、刃ハロゲンのカチオン形がトリブチルスズの官
能基を置換するにある。
また、撮像（18F）または治療（80mBrまたは211At）
に関して有効な本発明の新規誘導体を製造する事ができ
る。
に関して有効な本発明の新規誘導体を製造する事ができ
る。
フッ素誘導体（寒冷または18F）の合成は、下記のよ
うに実施される。
うに実施される。
−78℃のCFCl3中のトリブチルスズ誘導体（10μモ
ル）をN2（50μモル）の中で40分間、0.1％F2（19Fまた
は18F）と反応させる。HPLC上を通過させた後に、純粋
生成物を得る。
ル）をN2（50μモル）の中で40分間、0.1％F2（19Fまた
は18F）と反応させる。HPLC上を通過させた後に、純粋
生成物を得る。
誘導体80mBrまたは211Atについては、それぞれNa80mB
rまたはNa211Atを10分間、エタノールおよび同一体積の
2:1（v/v）の30％H2O2/氷酢酸溶液中においてトリブチ
ルスズ前駆体と10分間反応させる事によってそれぞれの
標識誘導体が得られる。重亜硫酸溶液を加えた後に、ハ
ロゲン化誘導体がカートリッジSPe C18（IML,BAKER）
上に抽出され、つぎに流動相としてのH2O中50〜60％のE
tOHを使用してカラムHPLC（μBONDAPACK C18）によっ
て精製される。
rまたはNa211Atを10分間、エタノールおよび同一体積の
2:1（v/v）の30％H2O2/氷酢酸溶液中においてトリブチ
ルスズ前駆体と10分間反応させる事によってそれぞれの
標識誘導体が得られる。重亜硫酸溶液を加えた後に、ハ
ロゲン化誘導体がカートリッジSPe C18（IML,BAKER）
上に抽出され、つぎに流動相としてのH2O中50〜60％のE
tOHを使用してカラムHPLC（μBONDAPACK C18）によっ
て精製される。
実施例6:プロゲスタゲン受容体の特異性リガンド 誘導体（Ｅ）および（Ｚ）11βクロロメチル 17αヨ
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン（それぞれ（29′），（27′））の合
成プロセスを下記の図式２について説明する。これは、
エストロゲン受容体の特異性リガンドに関する前記の図
式１の変形である。出発点は3,11β−ジヒドロキシエス
トラ 1,3,5（10）トリエン 17−オン 17−エチレン
ケタル（３′）である。
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン（それぞれ（29′），（27′））の合
成プロセスを下記の図式２について説明する。これは、
エストロゲン受容体の特異性リガンドに関する前記の図
式１の変形である。出発点は3,11β−ジヒドロキシエス
トラ 1,3,5（10）トリエン 17−オン 17−エチレン
ケタル（３′）である。
段階１′は、（３′）のC3位をK2CO3とCH3Iとの作用
でメチル化し、アセトン中で24時間環流加熱するにあ
る。
でメチル化し、アセトン中で24時間環流加熱するにあ
る。
段階２′は、図式１の段階５と同様にして、クロロク
ロム酸ピリジニウム（PCC）によってC11位を酸化するに
ある。
ロム酸ピリジニウム（PCC）によってC11位を酸化するに
ある。
段階３′は、図式１の段階６の方法によって塩化メチ
ルトリメチルシランのマグネシウム化合物のもってC11
位にシリル化誘導体を形成し、つぎに図式１の段階７に
従って酸性加水分解し、図式１の段階８と同様にして酸
性媒質中においてエチレングリコールの作用でC17位を
保護するにある。
ルトリメチルシランのマグネシウム化合物のもってC11
位にシリル化誘導体を形成し、つぎに図式１の段階７に
従って酸性加水分解し、図式１の段階８と同様にして酸
性媒質中においてエチレングリコールの作用でC17位を
保護するにある。
段階４′は、図式１の段階９と同様にしてC11に結合
したホウ酸誘導体をつくり、つぎにこれを塩基性媒質中
でH2O2によって酸化してC18位にヒドロキシメチル誘導
体（21′）を生じるにある。
したホウ酸誘導体をつくり、つぎにこれを塩基性媒質中
でH2O2によって酸化してC18位にヒドロキシメチル誘導
体（21′）を生じるにある。
段階５′は、C11に結合した水酸基をテトラヒドロピ
ラニル官能基によって保護するにある。この合成法は、
１晩、常温でパラトルエンスルホン酸の存在においてTH
F中DHP（ジヒドロピラン）を作用させるにある。溶媒の
蒸発後に、H2O添加後、CH2Cl2によって誘導体（22′）
を抽出するにある。
ラニル官能基によって保護するにある。この合成法は、
１晩、常温でパラトルエンスルホン酸の存在においてTH
