DE2714713A1 - Pyridincarboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Pyridincarboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2714713A1
DE2714713A1 DE19772714713 DE2714713A DE2714713A1 DE 2714713 A1 DE2714713 A1 DE 2714713A1 DE 19772714713 DE19772714713 DE 19772714713 DE 2714713 A DE2714713 A DE 2714713A DE 2714713 A1 DE2714713 A1 DE 2714713A1
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

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Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT
8 MÖNCHEN 86. SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX 88 07 67 PHONE: (0 89) 47 40 75 CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
4713
u.Z.: M 159
Case: fp/c-1-338
CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
11 Pyridincarboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Nicotinsäurearaid ist ein Vitamin, das zur Behandlung von Pellagra verwendet wird. Die Verbindung hat ferner eine fibrinolytische Wirkung. In der JA-OS 1624/1976 sind Nicotinsäureestor beschrieben, die als Coronaidilatatoren verwendet werden können. Sie v/erden hergestellt durch Umsetzung von 1-Nicotinylglycerin oder i-Nicotinyl-2,3-isopropylidenglycerin mit rauchender Salpetersäure zum 1-Nicotinyl-glycerin-2,3-dinitrat, das sodann in sein Dioxan-Addukt überführt wird.
In den US-PSen 3 092 634 und 3 168 438 sind Bis-salpetersäureester von N,N-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-nicotinsäureamid beschrieben, die ebenfalls Coronardilatatoren darstellen. Die Verbindungen werden durch Umsetzung des Salpetersäureestcrs
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von Diäthanolamin mit Nicotinsäurechlorid hergestellt.
Die bekannten Coronargefäß-erweiternden Verbindungen haben nur eine kurze Wirkung oder eine ungünstige Wirkung auf den Blutdruck oder die Schlagfolge oder die Kontraktionskraft des Herzens. Sie sind daher als Coronartherapeiitika bei spielsweise zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, wenig befriedigend.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Pyridincarboxamid- Derivate zu entwickeln, die sich zur Behandlung von Kreislauf erkrankungen, beispielsweise als Coronardilatatoren, Mittel zur Behandlung von Hochdruck (Hypertonie), Antiarrhythmica, Antikoagulantien und Mittel zur Erweiterung der periphären
T5 Gefäße, einschließlich der Hirn- und Mierengefäße, eig nen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. 20
Der Ausdruck "niederer Alkylrest"bedeutet einen Rest mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere 1 oder 2 Koh lenstoffatomen. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.
Reaktionsfähige Derivate der Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II sind beispielsweise die Säurehalogenide,
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Säureanhydride, aktivierte Amide und aktivierte Ester. Bevorzugt verwendet werden die Säurechloride, Säureazide, symmetrische Säureanliydride und gemischte Anhydride mit einer Dialkylphosphorsäuro, Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Benzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, Dialkylphosphiten, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, Fettsäure, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Xthylbutansäure oder Trichloressigsäure, einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, Amide, beispielsweise mit Iraidazol, 4-substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, und Ester, wie Cyanmethylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylohenyleiter, Phenylazophenylester, Phenylthioester, 4-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, 8-Chinolylthioester und Ester mit N,N-Diniethylhydroxylarain, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid
oder N-Hvdroxvnhthaliraid.
20
Die Amine der allgemeinen Formel III können in Form ihrer an der Aminogruppe aktivierten Derivate verwendet werden. Die Aktivierung kann beispielsweise mit Phosphortrichlorid, Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit erfolgen.
Gemäß Ausführungsforra (a) wird ein reaktionsfähiges Derivat der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III während eines Zeitrau-
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mes von 30 Minuten bis 4 Stunden bei Temperaturen von -10
o von o
bis 50 C, vorzugsweise/O bis 10 C,umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethyl-
formamid, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril 4 Aceton, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylacetat, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart einer Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonate oder -acetats, beispielsweise Natriumacetat, Natriumcarbo-
nat, Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumacetat oder Calciumcarbonat, oder eines Amins, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt.
Die Kondensationsreaktion der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II mit dem an dor Aminogruppe durch Phosphortrichlorid, Äthylchlorphosphit oder Methylchlorphosphit aktivierten Amin der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise während eines Zeitrauines von 30 Minuten bis 3 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in der Regel neutrale Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder basische Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylarain, Dimethylamin, Dimethylanilin oder Picolin, in Frage. Bei Verwendung eines
neutralen Lösungsmittels v/ird die Umsetzung vorzugsweise auch in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt.
