JPH02174794A - エステロゲンとプロゲスタゲンステロイドホルモン受容体の特異性リガンド、その応用と合成中間生成物 - Google Patents

エステロゲンとプロゲスタゲンステロイドホルモン受容体の特異性リガンド、その応用と合成中間生成物

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JPH02174794A JP1272738A JP27273889A JPH02174794A JP H02174794 A JPH02174794 A JP H02174794A JP 1272738 A JP1272738 A JP 1272738A JP 27273889 A JP27273889 A JP 27273889A JP H02174794 A JPH02174794 A JP H02174794A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ニステロゲンホルモンまたはプロゲスタゲン
ホルモン受容体の新規な特異性ステロイドリガンドに関
するものである。
本発明によるリガンドの用途は特に癌の標的治療および
／または医学的撮像にある。しかしこれらのリガンドは
前記ホルモン受容体の定量にも使用する事ができる。
［発明の目的および効果］ 本発明の目的は、ホルモン受容体に対して高度の親和力
を示しまた固定される類似体の比率を増大するため受容
体に対して準不可逆的に結合するステロイドホルモン類
似体を提供するにある。
本発明の他の目的は、これらの類似体のハロゲン化誘導
体がホルモン受容体に対する高度の親和力を保持しなが
ら、細胞外媒質、特に血漿中において、細胞形質中と同
様に安定するにある。
ホルモン受容体を含むすべての細胞は、悪性であれ良性
であれ、これらの誘導体の作用を受けると、細胞毒性の
増大の対象となる。
しかし、選択性の改良が見られる１通常の癌の化学治療
に際して、健全なエストロゲン標的組織は脆弱細胞の一
定の増殖率を示し、または生存には関わらない、プロゲ
スタゲン受容体についても同様である。
従って本発明の目的は、下記の式に対応し。
ここに、 −Ｘは、二重結合においてＺ異性に従って放射性または
非放射性ハロゲンによって置換されたビニル基を示し、 −Ｙは、水酸基を示し、この場合にはその結合部位が芳
香環であり、あるいはケトン官能基を示し、この場合に
は二重結合Ｃ４−Ｃ，に対して共役結合されるものとす
るエストロゲンまたはプロゲスタゲンステロイドホルモ
ン受容体の特異性リガンドにある。
従って式■の化合物は、特に ａ　　Ｃａ位の水酸基また−はケトン基、ｂ　　Ｃｒ　
を位のβクロロメチル官能基、またはＣＣ１７位におい
てビニル官能基、またはｄｌ　ビニル基の二重結合にお
いてＺ異性に従って置換された任意の非放射性ハロゲン
、すなわちヨウ素、フッ素、塩素または臭素、またはｄ
２　ビニル基の二重結合においてＺ異性に従って置換さ
れたフッ素、ヨウ素、臭素およびアスクチンのうちから
選ばれたハロゲンの放射性同位光１８　　８０ｍ　　　
　２１１ 素特にアイソトープ　Ｆ、　　　Ｂｒ、　　　Ａｔ。
１２５！および１２３Ｉを含む。
Ｃ３位とＣ１７位の官能基は、これらのリガンドの対象
とするホルモン受容体、すなわち特にエストロゲンまた
はプロゲスタゲン受容体に対して高度の親和力を与える
。
官能基１１β−クロロメチルはステロイドと受容体との
間のほとんど「不可逆的」な結合を保証し、実際上受容
体に対する非常に強力な親和力を示す。
ステロイドと受容体との間のほとんど「不可逆的」な結
合の形成の結果、錯体の安定性を改良し、その核中濃度
を増大する。
エストロゲンホルモンとプロゲスタゲンホルモンの結合
部位はアミノ酸の配列順序のホモロジーであって、これ
は１１βクロロメチル官能基の存在における受容体とス
テロイドとの不可逆的結合に関するこれらのホルモンの
共通行動を説明する。
これらの誘導体はＣｌ　を位のαにＣエフビニル官能基
を有し、これはこれらの誘導体に代謝抵抗と血漿結合タ
ンパク質に対する結合の減少を可能にする。
本発明によれば、０８７位のαにおいてＺ異性に従って
ビニル二重結合上に※倭−→ハロゲンを有する。これら
のリガンドはエストロゲンまたはプロゲスタゲン受容体
に対して特異性である。この部位は大きな安定性を示す
利点を有する。
特に本発明の第１実施態様によるリガンドとして、Ｃ３
官能基が水酸基であってその環上に芳香環が結合したリ
ガンドを挙げる事ができる。これらのリガンドは特にエ
ストロゲン受容体に対して特異性である。
また本発明の第２実施態様によるリガンドとして、Ｃ１
官能基がＣ４−Ｃｓ位の二重結合に共役されたケトン官
能基であるリガンドを挙げる事ができる。これらのリガ
ンドは特にプロゲスタゲン受容体に対して特異性である
。
前記のエストロゲン受容体の特異性のリガンドのうち、
１１−βクロロメチル　１７−αハロゲノビニル　エス