F中DHP（ジヒドロピラン）を作用させるにある。溶媒の
蒸発後に、H2O添加後、CH2Cl2によって誘導体（22′）
を抽出するにある。
段階６′は、化合物（22′）をバーチ反応によって還
元し、HClによって酸性化して誘導体（23′）の共役
α、βケトンを解放し、同時にC11の官能基を保護解除
する。操作方法は下記である。0.75gのリチウムを75ml
の液体NH3の中に溶解し、濃青色を得る。還元中にドラ
イアイス浴によって温度を−50℃以下に保持する。3.1g
のステロイド（22′）を加える。混合物を１時間半攪拌
する。つぎに50mlのイソプロパノールと20mlのエタノー
ルとを滴下する。完全に脱色される。温度をゆっくりと
22℃まで上昇させ、１晩NH3を蒸発させる。
元し、HClによって酸性化して誘導体（23′）の共役
α、βケトンを解放し、同時にC11の官能基を保護解除
する。操作方法は下記である。0.75gのリチウムを75ml
の液体NH3の中に溶解し、濃青色を得る。還元中にドラ
イアイス浴によって温度を−50℃以下に保持する。3.1g
のステロイド（22′）を加える。混合物を１時間半攪拌
する。つぎに50mlのイソプロパノールと20mlのエタノー
ルとを滴下する。完全に脱色される。温度をゆっくりと
22℃まで上昇させ、１晩NH3を蒸発させる。
CH2Cl2よる抽出後に、約3gの白色塊を得る。これを20
分間、100mlのCH3OHと30mlのHClの10％水溶液との混合
物中で環流する。CH2Cl2の抽出後に、1.7gの黄色固体を
得る。CH2Cl2中15％アセトンを使用してシリカゲル上で
のクロマトグラフィー後に、TLCとNMRに関して純粋な生
成物を得る。
分間、100mlのCH3OHと30mlのHClの10％水溶液との混合
物中で環流する。CH2Cl2の抽出後に、1.7gの黄色固体を
得る。CH2Cl2中15％アセトンを使用してシリカゲル上で
のクロマトグラフィー後に、TLCとNMRに関して純粋な生
成物を得る。
TLC:シリカ、CH2Cl2（85％）およびアセトン（15％） Rf＝0.20 シリカ、 CH2Cl2（95％）およびメタノール（５％） Rf＝0.27 分光測光データ： NMR（CDCl3,TMS）；化学移動（PPMK）0.095（s,13C
H3）,3.7（m,CHHOHL）,3.96（m,CHHOH）,5.85（s,CH＝
Ｃ） 段階７は、図式１の段階10の方法によってＮ−クロル
スクシンイミドをもってC11位の炭素官能基を塩素化す
るにある。化合物（24′）が得られる。
H3）,3.7（m,CHHOHL）,3.96（m,CHHOH）,5.85（s,CH＝
Ｃ） 段階７は、図式１の段階10の方法によってＮ−クロル
スクシンイミドをもってC11位の炭素官能基を塩素化す
るにある。化合物（24′）が得られる。
11ヒドロキシメチル△４エストレン3,17ジオンの塩素化 1.乾燥N2のもとに、乾燥THF80ml中の5.34g（20mM）トリ
フェニルフォスフィン溶液を、乾燥THF80ml中の2.71g
（20mM）のＮ−クロルスクシンイミド溶液に対して加え
る。
フェニルフォスフィン溶液を、乾燥THF80ml中の2.71g
（20mM）のＮ−クロルスクシンイミド溶液に対して加え
る。
得られた懸濁液を、乾燥THF70ml中の3.22g（10mM）の
11ヒドロキシメチル△４エストレン3,17ジオン溶液に対
して強く攪拌しながら加える。
11ヒドロキシメチル△４エストレン3,17ジオン溶液に対
して強く攪拌しながら加える。
N2のもとに常温で１晩、反応させる。
2.溶媒蒸発と、純粋水中希釈と、ジクロロメタンによる
抽出後に、褐色がかった固体9.4gを得る。シリカカラム
で精製後に、2.5g（8mM）の収率80％の黄色がかった結
晶を得る。CCM SiO2 CH2Cl2 24/アセトン １および
シクロヘキサン 1/酢酸エチル 1. 段階８′は、図式１の段階11と同様にしてエチレン
ジアミン／アセチル化リチウム錯体を使用して化合物
（24′）のC17αの官能基をエチル化するにある。
抽出後に、褐色がかった固体9.4gを得る。シリカカラム
で精製後に、2.5g（8mM）の収率80％の黄色がかった結
晶を得る。CCM SiO2 CH2Cl2 24/アセトン １および
シクロヘキサン 1/酢酸エチル 1. 段階８′は、図式１の段階11と同様にしてエチレン
ジアミン／アセチル化リチウム錯体を使用して化合物
（24′）のC17αの官能基をエチル化するにある。
化合物（25′）が得られた。
1.3位のＣ＝Ｏの保護（３エナミン） N2のもとに、段階７′から得られた化合物2.4gを熱間
で24mlのメタノール中に溶解し、つぎに1mlのピロリジ