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Die Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II kann mit dem Amin der allgemeinen Formel III auch in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines die Bildung von Säure-
eines Carbodiimide, amidbindungen fördernden KondensationsmitteIs,/wie N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbo diimid oder Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, einer Iminverbindung, wie Diphenylketen-N-cyclohexylimin oder Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, oder eines Phosphats oder Phosphits, wie Triäthylphosphit, Äthylpolyphosphat oder Isopropylpolyphosphat, während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid.
Bei dor Ausführunosform aem^ß (b) wir-1 Ωίη Pyridincarboxamid der allgemeinen Formel IV mit einem Nitrierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormcthan, bei Temperaturen von ~5°C bis Raumtemperatur und während eines Zeitraumes von 1 bis 3 Stunden
werden
umgesetzt. Als Nitrierdungsmittel / im allgemeinen Salpetersäure oder Gemische von Salpetersäure und Schwefelsäure
oder Oleum sowie Nitrylchlorid verwendet. 25
Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und Maleinsäure.
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L J
Γ _#- 27U713 π
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneistoffe in üblichen Darreichungsformen oral odor parenteral gegeben werden.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch die Zeichnungen weiter erläutert.
Figur 1 zeigt die prozentuale Zunahme des Blutstroms in den Herzkranzgefäßen nach intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder von üitroqlycerin als vergleich,-Figur 2 zeigt die Dauer der Zunahme des Blutstroms in 'Ierz"
gefäßsystem
kränz/nach intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin; Figur 3 zeigt die Änderung der Spannung in der linken Herz-
^ kammer bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
Figur 4 zeigt die Änderung der Herzfrequenz bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung oder Nitroglycerin;
2<* Figur 5, 6 und 7 zeigen die Änderung im Elektrocardiograra bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
arteriellen Figur 8 zeigt die Änderung des/Blutdrucks bei intravenöser
Gabe der Verbindung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Ver-2^ bindung oder Nitroglycerin;
Figur 9 und 10 zeigen die Änderung des/Blutdrucks bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
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27U713 Figur 11 und 12 zeigen die Änderung des Blutstroms in der Aorta bei intravenöser Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung;
Figur 13 zeigt den Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene Thrombocytenaggregation;
Figur 14 zeigt den Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die durch Collagen erzeugte Thrombocytenaggregation.
Versuch 1
Die akute Toxizität (LD5q) der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung wird an vier Wochen alten männlichen und weiblichen Mäusen des SD-Stammes bestimmt, denen die Verbindung oral oder intravenös gegeben wurde. Die £-D,-q beträgt bei oraler Gabe 1200 bis 1300 mg/kg und bei intravenöser Gabe 800 bis 1000 mg/kg.
Versuch 2
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse Gabe von 30 bis 40 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt. Sodann erfolgt unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie, und es werden folgende Bestimmungen durchgeführt: 1) H^rzkranzaofh-pblutstrom (CBV)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Ramus circumflexus oder den Beginn des Ramus interventricularis anterior der linken Horzkranzarterie eingesetzt.
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2) S££^kr5Il^^i^I^££!lst£r:irTungs druck (CDP) Ein feiner Katheter,der an einen Drucküberträger angeschlos sen ist, wird in die distale Seite ^es Ramus circumflexus
der linken Kranzarterie eingesetzt.
5
3) Blutstrom in der Aorta (AoBF)
Ein elektromagnetischer Strömungsmesser wird in den Beginn der Aorta eingesetzt.
4) Spannung in der linken Herzkammer (LVT)
Ein Spannungsmesser wird in die Vorderwand der linken Herzkammer eingenäht.
5) Arterieller Blutdruck
Ein an einen DruckUberträger angeschlossener Katheter wird in die rechte Oberschenkelarterie eingesetzt.
6) Herzfrequenz (HR)
Die Herzfrequenz wird mittels eines Cardiotachoneters unter
Verwendung des Pulsdruclcs als Triggerpuls gemessen.