トラジオールを挙げる事ができる。
プロゲスタゲン受容体に対して特に特異性の本発明によ
るリガンドとして、１１−βクロロメチル１７−αハロ
ゲノ　１７−βヒドロキシ　１９−ノル　４−アンドロ
ステン　３−オンを挙げる事ができる。
本発明によるリガンドにおいて、ハロゲンは非放射性と
する事ができ、この場合リガンドはステロイドホルモン
受容体の定量において、また強力な発情効果または着床
効果が必要とされるすべて導体による癌の標的治療のた
めプロゲスタゲン受容体の誘導に使用する事ができる。
ハロゲンが放射性である場合、これらのりガントは医学
的撮像にも、特に癌の標的放射線治療にも使用されるが
、さらにステロイドホルモン受容体の定量の際に試薬と
して使用する事ができる。
しかし本発明によって標識されたリガンドは、特に癌の
標的放射線治療に際して有効である。
実際上、ステロイドホルモンは標的細胞の細胞形質タン
パク質受容体に対して高度の親和力をもって結合し、結
合後に細胞核中で転位されて、ホルモンの固有の生理学
的効果に関連するゲノム部分の転写を実施する。ステロ
イド−受容体錯体がＤＮＡに近接するのであるから、ス
テロイドによって保持される放射性ハロゲンがＤＮＡに
重大な損傷を与え、標的細胞に対して致死的効果を示す
可能性がある。
ところで、一部の癌細胞はエストロゲンまたはプロゲス
タゲンの高濃度の特定受容体を示す。これは特に乳癌、
子宮癌、卵巣癌、および前立腺ト癌である１例えば乳癌
の６５％は検出可能のエストロゲン受容体レベルを示す
（細胞あたり５ｏｏｏ乃至ｓｏ、ｏｏｏ受容体分子）。
ステロイドに結合した放射性ハロゲンは癌細胞の特異的
破壊を生じる。さらに若干のリガンドは放射線撮像によ
ってｇ瘍を可視化する事ができる。
実際上これらのリガンドは、その放射性核種としての追
加的活性元素の案内試薬を成す。
ホルモン受容体などの細胞中固定部位については、受容
体に対しては高度の親和力を示し血漿結合タンパク質に
対しては低度の親和力を示すホルモン類似体が最適の案
内試薬を成す。
オージェ電子を放出して崩壊する放射性同位元素の使用
は特に標的放射線治療に好適である。オージェ電子の短
い行程の故に、このような放射性同位元素がＤＮＡの一
部の原子に結合しない場合あるいは一定距離にない場合
、細胞活性に関するその効力は完全に失われる。
本発明によれば、１３．２１時間の半減期を有し崩壊に
際して約２０個のオージェ電子を放呂するヨウ素１２３
の半減期は、長時間にわたって無用に患者を放射線量に
露出しない程度に短いが、４８時間までの到達時間と２
４時間の治療期間とを考慮すれば放射線薬剤の合成とサ
イクロトロンから離間配置された治療中心部のその通過
を保証するには十分に長い事が発見された。
従って、特に標的放射線治療に使用されるリガンドは放
射性ヨウ素としてのアイソトープ１２３工を含む。　し
かし臭素８０ｍＢｒおよびヨウ素１２５工もオージェ電
子放射体として放射線治療に使用する事ができる。
これらの案内された放射性ハロゲンは、ＤＮＡの近傍に
もたらされてその二重螺旋の中に切断箇所を生じるが故
に強い細胞毒性を示す。
アスタチン２１１Ａｔはα放射線放出体であって、その
エネルギーは約５０ミクロンの距離で吸収され、この距
離は数細胞直径に対応するので、ステロイド受容体を有
する細胞の近傍の細胞をも死滅させる放射線治療に使用
する事ができよう。
特に癌の医学的撮像に有効なリガンドはヨウ素１２３工
またはフッ素１８Ｆである。
ホルモン受容体の定量に特に有効なリガンドはヨウ素１
２５工を含む。
本発明によれば、前記のハロゲノビニル官能基の２異性
、特に１７αハロゲノビニル官能基、特に１７αヨウト
ビニル官能基のＺ異性は、本発明にょるエストロゲン活
性またはプロゲスタゲン活性リガンドに対して対応のＥ
異性よりも受容体の豊富な腫瘍中での堆積が大であるの
で好ましい事が発ケン受容体またはプロゲスタゲン受容
体に対して一層親和性である。また低度の疎水性は、脂
質組織中での非特異的固定を減少させる。このような非
特異的固定はステロイドホルモンの撮像における使用を
制限する要因である。
本発明の最後の目的は、本発明にょるエストロゲン類似
体とプロゲスタゲン類似体の合成の中間生成物として特
に有効な新製品としての、式（１）の誘導体において、
ｃ１□の二重結合上にＺ異性に従っでハロゲンの代わり
にトリブチルスズ基が置換された誘導体にある。
本発明の目的を成す方法は、このトリブチルスズ−中間
誘導体からハロゲン誘導体を得るにある。
本発明の他の特性および利点は下記の説明から明らかと
なろう。
下記の説明は第１図を参照して実施され、このグラフで
ある。
０　エ　　　　ロ　　ン　　　　　　　　　　　　「　
　ン下記の図式１は１１−βクロロメチル　１７−αヨ
ウトビニル−エストラジオールリガンドの合成工程を示
す。
皮鼠１は、Δ１アドレノステロン（１′）からΔ１アド