ンを加える。30分間、軽度の環流に保持し、つぎに１晩
で常温に戻らせる。
で24mlのメタノール中に溶解し、つぎに1mlのピロリジ
ンを加える。30分間、軽度の環流に保持し、つぎに１晩
で常温に戻らせる。
結晶を濾過し、メタノールで洗浄する。2.3gの黄色が
かった粗生成物（収率:80％）を得る。
かった粗生成物（収率:80％）を得る。
CCM SiO2 CH2Cl2 9/MeOH 1. 2.17位のＣ＝Ｏのエチニル化 N2のもとに、段階８′１で得られた化合物2.2gを40ml
のDMSOの中に溶解する。DMSO20ml中の3g（30mM）のアセ
チル化リチウム／エチレンジアミン錯体溶液を加える。
２時間半後に、この溶液を水／氷混合物中に注入するこ
とによって反応を停止する。酢酸エチルによる抽出によ
ってオレンジ状油を得て、これを次の段階にそのまま使
用する。
のDMSOの中に溶解する。DMSO20ml中の3g（30mM）のアセ
チル化リチウム／エチレンジアミン錯体溶液を加える。
２時間半後に、この溶液を水／氷混合物中に注入するこ
とによって反応を停止する。酢酸エチルによる抽出によ
ってオレンジ状油を得て、これを次の段階にそのまま使
用する。
3.3位のエナミンの加水分解。
前記のようにして得られた粗油性生成物を50mlのメタ
ノールの中に溶解する。この溶液に対して、2.5mlの酢
酸と、2.5gの酢酸ナトリウムと、6mlの水とを加える。
ノールの中に溶解する。この溶液に対して、2.5mlの酢
酸と、2.5gの酢酸ナトリウムと、6mlの水とを加える。
この混合物を４時間環流する。つぎに最大限量の溶媒
を蒸発させ、水−CH2Cl2系によって抽出する。最終的に
は2.2gの赤色がかった油状生成物を得る。
を蒸発させ、水−CH2Cl2系によって抽出する。最終的に
は2.2gの赤色がかった油状生成物を得る。
この粗生成物をシリカカラム上で精製する。溶離液：
ジクロロメタン中２％アセトン。
ジクロロメタン中２％アセトン。
0.6gの少し黄色の結晶を得る。全収率:30％。CCM Si
O2 CH2Cl2 24/アセトン １。rf＝0.5。
O2 CH2Cl2 24/アセトン １。rf＝0.5。
段階９′は、図式１の段階15と同様にして（Ｚ）トリ
ブチルスズ誘導体（26′）を製造するにある。
ブチルスズ誘導体（26′）を製造するにある。
段階10′は、誘導体（Ｚ）11βクロロメチル 17αヨ
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン（27′）を製造するにある。
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン（27′）を製造するにある。
寒冷ヨウ素（127I）の場合には、図式１の段階16の方
法を使用し、標識123Iまたは125Iの場合には、図式１に
示す標識法を使用する。
法を使用し、標識123Iまたは125Iの場合には、図式１に
示す標識法を使用する。
段階11′は、図式１の段階13の方法によって（Ｅ）ト
リブチルスズ誘導体（28′）を製造するにある。
リブチルスズ誘導体（28′）を製造するにある。
段階12′は、誘導体（Ｅ）11βクロロメチル 17αヨ
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン （29′）を製造するにある。
ウドビニル 17βヒドロキシ 19−ノル ４−アンドロ
ステン ３−オン （29′）を製造するにある。
寒冷ヨウ素（127I）の場合には、図式１の段階14の方
法を使用し、標識123Iまたは125Iの場合には、図式１に
示す標識法を使用する。
法を使用し、標識123Iまたは125Iの場合には、図式１に
示す標識法を使用する。
第１図はマウスの各種組織における誘導体16′のＺ異性
体の蓄積量と時間との関係を示すグラフである。
体の蓄積量と時間との関係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 51/00 Ｇ０１Ｎ 33/60 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/60 33/74 33/74 Ａ６１Ｋ 43/00
Claims (14)
- 【請求項１】下記の式に対応し、 ここに、 −Ｘは、二重結合においてＺ異性に従って放射性または
非放射性ハロゲンによって置換されたビニル基を示し、 −Ｙは、水酸基を示し、この場合にはその結合環が芳香
環であり、あるいはケトン官能基を示し、この場合には
C4−C5の二重結合に対して共役結合されるものとするエ
ストロゲンまたはプロゲスタゲンステロイドホルモン受
容体の特異性リガンド。 - 【請求項２】C17位のαに結合されたビニル基の二重結