7) Elektrocardiogramm (ECG)
Ein Elektrocardiogramm wird mit unipolarer Ableitung an der Herzoberfläche unter Verwendung unterschiedlicher Elektroden
anordnung an einem Teil der Vorderwand der linken Herzkammer aufgenommen.
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Außerdem wird bei einigen der Versuchstiere der renale Blutstrom (RBF) und der femorale Blutstrom (FBF) durch Einsetzen eines elektromagnetischen Strömungsmessers in die linke Nierenarterie und die linke Oberschenkelarterie bestimmt.
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird in physiologischer Kochsalzlösung oder in destilliertem Wasser gelöst und intravenös, oral oder sublingual gegeben. Nitroglycerin wird in gleicher Weise als Verglcichs-Dharmakon gejQ geben.
Ergebnisse
(I) Intravenöse Gabe
(a) Änderung des Blutstroms in ^°n Herskransarterien Nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindung bei einer Dosis von 10 ug/kg oder mehr erfolgt innerhalb 10 bis 20 Sekunden eine Zunahme des diastolischen Blutstroms in
arterien. Herz-
den Herzkranz-/ Der systolische/kranzarterienblutstrom wird bei einer Dosis von 250 ug/kg oder mehr erhöht, und er ist begleitet von einer voi-Ubergehenden Abnahme unmittelen bar nach der Gabe. Der mittlere Blutstrom der Herzkranzart^ri/ zeigt eine andauernde Zunahme nach der Gabe der zu untersuchenden Verbindung.
ist: Das Ausmaß der Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien/ in den Figuren 1 und 2 durch die maximale prozentuale Änderung und die Dauer gegenüber den Werten vor der Gabe angegeben.
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Bei Verabfolgung der Verbindung der Erfindung selbst in einer Dosis von 10 ^ig/kg i.v. wird eine signifikante Erhöhung
-arterien des Blutstroms in den Herzkranz/ hervorgerufen. Bei einer Dosis von 500 )ig/kg i.v. ist die Zunahme so stark, _ daß sie als reaktive Hyper;inie erscheint. Im letztgenannten Fall beträgt die Dauer der Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterien nahezu 3 Stunden. Die Wirkung der Verbindung der Erfindung ist der des Nitroglycerine, insbesondere hinsichtlich der Wirkungsdauer, überlegen.
(b) Änderung der Spannung: in der linken Herzkammer Aus Figur 3 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe von 50 ug/kg oder mehr der Verbindung der Erfindung die Spannung in der linken Herzkammer geringfügig abnahm. Die Abnahme liegt in der gleichen Größenordnung wie nach Verabfolgung von Nitroglycerin. Die maximale prozentuale Abnahme beträgt jedoch höchstens 33 % selbst bei einer Dosis von 500^g/kg i.v..
(c) Änderung der Herzfrequenz
Aus Figur k ist ersichtlich, daß eine Gabe von 20 ug/kg i.v. der Verbindung der Erfindung praktisch keine Änderung der Herzfrequenz hervorruft, während eine Dosis von 50 ug/kg i.v. oder mehr eine geringfügige dosirabhängige Abnahme bewirkt, die bei einer Dosis von 500 jig/kg i.v. einen Wert von 17 & erreicht. Demgegenüber verursacht Nitroglycerin bei einer Dosis von 10 Ug/kg i.V. oder mehr eine Ilerzfrequenznteicrerung.
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(d) Änderungen im Elektrocardiofcramm
Aus Figur 5 und 7 ist ersichtlich, daß die PP-und QTc-Abstände dosisabhängig nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 50 ug/kg oder mehr ver längert werden, während "Ue PQ-Zeit nach einer Dosis bis zu lOOO^ug/kg i.v. praktisch keine Änderung erfährt.
(e) Änderung im arteriellen Blutdruck
Aus Figur 8, 9 und 10 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von mehr als 50 /ig/kg der arterielle Blutdruck dosisabhängig signifikant abfällt. Die Wirkung der Verbindung auf den Blutdruck ist nicht stärker als die von Nitroglycerin, doch ist die Dauer länger.
15
(f) Änderung: des Blutstroms in der Aorta
Aus Figur 11 und 12 ist ersichtlich, daß nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 10 ^ig/kg oder mehr eine geringe, dosisabhängige Zunahme des Blutstroms in der Aorta auftritt. Die prozentuale Zunahme bei einer Dosis von 500^ug/kg i.v. erreicht ein Maximum von 40 %, doch ist die Dauer nicht so lang, wie das Ausmaß der Zunahme des Blutflußes in den Herzkranzarterien.