レノステロン１７−ニチレンケタルを製造するにある。
５００ｍ１のベンゼンと、２５ｍ１のエチレングリコー
ル（約４２０ｍＭ）ト１　ｇのパラトルエンスルホン酸
との混合物に対して強く撹拌しながら２５ｇのΔ１アド
レノステロン（８４ｍＭ）を加える。
この混合物をディーンスターク装置中で４時間還流処理
する。
反応混合物を１ｇの重炭酸塩を含有する２００ｍ１の水
と、つぎに塩飽和水によって抽出し、乾燥し、つぎに蒸
発させる。
黄色塊を得てこれを２００ｍ１のイソプロピルエーテル
によって熱間洗浄する。
白色結晶を濾過し、６０℃で乾燥し、±２６ｇの生成物
を得る。
［は、１１β−ヒドロキシ　エフ−エチレンケタルアン
ドロスタ　１，４−ジエン　３，１７−ジオン（２′）
の製造にある。
４００＋ａｌのテトロヒドロフラン中のｓｏｇ　（±２
００ｍＭ）の懸濁液に対して、３４０ｇの（１’　）　
　（８８ｍＭ）を窒素ガスのもとに加える。常温で２４
時間反応後に、１００ｍ１のエーテルを加え、つぎに４
ｍｌのＮａ０）１　１Ｎ、２５ｇの無水硫酸ナトリウム
を加える。１晩撹拌を続ける。
混合物を濾過し、つぎに濾液を真空蒸発させる。
得られた固体生成物を２００ｍ１のジイソプロピルエー
テルによって熱間洗浄する。
濾過と乾燥後に２４ｇの白色粉末（７０，６ｍＭ）を得
る。
黄色沈澱物を酢酸エチルによって再び抽出する。
溶媒の蒸発後に、　　１５ｍ１のアセトン−ジイソプロ
ピルエーテル混合物の中に熱間溶解する。
２回の晶出後に、１０．５ｇの生成物を得る。補正融点
は１９１．１℃である。
Ｗは、３，１１β−ジヒドロキシエストラ　１゜３、　
５　（１０）　−トリエン　１７−オン　１７−エチレ
ンケタル（３′）の製造にある。
３ｇの油中包蔵リチウム（０，４Ｍ）と、２５ｇのビフ
ェニル（０，１８Ｍ）と、ジフェニルメタン（０，０８
Ｍ）との３６０ｍ１のテトラヒドロフラン中混合物を窒
素ガスのもとに１時間還流する。
得られた濃青色の反応混合物に対して２０．１ｇの（２
′）を加え、再び３０分間還流保持する。
冷却後に８ｍｌのメタン、つぎに１００ｍ１の水を加え
。
溶媒を真空蒸発する。
残留生成物をエーテル中に再溶解した後、形成された生
成物を３００ｍ１の５％ＫＯＨによって抽出し、これを
酢酸（１２ｍｌ）によって再び酸性化処理する。
ｍは３−ベンジルオキシ、１１β−ヒドロキシエストラ
　１．　３．　５　（１０）−トリエン　１７−オン　
１７−エチレン　ケタル（４′）の製造にある。
１ｏ、３ｇの（３’　）　　（３（）ｍＭ）と、５．２
ｇの粉砕無水に２ＣＯ３と、１００ｍ１のジメチルエチ
ルケトンとの混合物を１時間強く撹拌しながら還流保持
する。
そこで５．４ｍｌ　（４５ｍＭ）の臭化ベンジルを加え
、還流を４８時間続ける。
抽出後に黄色がかった油１５ｇを得る。この油虫酸物を
そのまま（５′）の合成に使用する。
皮匿１は３−ベンジルオキシエストラ　１，３゜５　（
ｔｏ）　−）ジエン　１１．１７−オン　１７−エチレ
ンケタル（５′）の製造にある。
２００ｍ１の乾燥塩化メチレン中に懸濁された１３．の
クロロクロム酸ピリジニウムの混合物に対して、５０ｍ
１の乾燥塩化メチレン中に溶解された３０ｍＭの粗製（
４’　）　　（１３に）を１度に加える。
３時間常温で撹拌した後、２５０ｍ１のエーテルを加え
、これは黒色生成物の沈澱を生じる。
溶媒を傾瀉し、不溶物を４回、５０ｍ１（７）Ｖ／Ｖ　
　ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル混合物によって洗浄する。
有機相をフロリザカラム上で溶出し、つぎに蒸発させる
。
シリカ精製後に９．６ｇの黄色油状生成物を得る。
Ｗは、３−ベンジルオキシ　１１−ヒドロキシ、１１−
メチルトリメチルシランエストラ　１゜３、　５　（１
０）　−）ジエン　１７−オン　１７−ケタル（６′）
の製造にある。
１Ｍの塩化メチルトリメチル−シランマグネシウム溶液
１６５ｍ１に対して、１００ｍ１のエーテル（２０ｍＭ
）中に溶解された８、８ｇ　（５’　）を急速に加える
。
この混合物を５時間還流に保持し、つぎに分解し、抽出
する。
得られた粗生成物をシリカで精製し、５．７ｇの粘性の
油状生成物を得る。この生成物は結晶する。
Ｊｕｔユは、３−ベンジルオキシ　１１−メチレン１、
　３．　５　（１０）−エストラトリエン　１７−オン
（７′）の製造にある。
０．５ｍｌの濃ＨＣＬを加えた後、アセトン５０ｍＪ中
５．２ｇ（６’　）　　（１０ｍＭ）溶液を２時間常温
で撹拌する。
反応混合物をＨＣＯ３−によって中和し、真空濃縮し、
ｃＨ２Ｃ１□によって抽出する。
粗生成物をアセトン中で再晶出させる。
３．４ｇの黄色がかった結晶を得る。
補正融点は１８８　、１℃。
友限度は、３−ベンジルオキシ　１１−メチレン１、　
３．　５　（１０）−エストラトリエン　１７−オン　
１７−ケタル（８′）の製造にある。
３ｇの（７’　）　　（７ｍＭ）と、　　１００ｍ１の
ベンゼンと、３ｍｌのジエチレングリコールと、１５０