合に二重結合のＺ異性に従って置換されたヨウ素、フッ
素、臭素および塩素から選ばれた非放射性ハロゲンを含
む事を特徴とする請求項１に記載の標的治療または前記
受容体定量用のステロイドホルモン受容体の特異性リガ
ンド。 - 【請求項３】C17位のαに結合されたビニル基の二重結
合に二重結合のＺ異性に従って置換されたヨウ素、フッ
素、臭素およびアスタチンの放射性同位元素から選ばれ
た放射性ハロゲンを含む事を特徴とする請求項１に記載
の標的治療または特に癌の撮像または前記受容体定量用
のステロイドホルモン受容体の特異性リガンド。 - 【請求項４】C17位のαに結合されたビニル基の二重結
合にＺ異性に従って置換された123I,211Atおよび80mBr
から選ばれた放射性同位元素を含む事を特徴とする請求
項３に記載の特に癌の標的放射線治療に有効なステロイ
ドホルモン受容体の特異性リガンド。 - 【請求項５】123Iおよび18Fから選ばれた放射性同位元
素を含む事を特徴とする請求項３に記載の特に癌の医学
的撮像に有効なステロイドホルモン受容体の特異性リガ
ンド。 - 【請求項６】C17位のαに結合されたビニル基の二重結
合にＺ異性に従って置換されたアイソトープ125Iを含む
事を特徴とする請求項３に記載の特にステロイドホルモ
ン受容体の定量に有効な特異性リガンド。 - 【請求項７】C3位の官能基は芳香環に結合された水酸基
である事を特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載
のリガンド。 - 【請求項８】C3位の官能基はC4−C5の二重結合に共役結
合されたケトン官能基である事を特徴とする請求項１乃
至６のいずれかに記載のリガンド。 - 【請求項９】11β−クロロメチル 17α−ハロゲノビニ
ル−エストラジオールである事を特徴とする請求項７に
記載のリガンド。 - 【請求項１０】11β−クロロメチル 17α−ハロゲノビ
ニル 17β−ヒドロキシ−19−ノル−４−アンドロステ
ン−３−オンである事を特徴とする請求項８に記載のリ
ガンド。 - 【請求項１１】Ｚ異性の11β−クロロメチル 17α−ヨ
ウドビニル−エストラジオールである事を特徴とする請
求項７に記載のリガンド。 - 【請求項１２】Ｚ異性の11β−クロロメチル 17α−ヨ
ウドビニル17β−ヒドロキシ−19−ノル−４−アンドロ
ステン−３−オンである事を特徴とする請求項８に記載
のリガンド。 - 【請求項１３】下記の式に対応し、 ここに、 Ｘ′は二重結合においてトリブチルスズ基がＺ異性に従
って置換されたC17位のαに結合したビニル基を示し、 Ｙは前記と同様の意味を有する特に特異性リガンドの合
成において有効な請求項１乃至12のいずれかに記載の新
生成物としての生成物。 - 【請求項１４】ハロゲン誘導体が請求項13による生成物
から製造される事を特徴とする請求項１乃至13のいずれ
かに記載のリガンドの合成法。
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|---|---|---|---|
| FR8813737 | 1988-10-19 | ||
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|---|---|
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| US5922699A (en) * | 1996-06-07 | 1999-07-13 | Pherin Corporation | 19-nor-cholane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function |
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| CA1259536A (en) * | 1984-07-20 | 1989-09-19 | Walter G. Lieberman | Rotary actuator |
| DE3427795A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-02-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 17(alpha)-halogenvinyl-estran-derivate, ihre herstellung und verwendung in der medizin |
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