(g) Änderung im renalen oder femoralen Blutstrom Nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 100 bis 250 jjg/kg ninmt der renale und femorale Blutstrom trotz des_ Abfall des artpriRllen Blutdrucks zu.
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Die Zunahme des renalen und feraoralen Blutstroms ist jedoch geringer als der Blutstrom in der Kranzarterie hinsichtlich Ausmaß und Dauer.
Aus den vorstehend mitgeteilten Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung der Erfindung eine wesentlich
kranz stärkere Wirkung auf die Zunahme des Blutstroms in den Herz-/ arterien hat als Nitroglycerin, und daß sie außerdem einen Abfall des Blutdrucks, eine Verminderung der Herzfrequenz und eine Verminderung der Herzspannung erzeugt, die auch bei hohen Dosen nicht zu stark ist.
Die Tatsache, daß die Verbindung der Erfindung auch die Reizleitung des Herzens nicht stört, da im Elektrocardiograma keineverlängerte PQ-zeit festgestellt werden kann, zeigt, daß die Verbindung der Erfindung sich zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen eignet.
Die Verbindung kann zur Behandlung von Hochdruck oder zur Erweiterung der peripheren Gefäße verwendet werden, weil sie eine lange anhaltende und milde blutdrucksenkende Wirkung und eine erweiternde Wirkung auf die femoralen und renalen Gefäße ausübt sowie eine günstige Wirkung auf das
ischämische Herz besitzt.
25
(II) Orale und sublinffuale Gabe
Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Verbindung wird Hunden in Form von Tabletten mit 1 bis 10 mg Arzneistoff sublingual
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gegeben. Etwa 2 Minuten nach der Gabe ist der Blutstrom in
Herzden/kranzarter i en erhöht. Bei einer Dosis von 10 mg bewirkt' die
Verbindung praktisch keine Änderung des arteriellen Blutdrucks, der
/Herzspannung und Strömung in der Aorta. Die sublinguale Gabe einer Tablette, die den Arzneistoff in Forn des Hydrochloride enthält,bewirkt keine nennenswerte Zunahme der Strömung
Herzin den/kranzarterien. Bei intraduodenaler Gabe der gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten Verbindung in Form ihrer Hydrochloride in einer Dosis von 50 ug/kg oder mehr wird eine lange anhaltende Zunahme der Strömung in den Herzkranzarterj en beobachtet.
Aufgrund der Versuchsergebnisse können die Verbindungen der Erfindung in Form verschiedener Arzneimittel, beispielsweise 1^ zur parenteralen Injektion oder in Form von Kapseln, Tabletten, Granulat oder Pulver zu oral oder sublinaual
wird gegeben v/erden. Nitroglycerin/durch die Hagen-
Darmwand nicht resorbiert und kann deshalb nur sublinoual
verabfolgt verden.
Versuch 3
Erwachsene Bastardhunde werden durch intravenöse Gabe von 30 bis 40 mg/kg Pentobarbitalnatrium betäubt. Sodann wird unter Sauerstoffbeatmung eine Thorakotomie durchgeführt. Ein Katheter wird in proximaler Richtung in einen Ast eines Ursprungs der linken/kranzarterie eingesetzt und durch den
wird
Katheter/bin Kontrastmittel injiziert. Die morphologische
Änderung in der linken Kranzarterie wird mit einem 35 mm Ki-
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nofilm vor und nach der Injektion der zu untersuchenden Ver bindung aufgenommen. Aus der Analyse ergibt sich, daß die Kranzarterie nach intravenöser Gabe der Verbindung der Erfindung in einer Dosis von 100 ug/kg oder mehr beträchtlich erweitert ist.
Versuch k
Versuch 2 wird mit erwachsenen Bastardhunden wiederholt, die durch intravenöse Gabe von Pentobarbitalnatrium betäubt worden sind. Sodann wird der ^amus interventricularis anterior
flexus der linken Herz- oder der Ramus circun-/ kranzarterie mechanisch verengt oder
abgebunden distal von der Stelle, an der der elektromagnetische Strömungsmesser angebracht ist, um experimentell die Symptome einer Herzischämie zu erzeugen. Sodann wird die Wir- ^ kung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Ischämie beobachtet.