Ｂのパラトルエンスルホン酸との溶液をディーンスター
ク装置によって４時間還流する。
抽出と溶媒蒸発後に３．３ｇの白色油状生成物を得て、
これをそのまま使用する。
ｍは、３−ベンジルオキシ　１１−ヒドロキシメチル　
１．　３．　５　（１０）−エストラトリエン１７−オ
ン　１７−ケタル（９′）の製造にある。
乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中の２．８４ｇの（８″）（±６　
ｍＭ）溶液を０．５ｍｌのボラン−オキサチオン錯体（
±８ｍＭ）の中に加える６反応１時間後に、６ｍｌのエ
タノールを加え、つぎに４ｍｌのＮａ０）ｌ　　３Ｍ　
（±１２ｍＭ）を加え、最後に１０ｍ１のＨ２Ｏ２３０
％（±１２＋ｎＭ）を加える。
１晩常温に置いた後に、反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２によ
って抽出する。白色油状生成物を得る。これは急速に結
晶する（重量：　２．４Ｋ）　。
ｍは、３−ベンジルオキシ　１１−クロロメチル　１．
　３．　５　（１０）エストラトリエン　１７−オン（
１０’　）の製造にある。
２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の約４ｍＭの２ｇ（９
′）溶液に対して、３０ｍ１のＴＨＦの中において２．
１ｇノトリフェニルホスフィン（８ｍＭ）と１　、０７
ｇ（±８ｍＭ）のＮ−クロロスクシンイミドとの反応に
よって形成された懸濁液を加える。
１時間後に透明になった混合物を常温で１晩放置する。
　　ＴＨＦを真空蒸発させ、粗残留物を５０ｍ１のアセ
トン中に溶解し、これに０．５ｍｌの濃ＨＣ１を加える
。
２時間撹拌する。抽出とシリカ精製によって１．０２ｇ
の白色結晶を得る。
Ｓ、Ｍ、　（ＦＡＢ）４３５（Ｍ＋１）ｍは３−ベンジ
ルオキシ　１１−クロロメチル　１．　３．　５　（１
０）−エストラトリエン　１７α−エチレン　１７β−
ヒドロキシ（１１’　）の製造にある。
１０ｍ１のテトラヒドロフラン中０．９３ｇの（１０’
　）（はぼ２ｍＭ　）に対して、４００ｍｚ　（”−４
ｍＭ）のエチレンジアミン−アセチル化リチウム錯化合
物を加える、４時間の反応後に、４００＋＋＋Ｈの試薬
を加える。
１晩常温で撹拌する。
Ｃ１（２Ｃ１スによる抽出とシリカ精製により、約５０
０ｍｇ　（１，０２ｍＭ）の少し黄色がかった固体を得
る。
Ｗは、１１−クロロメチル　３，１７β−ジヒドロキシ
　１７α−エチニル　１．　３．　５　（１０）　−エ
ストラトリエン（１２’　）の製造にある。
４４０ｍｇの（１１’　）　　ｅｏ、９ｍＭ）を２０ｍ
１の塩化メチレンの中に冷間溶解する。そこで、錯体Ｂ
Ｆ、／（（８３）２Ｓの１Ｍ溶液４．５ｍｌ　（４，５
ｍＭ）を加える。
反応混合物を冷間で４５分間撹拌する。
抽出し、つぎにシリカ精製して得られた油状生成物が結
晶して、約１５０ｍｇ　（０，３７５ｍＭ）の塊状を成
す。
１腹Ｂは、　（Ｅ）誘導体−１１−クロロメチル−３，
１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−）リブチルスタ
ニルビニル）　−１，３，５（１０）−エストラトリエ
ン（１３’）の製造にある。
ＴｌｌＦｌｍｌ中の５０［１１ｇの（１２’）（０，１
５誼Ｍ）溶液に対して、窒素ガスのもとに、１５０μＱ
のトリブチル水化スズ水化物（はぼ０．５５ｍＭ）と５
ｍｇのＡＩＢＮ　（はぼ０．０３ｍＭ）とを加える。
試験管を密封し、つぎに７０℃の油浴で１時間撹拌する
。
反応生成物を酢酸エチル／水混合物によって抽出する。
粗油状生成物をシリカ精製し、５５ｍｇの白色油を得る
。
皮ΔＢは、　（Ｅ）誘導体−１１−クロロメチル−３，
１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−ヨウトビニル）
　−１゜３．５（１０）−エストラトリエン（１４’　
）の製造にある。
３ｍｌのＣ）１２ｃ１２中の３２１１にの（１３’）（
０，０５＋ｌＩＭ）溶液に対して、ＣＨ２Ｃｌ２中のヨ
ウ素０．１ｍＭ溶液をバラ色が存続するまで滴下する。
３０分後にほぼ１０＋ｎｌのＨ２Ｏを小量のＮａＨ３Ｏ
３と共に加え、Ｅｔ、Ｏによって抽出する。
粗生成物をシリカ精製し、　　２０ｍｇの塊状の白色結
晶２０ｇを得た。
分光測光データ： ＮＭＲ（ＣＤｃ１３．（ＣＤ３ｈＳＯ）５１．１　（Ｓ
、１３ＣＨ３）、　３．４５ｋ（ｍ。
Ｃ１１（ｃｌ）、　３．８２（ｄｄ、Ｃ１（Ｈｃｌ）、
　６．２７（ｄ、ＣＩ＝ＣＨＩ、Ｊ：１４　Ｈｚ）、　
６．５３（ｄ、Ｈ（４））、　６．８６（ｄｄ、Ｈ（２
））、　６．８１　（ｄ、、ＣＨ２Ｃｌ２．Ｊ＝１４　
Ｈｚ）、　７．０３（ｄ、Ｈ（１））。
沃の 無水エタノール中の（Ｅ）誘導体−１７αトリブチみプ
ラグを備えた約５００μ９の試験管の中に収容された１
　ｍｃｉのＮａ１１２３（ｐＨ７−１１のＨ２０中１０