Bei unvollständigem Abbinden wird die Blutströmung in den Herz-/kranzarterien etwas erhöht, wenn die Verbindung der Erfindung intravenös in einer Dosis von 100 ,ug/kg oder weniger gegeben wird, während der Blutstrom bei einer Dosis von mehr als 250 jig/kg schwach vermindert ist. Nach Gabe der Verbindung der Erfindung ist die ST-Erhöhunq im Elektrocardiogramm im ischämischen Teil des Herzens teilweise '·;ί oderaufgehoben, und gleichzeitig wird auch eine Normalisierung der Herzkammerspannuna im ischämischen Teil beobachtet. Nach vollständigem Abbinden vermag die Verbindung der Krfinduna die St-Erhöhung nicht wieder aufzuheben oder die Spannung in der Herzkammer in der Mitte des 709842/0816
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ischämischen Bereiches nicht zu verbessern, doch wird eine 1
Verbesserung in der Umgebung des ischämischen Bereiches beobachtet.
Bei sublingualer Gabe einer Tablette mit 10 rag der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Form der freien Base ist die Strömung in den Herzkranzarterien erhöht, die ST-Erhöhung im Elektrocardiogramm ist teilweise wieder aufgehoben und die Verminderung der Spannung in dor Herzkainmer ist verbessert.
Versuch 5
(I) Ein Meerschweinchen-Papillarmuskel wird in ein mit Sauerstoff begaste Tyrodelösung (Ca: 1,8 mMol, K: 2,7 mMol) gefülltes Organbad bei 300C eingelegt. Das eine Ende des Muskels wird an das Organbad fixiert, während das andere Ende mittels eines Fadens an einen Spannungsmesser verbunden wird. Der Einfluß der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Muskelkontraktionskraft wird bestimmt. Der Muskel wird mittels einer Ag-AgCl-Elektrode elektrisch gereizt (20 V, 5 msec, 1 Hz). Die antagonistische Wirkung der Verbindung gegen Calciumionen oder Isoproterenol wird ebenfalls untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeilen, daß die Kontraktion des Papillarmuskels nach elektrischer Reizung durch Verwendung
der Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 1^ug/ml oder mehr gehemmt ist, und daß Calciumionen eine antagonistische Wirkung gegen diese Hemmung ausüben. Bei Verwendung von Isoproterenol in einer Konzentration von
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"λ"
0,08 ug/ml zeigt der Papillarmuskel eine sehr starke Erregungsfähigkeit, was zu zwei oder mehr unregelmäßigen Kontraktionen pro elektrischer Reiz führt. Unter diesen Bedingungen bewirkt die Verbindung der Erfindung in einer Konzentration von 2ug/ml oder mehr eine Senkung der Empfindlichkeit.
einer Herz-
(II) Eine aus /Kranzarterie eines Hundes isolierte Spirale wird in das mit Ca"*"1" freier Locke-i.ösunq gefüllte Organbad eingelegt. Das eine Ende des spiraligen Streifens wird an dem Organbad befestigt, während das andere Ende an einen Spannungsmesser angebracht wird. Die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die Kontraktion des Streifens, die durch Polarisation der Lösung mit A3 nMol Kaliumionen und 1 irMol Calciumionen hervorgerufen wird, wird untersucht.
Die Versuchs er gebnisse zeigen, daß die durch Kaliumionen-Depolarisation erzeugte Kontraktion durch die Verbindung der Erfindung gehemmt wird. Diese Hemrawirkung wird durch Zusatz von Calciumionen teilweise aufgehoben.
(III) Der Einfluß von Calciumionen auf die Zunahme der Strö-
Herzmungsgeschwindigkeit in den/Vranzarterienwird an einen mit
Pentobarbita!natrium betäubten Hund gemäß Versuch 2 (I)
untersucht. Die nach der Verabfolgung der Verbindung der Erfindung erzeugte Zunahme der Stromungsgeschv/indigkeit in den
Herz-
/kranzarterieiwird durch größere Dosen von Calciumionen gehemmt.
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ,.
u.Z. M 159 1.8. JU.I
- «*- 27U713
So
' (IV) Eine Taenia coli eines Meerschweinchens wird in ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Organbad eingelegt, und die Wirkung der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung auf die spontane Kontraktion und die durch Kaliumionen-
' Depolarisation induzierte Kontraktion wird untersucht.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die spontane Kontraktion und die durch Kaliumionen-Depolarisation induzierte Kontraktion durch Anwendung der Verbindung in einer Konzentration von 2 ug/ml gehemmt wird. Diese Hemmung wird durch Zugabe von Calciumionen vermindert.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindung der Erfindung eine antagonistische Wirkung gegenüber Calciumionen besitzt. Die durch die Verbindung der Erfindung verursachte hemmende Wirkung auf die Herzrauskelkontraktion, die erweiternde Wirkung auf die glatte Muskulatur der Herzkranzarterie
der Taenia coli
des Hundes und die hemmende Wirkung der Kontraktion/des Heerschweinchens wird durch Zugabe von Calciumionen
blockiert. Ferner wurde festgestellt, daß die Verbindung der Erfindung eine antiarrhythmische Wirkung besitzt, weil sie die durch Isoproterenol induzierte . starke Erregung des Papillarmuskels inhibiert.
Versuch 6
Durch experimentelle Blockade der Herzkranzarterie eines Hundes, beispielsweise durch Einschnüren der Herzkranzarterie, wird der Blutstrom eine bestimmte Zeit eingeschränkt. Die
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-+θ-- 27U713
Arterie wird diesem Zustand längere Zeit ausgesetzt. Auf-
wiederholt grund dieser Behandlung traten/periodische Schwankungen im peripheren Blutdruck und peripheren Blutstrom sowie spontane Schwankungen innerhalb von Minuten begleitet mit einer ST-Erhöhung im Elektrocardiograram auf. Diese Erscheinungen ^hnel der Attacke einer Prinznetal-Angina. Die periodischen Schwankungen werden durch periodische Spasmen in der abgeschnürten Herzkranzarterie verursacht. Die Wirkung der Verbindung der Erfindung auf dieses Angina pectoris-^odell wird untersucht. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die peri odischen Schwankungen im Coronarblutdruck und Coronarblutstrora durch intravenöse Gabe der gemäß Beispiel 1 hergestell ten Verbindung in einer Dosis von 250 ^ig/kg oder mehr inhibiert werden. Es werden offensichtlich die periodischen Schwankungen des Blutdrucks vermindert, und es verbleiben lediglich kleine Schwankungen. Die effektive Dauer der Kemm-wirkung betrug 25 bis 40 Minuten. Somit kann dJe Verbindung auch zur Behandlung der ^rinzmetal-Angina verwendet '-/orden.
Versuch 7
Auf die nachstehend geschilderte V/eise wird die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung auf ihre die Thrombccyteriaggregation hemmende Wirkung untersucht. 25
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. 27Η713 JB.
^ · Herstellung der Testlösun.q
1-1 Herstellung von thrombocytenreichem Plasma (PRP-Lösung) Kaninchenblut mit 38 % Natriumeitrat (Volumverhältnis von Blut zu wäßriger Natriumcitratlösung 9 : 1) wird 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wird als PRP-Lösung verwendet.
1-2 Herstellung einer AdenosindiphosphatlÖsunp; (ADP-Lösung) Adenosindiphosphat wird in physiologischer Kochsalzlösung zu einer Konzentration von 100 ug/ml gelöst.
1-3 Herstellung einer Collagen-Suspension 50 mg Collagen aus Rindersehnen werden in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und 5 Minuten in einem Komogenisator mit Glaskugeln homogenisiert. Sodann wird die Suspension 5 Minuten bei 500 U/min zentrifugiert. Der Überstand wird als Collagen-Suspension verwendet.
1-4 Die Verbindung von Beispiel 1 wird in physiologischer Kochsalzlösung zur Herstellung der Testlösung gelöst.
2. Meßmethodik
Die Messung wird mit einem ^gfr^qoroeter (Evans Electro selenium Ltd., Modell 169) durchgeführt.
25
0,5 ml der PRP-Lösung und 0,025 ml der Testlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung als Kontrolle werden in zwei Küvetten abgefüllt und 2 Minuten bei 37°C inkubiert.