μＱ）に加えた。　　１　ｍｚ／ｍｌのクロルアミン−
Ｔ溶液１ｏμＱを加え、１５秒間強く撹拌する。つぎに
２　ｍｇ／ｍｌのＮａ２Ｓ２０ｓＦａ　’ａ　１０　ｉ
ｔ　Ｑ　ト、２００ｐ　Ｑ　（７）ＰＨ７，４！Ｊ　＞
酸緩衝液とを加える。この混合物をカートリッジＳＰＥ
　（１：１８（ＩＭＬ、ＢＡＫＥＲ）上を通し、ステロ
イドを１ｍｌのエタノールによって溶離する。溶媒の蒸
発後に、標識されたステロイドを、５０％１１□０およ
び５０′１アセトニトリルノ可動相ヲｆム）ＩＰＣＬ　
ｔｔ　　ＢＯＮＤＡＰＡＫ　Ｃ１８カラム上で精製する
。保留時間は１７分のオーダである。
Ｃ−Ｚ異性体の合成（図式１の続き） ｍは、　（Ｚ）誘導体−１１−クロロメチル−３，１７
β−ジヒドロキシ−１７α−（２−トリブチルスタニル
ビニル）　−１，３，５（１０）−エストラトリエン（
１５’）のｆＸｉ造にある。
１０５ｍｚ（０，３ミリモル）の誘導体（１２’）と、
０．６ｍｌのＨＭＰＴＡ　（ヘキサメチルフォスフオル
トリアミド）と、０．３ｍｌの水化トリブチルスズ（０
，６ミリモル）とをプラグ付き試験管の中にアルゴンガ
スのもとに配置した。
混合物を７０℃の油浴中で強く撹拌しながら６０時間反
応させた。つぎに、５ｍｌの水で洗浄し、３×５ｍｌの
＃酸エチルをもって抽出した。溶媒の蒸発後に、白色が
かった油を得て、ＣＨｉＣ１２／ＣＨ３０１１混合物に
よってシリカ精製したｍ　　４０ｍｇの白色油（２３わ
が得られ、７５％の生成物が口取された。
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＣＨ３０）ＩＲｆ：０．
５８゜ 良縁■は、　（Ｚ）誘導体−１１−クロロメチル−３，
１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−ヨウトビニル）
−１，３，５（１０）−エストラトリエン（１６’）の
製造にある。
３０ｍｇの誘導体（１５’）を１０ｍ１のＣ）１２ｃ１
２の中に溶解する。ＣＨ２Ｃｌ□中の１ｍｌの工２溶液
をバラ色が定着するまで加えた。　　Ｈ，Ｏ重亜＆Ｒ酸
溶液によって過剰■２を中和する。抽出後に粗生成物を
得て、これをシリカ上クロマトグラフィーによって抽出
する（ＣＨ２Ｃ１２９８％／エーテル２％）。
約１５ｍＫの白色結晶を得る。
ＴＬＣ：Ｃ）１２Ｃ１□中２％ＣＨ，０ＲＲｆ：０．４ ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３’　／１，１（ｓ、１３ＣＨｉ）
、　３，４５（ｍ、ＣｔｌＨＣｌ）、　３．５８（ｄｄ
、Ｃ）ＩＩｉＣＩ）、　６．３８（ｄ、Ｃ）Ｉ＝ＣＨＩ
。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．５５（ｄ、Ｈ（４））、　６．８
５（ｄｄ。
Ｈ（２））、　６．８５（ｄ、　Ｃ［＝Ｃ１（Ｉ、　Ｊ
：８Ｈｚ）。
７．０５（ｄ、Ｈ（１））　。
１′の ′ノ′。
方法は（１４’）の標識の場合と同様である。
出発生成物は誘導体（１５″）である。
＋１ＰＬｃの分離条件が相違する。可動相は６０％エタ
ノール水溶液、流量は１ｍ１７分、最終生成物は１２分
で捕集される。標識生成物をそのままカラム溶離液（６
０％エタノール）中に保存する。生成物はこの条件にお
いて一２０℃で少なくと・も１２日間安定である（ｊ３
２ヨウ素率２％以下）。
間（逆相）に基づく疎水性指数を参照すれば、前者は後
者より低疎水性である。従って、ｍ１ｃｒｏＢｏｎ持時
間を有するのに対して、Ｅ異性体（１４’）は１４．３
分の保持時間を有する。
低疎水性は、脂質組織中の非特異的固着を減少させる。
このような固着はステロイドホルモンの撮像使用にとっ
てマイナス要因である。
図式１ 図式１（続き） 固成】　（終り） 生体分布は非常にすぐれている。
卵巣副除された８匹のＢＤＰＩマウスにそれぞれ１μＣ
ｉの１１βクロロメチル　１７α（１−ヨウトビニル）
−子宮／血液＝４０．４ 本発明のこのステロイド１６′は、ホルモン放射線治療
のほか、撮像剤として、またエストロゲン受容体用量の
試薬として非常に興味がある。
た０組織ダラムあたり注射された用量の％を表１と第１
図に示す。
２４時間後の子宮／血液、子宮／ｎ質、および子宮／肝
臓濃度比は他のステロイドに関する文献に記載されたも
のよりはるかに高い事が注目される。
例えば、ハンソンほかのｒＩ−１２５１７ヨウドビニル
ＩＩ　　エチルエストラジオールの合成と生体分布Ｊ、
第７回国際放射線薬剤化学シンポジウム、グロニンケン
、オランダ、１９８８年、７月４−８日においては、２
４時間後の正常な未成熟メスラットの比率は下記である
。
一子宮／肝臓＝３．８９ −子宮／肺＝５２．８ ロロ　　ル エストロゲン受容体の豊富な人体乳房腫瘍細胞質ゾルＭ
ＣＦ７について測定されたエストラジオールの固定抑止
結果は、２５℃において１１βクロロメチル　１７ヨウ
ドビニルエストラジオールが１１βクロロメチルエスト
ラジオールと同等の親和力を有し、エストラジオールよ
りはるかに高い親和力を有する事を示す、　　（１００
０以上の「相対結合親和力」）。
２９匹のメスマウスＢＤＦＩに、同系移植乳房腫瘍ＭＸ
Ｔを皮下移植した。１４匹のマウスが１００μＣｉのＥ
異性βクロロメチル　１７ヨウドビニル１２３Ｉを２週
間づつの間隔で３回静脈注射された。
標識された１００　μＣｉのホルモンは９ｇｒ／１のＮ
ａＣ１，５％のエタノールおよび１％のＴｗｅｅｎ８０
を含有する２００μＱの溶液の中に希釈して注射された
。対照の１５匹のマウスは同一日に、２００μｇのＮａ
Ｃ１エタノール、Ｔｗｅｅｎ溶液を受けた。これらの２
グループについて６０日間、急性毒性は検出されなかっ
た。
放射性ホルモンで処置されたマウスグループは対照グル
ープに対して腫瘍成長の顕著な減速を示した（１８日後
の平均腫瘍成長の４５％以下）、また処置されたグルー
プの生存率が高かった。
これらの結果は実際に、オージェアイソトープ電子エミ
ッタによって標的されたホルモン放射線治療の生体効果
を示している。
ヨウ素１２５　（５ｍＭ最Ｎ（１）（７）標１１ホルモ
ン（１８’　）の飽和用量における子牛の子宮細胞質ゾ
ルのエストロゲン受容体に対する結合テスト（２５℃、
１時間）は、対照エストラジオール（同一！＆終値５鱈
）と同一オーダの結合を示し、高い特異活性の故にはる
かに大きな感度レベルを有し、またはるかに低い非特異
結合レベル（対照リガンドの６２％に対して２３％の非
特異結合）を示した。輸送タンパク質に対する非特異的
結合は、１１β基と１７α基の存在の故に低下した。
これらの特性の故に、臨床生体観察から得られた腫瘍組
織中のエストロゲン受容体の定量に改良が加えられる。
この型の定量においては、非特異性結合レベルの評価の
ために、寒冷類似体（１６’）が必要である（寒冷ホル
モンの過剰）。
さらに（１Ｂ’）は強力なアゴニストエストロゲンとし
ての可能性を示す。
トリブチルスズ誘導体（１５’　Ｌ　（１３”）とプロ
ゲスタゲン類似体の利点は、これらがステロイド合成の
中間体をなし、その１７αのビニル官能基の末端水素が
ハロゲン（Ｆ、　　Ｃ１，Ｂｒ、Ｘ、　　Ａｔ）または
その他の原子によって置換され、ハロゲンのカチオン形
がトリブチルスズの官能基を置換するにある。
また、撮像（１１！Ｆ）または治療（１ｌｏＩＩＢｒま
たは２１１Ａｔ）に関して有効な本発明の新規誘導体を
製造する事ができる。
フッ素誘導体（寒冷または１８Ｆ）の合成は、下記のよ
うに実施される。
一７８℃のＣＦＣｌ３中のトリブチルスズ誘導体（１０
Ｆモル）をＮ　２　（５０μモル）の中で４０分間、０
．１％Ｆ２（１９Ｆまたは１８Ｆ）と反応させる。ＨＰ
ＬＣ上を通過させた後に、純粋生成物を得る。
一体積の２：１（ｖ／ｖ）の３０％Ｈ２Ｏ２／氷酢酸溶
液中にお（、ｓでトリブチルスズ前駆体と１０分間反応
させる事によってそれぞれの標Ｗｃ誘導体が得られる１
重亜硫ｗ１溶液を加えた後に、ハロゲン化誘導体がカー
トリッジＳＰｅ　Ｃｕｅ（ＩＭＬ、ＢＡＫＥＲ）上に抽
出され、つぎに流動相としてのＨ２ｏ中５０〜６０％の
ＥｔＯＨを使用してカラムＨＰＬＣ（μＢＯＮＤＡＰＡ
ＣＫ　Ｃｌ８）によって精製される。
支創叱玉：　ロゲ　　ン 上 誘導体（Ｅ）および（Ｚ）１１βクロロメチル　１７α
ヨウドビニル　１７βヒドロキシ　１９−ノル　４−ア
ンドロステン　３−オン（それぞれ（２９″）、（２７
’））の合成プロセスを下記の図式２について説明する
。これは、エストロゲン受容体の特異性リガンドに関す
る前記の図式１の変形である。出発点は３，１１β−ジ
ヒドロキシエストラ　１，３．５（１０）　）ジエン　
１７−オン　１７−エチレン　ケタル（３′）である。
段ｌ」ご−は、（３’）＋７）Ｃ３位をに２ＣＯ３とＣ
ｌ５Ｉとの作用でメチル化し、アセトン中で２４時間還
流加熱するにある。
ｍ−は、図式１の段階５と同様にして、クロロクロム酸
ピリジニウム（ｐｃｃ）によって０１□位を酸化するに
ある。
段ｔ−は１図式１の段階６の方法によって塩化メチルト
リメチルシランのマグネシウム化合物のもって０１□位
にシリル化誘導体を形成し、つぎに図式１の段階７に従
って酸性加水分解し、図式１の段階８と同様にして酸性
媒質中においてエチレングリコールの作用で０１７位を
保護するにある。
ＭＵＬ４ヱーは１図式１の段Ｗｉ９と同様にしてＣ１ｌ
に結合したホウ酸誘導体をつくり、つぎにこれを塩基性
媒質中でＨ２Ｏ２によって酸化してＣ１８位にヒドロキ
シメチル誘導体（２１’）を生じるにある。
段１」ビーは、Ｃ１ｌに結合した水酸基をテトラヒドロ
ピラニル官能基によって保護するにある。この合成法は
、１晩、常温でパラトルエンスルホン酸の存在において
ＴＨＦ中ＤＨＰ　（ジヒドロビラン）を作用させるにあ
る。溶媒の蒸発後に、Ｈ２０添加後、ＣＨ２Ｃｌ２によ
って誘導体（２２’）を抽出するにある。
段［−は、化合物（２２’）をバーチ反応によって還元
し、ＨＣＩによって酸性化して誘導体（２３’）の共役
α、βケトンを解−放し、同時にＣ１ｌの官能基を保護
解除する。操作方法は下記である。　０．７５ｇのリチ
ウムを７５ｍ１の液体ＮＨ，の中に溶解し、濃青色を得
る。還元中にドライアイス浴によって温度を−５０”Ｃ
以下に保持する。　　３．１．のステロイド（２２’）
を加える。
混合物を１時間半撹拌する。つぎに５ｏｉｌのイソプロ
パツールと２０ｍ１のエタノールとを滴下する。完全に
脱色される。温度をゆっくりと２２℃まで上昇させ、１
晩ＮＨ３を蒸発させる。
ＣＨ２Ｃｌ□による抽出後に、約３ｇの白色塊を得る。
コレラ２０分間、１００ｎ＋１（７）　ＣＨ３０Ｈと３
０＋ｅｌ（ｌｉＤＨｃｌ（７）１０％水溶液との混合物
中で還流する−　ＣＨ２Ｃｌ２の抽出後に、１．７ｇの
黄色固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２中１５％アセトンを使用
してシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に、ＴＬＣ
とＮＭＲに関して純粋な生成物を得る。
ＴＬＣ：　シリカ、ＣＨ２Ｃｌ□（８５％）およびアセ
トン（１５％） Ｒｆ　＝　０．２０ シリカ、ＣＨ２Ｃｌ□（９５％）およびメタノール（５
％） Ｒｆ　＝　０．２７ 九光肛ｉデニｌ： ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ、ＴＭＳ）；化学移動（ＰＰＭＫ）
０．９５（Ｓ、　１３ＣＨ３）　。
３．７（ｍ、ＣＨＨＯＨＬ）、　　３．９５（＊、ＣＨ
ＨＯＨ）、　　５．８５（ｓ、Ｃ１１＝Ｃ）１１ヒドロ
キシメチルΔ４ニストレン３，１７ジオンの塩素化 １、乾燥Ｎ２のちとに、乾燥ＴＨＦ８０ｍｌ中ノ５．３
４ｇ（２０ＩＩＭ）トリフェニルフォスフイン溶液を、
Ｒ燥ＴＨＦ８０ｍｌ中の２．７１ｇ（２０ａ＋Ｍ）のＮ
−クロルスクシンイミド溶液に対して加える。
得られた懸濁液を、乾燥ＴＨＦ７０ｍｌ中の３．２２ｇ
（Ｉｏｎわの１１ヒドロキシメチルΔ４ニストレン　３
，１７ジオン溶液に対して強く撹拌しながら加える。
Ｎ２のもとに常温で１晩１反応させる。
２、溶媒蒸発と、純粋水中希釈と、ジクロロメタンによ
る抽出後に、褐色がかった固体９．４ｇを得る。
シリカカラムで精製後に、２．５ｇ（８ｄ）の収率８部
の黄色がカッタ結１ｊｆｓヲ得ル、ＣＣＭ　５ｉＯｚ　
ＣＨ２Ｃｌ２　２４／アセトン　１およびシクロヘキサ
ン　１／酢酸エチル　１゜ ！−ユは、図式１の段階１０の方法によってＮ−クロル
スクシンイミドをもってＣ１１位の炭素官能基を塩素化
するにある。化合物（２４’）が得られる。
＆」ＩＪヱーは、図式１の段階１１と同様にしてエチレ
ン　ジアミン／アセチル化リチウム錯体を使用して化合
物（２４″）のＣ０７αの官能基をエチル化するにある
。
化合物（２５’）が得られた。
１、　３位のＣ＝Ｏの保護（３エナミン）Ｎ２のもとに
、段階７′から得られた化合物２．４ｇを熱間で２４ｍ
１のメタノール中に溶解し、つぎに１ｍｌのピロリジン
を加える。３０分間、軽度の還流に保持し、つぎに１晩
で常温に戻らせる。
結晶を２過し、メタノールで洗浄する。　　２．３ｇの
黄色がかった粗生成物（＋８２率：８０％）を得る。
ＣＣＭ　ＳｉＯ□ＣＨ２Ｃｌ２９／　ＭｅＯＨ１゜Ｎ２
のもとに、段階８′１で得られた化合物２．２ｇを４０
ｍ１のＤＭＳＯの中に溶解する。　　ＤＮＳ０２０ｍｌ
中の３ｇ（３０ｍＭ）のアセチル化すチウム／エチレン
ジアミン鉗体溶液を加える。２時間牛後に、この溶液を
水／氷混金物中に注入する事によって反応を停止する。
酢酸エチルによる抽出によってオレンジ状油を得て、こ
れを次の段階にそのまま使用する。
３．３位のエナミンの加水分解。
前記のようにして得られた粗油性生成物を５０ｍ１のメ
タノールの中に溶解する。この溶液に対して、２．５ｍ
ｌの酢酸と、２．５ｇの酢酸ナトリウムと、６ｍｌの水
とを加える。
この混合物を４時間還流する。つぎに最大限量の溶媒を
蒸発させ、水−ＣＨ２Ｃ１２系にょフて抽出する。最終
的に２．２ｇの赤色がかった油状生成物を得る。
この粗生成物をシリカカラム上で精製する。溶離液ニジ
クロロメタン９２％アセトン。
０．８ｇの少し黄色の結晶を得る。全収率：　３０％。
ＣＣＭ　５ｉＯｚ　Ｃ）＋２Ｃ１２２４／７セトン　１
゜ｒｆ＝０．５゜段１ビーは、図式１の段階１５と同様
にして（ｚ）トリブチルスズ誘導体（２６’）を製造す
るにある。
！−ユ叶は、誘導体（Ｚ）　１１βクロロメチル　１７
αヨウトビニル　１７βヒドロキシ　１９−ノル　４−
アンドロステン　３−オン（２７’）を製造するにある
。
寒冷ヨウ素（１２７Ｉ）の場合には、図式１の段階１６
の方法を使用し、標ｖＡ１２３　Ｉまたは１２５　■の
場合には、図式１に示す標識法を使用する。
！−ユ［は、図式１の段階１３の方法によって（Ｅ）ト
リブチルスズ誘導体（２８’）を製造するにある。
１ｆｆｉ−±とは、誘導体（Ｅ）１１βクロロメチル　
１７αヨウトビニル　１７βヒドロキシ　１９−ノル　
４−アンドロステン　３−オン（２９’）を製造するに
ある。
寒冷ヨウ素（１２７ｒ）の場合には、図式１の段階１４
の方法を使用し、標１１１２３　Ｉまたは１２５工の場
合には、図式１に示す標識法を使用する。
（３Ｌ） 図式２ 図式２（続き） １度） 図式２（読き） 又は＋′：＋Ｉヌは１′ＪＩ ■式２　（Ｉｔき） ４、
【図面の簡単な説明】
第１図はマウスの各種組織における誘導体１６′ のＺ異性体の蓄積量と時間との関係を示すグラフである
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式に対応し、 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、 −Ｘは、二重結合においてＺ異性に従って放射性または
    非放射性ハロゲンによって置換されたビニル基を示し、 −Ｙは、水酸基を示し、この場合にはその結合環が芳香
    環であり、あるいはケトン官能基を示し、この場合には
    Ｃ＿４−Ｃ＿５の二重結合に対して共役結合されるもの
    とするエストロゲンまたはプロゲスタゲンステロイドホ
    ルモン受容体の特異性リガンド。 ２、Ｃ＿１＿７位のαに結合されたビニル基の二重結合
    に二重結合のＺ異性に従って置換されたヨウ素、フッ素
    、臭素および塩素から選ばれた非放射性ハロゲンを含む
    事を特徴とする請求項１に記載の標的治療または前記受
    容体定量用のステロイドホルモン受容体の特異性リガン
    ド。 ３、Ｃ＿１＿７位のαに結合されたビニル基の二重結合
    に二重結合のＺ異性に従って置換されたヨウ素、フッ素
    、臭素およびアスタチンの放射性同位元素から選ばれた
    放射性ハロゲンを含む事を特徴とする請求項１に記載の
    標的治療または特に癌の撮像または前記受容体定量用の
    ステロイドホルモン受容体の特異性リガンド。 ４、Ｃ＿１＿７位のαに結合されたビニル基の二重結合
    にＺ異性に従って置換された＾１＾２＾３Ｉ、＾２＾１
    ＾１Ａｔおよび＾８＾０＾ｍＢｒから選ばれた放射性同
    位元素を含む事を特徴とする請求項３に記載の特に癌の
    標的放射線治療に有効なステロイドホルモン受容体の特
    異性リガンド。 ５、＾１＾２＾３Ｉおよび＾１＾８Ｆから選ばれた放射
    性同位元素を含む事を特徴とする請求項３に記載の特に
    癌の医学的撮像に有効なステロイドホルモン受容体の特
    異性リガンド。 ６、Ｃ＿１＿７位のαに結合されたビニル基の二重結合
    にＺ異性に従って置換されたアイソトープ＾１＾２＾５
    Ｉを含む事を特徴とする請求項３に記載の特にステロイ
    ドホルモン受容体の定量に有効な特異性リガンド。 ７、Ｃ＿３位の官能基は芳香環に結合された水酸基であ
    る事を特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のリ
    ガンド。 ８、Ｃ＿３位の官能基はＣ＿４−Ｃ＿５の二重結合に共
    役結合されたケトン官能基である事を特徴とする請求項
    １乃至６のいずれかに記載のリガンド。 ９、１１β−クロロメチル１７α−ハロゲノビニル−エ
    ストラジオールである事を特徴とする請求項７に記載の
    リガンド。 １０、１１β−クロロメチル１７α−ハロゲノビニル１
    ７β−ヒドロキシ−１９−ノル−４−アンドロステン−
    ３−オンである事を特徴とする請求項８に記載のリガン
    ド。 １１、Ｚ異性の１１β−クロロメチル１７α−ヨウドビ
    ニル−エストラジオールである事を特徴とする請求項７
    に記載のリガンド。 １２、Ｚ異性の１１β−クロロメチル１７α−ヨウドビ
    ニル１７β−ヒドロキシ−１９−ノル−４−アンドロス
    テン−３−オンである事を特徴とする請求項８に記載の
    リガンド。 １３、下記の式に対応し、 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、 Ｘ’は二重結合においてトリブチルスズ基がＺ異性に従
    って置換されたＣ＿１＿７位のαに結合したビニル基を
    示し、 Ｙは前記と同様の意味を有する特に特異性リンガンドの
    合成において有効な請求項１乃至１２のいずれかに記載
    の新生成物としての生成物。 １４、ハロゲン誘導体が請求項１３による生成物から製
    造される事を特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに
    記載のリガンドの合成法。
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