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- ee -
27U713
Sodann wird jede Küvette mit 0,025 ml ADP-Lösung oder 0,025 ml der Collagen-Suspension versetzt und die Wirkung der Verbindung auf die Throrabocytenaggregation bestimmt.
Aus Figur 13 und 14 ist ersichtlich, daß die anfängliche Geschwindigkeit der durch ADP-induzierten Aggregation bei der Testverbindung die gleiche war wie im Kontrollversuch, daß jedoch die Testverbindung die Dissoziation der aggregierten Thrombocyten beschleunigte. Andererseits verzögerte die Testverbindung das Einsetzen der durch Collagen induzierten Aggregation, und das maximale Ausmaß der Aggregatjon ist geringer als beim Kontrollversuch. Diese Ergebnisse bestätigen die Hemmwirkung der Verbindung auf die Thrombocyten-
Aggregation. Die Verbindung kann somit auch als Antikoanulans eingesetzt werden.
Versuch 8
Gemäß Versuch 2, Ziffer 5>wird die Änderung des arteriellen Blutdrucks nach intravenöser Gabe der Testverbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Te s tve rbi ndung Dosis,
pg/kg		 art.
Änderung des/
Blutdrucks, ii		 Dauer, min \
Verbindung von Bei
spiel 1
Verbindung von Bei
spiel 8
Nitroglycerin		 ο ο ο
in in in 		16
20
45		 22 j
ί
17
8
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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-a«-- 27H713 ■>
Beispieli
Ein Gemisch von 5 g Natriumbicarbonat, 15 ml Wasser, 1,69 g Salpetersäure von Monoäthanolamin-nitrat und 20 ml Chloroform wird bei 0 bis 50C innerhalb 10 bis 30 Minuten langsam mit 2,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird die Chloroformlösung abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Geraisch von Diäthyläther und Isopropanol (1:1) gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das auskristallisierte Hydrochlorid des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,35 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 1320C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm~ ): NH, 3255» C=O, 1669;
ONO2, 1640.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,69 g des Salpetersäureesters von Monoäthanolamin in 20 ml Pyridin wird bei 5°C unter Rühren innerhalb 10 bis 30 Minuten mit 2,5 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die
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27ΊΑ713
Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthanol (5:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der erhaltene halbfeste Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,97 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Diäthyläther und
Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 92 bis 93°C erhalten. 10
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-hydrochlorid in Wasser wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Sodann wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther urakristallisiert. Es werden 7 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid erhalten. Nach Umkristallisation aus
einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther werden farblose Nadeln vom F. 93°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm~ ): NH, 3250; ONO2, 1630.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,69 g des Salpetersäureesters von Monoäthanolamin-nitrat in 5 ml Wasser, 3,8 ml einer 35prozentigen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und 17 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C unter Rühren innerhalb 30 Minuten mit 3 g Iso-
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nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 11,2 ml 35prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch v/eitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt der kristalline Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-isonicotinamid.
Das Produkt wird in Diäthyläther gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit einem Gemisch von Diäthyläther und rauchender Salpetersäure versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,5 g des Salpetersäureesters von N-(2-Hydroxyäthyl)-isonicotinamid-nitrat erhalten. Nach Urakristallisation aus Isopropanol schmelzen die Kristalle bei 1050C unter Zersetzung. IR-Absorptionsspektrum (cm"1): NH, 3280; C=O, 1671; ONO2,
1625.
20
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1,83 g Salpetersäureester von Isopropanolamin-nitrat in 5 ml V/asser, 3,8 ml 35prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und 17 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C unter Rühren Innerhalb 30 Minuten mit 3 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 11,2 ml 35prozentiger wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die organi-
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L -J
-a*-- 27K713
sehe Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert. Es wird der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxypropyl)-nicotinamid erhalten.
Das Produkt wird in Aceton gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die ausgefällten Kristalle des SaI-petersäureesters von N-(2-Hydroxypropyl)-nicotinamid-hydrochlorid werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,5g vom F. 161°C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (cm" ): NH, 3230; C=O, 1672,
ONO2, 1620.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel h wird Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid mit dem Salpetersäureester von Propanolamin-nitrat umgesetzt. Es wird in 75prozentiger Ausbeute der Salpetersäureester von N-(3-Hydroxypropyl)-nicotinamid-hydrochlorid vom F. 1270C (Zers.) erha1ten.
IR-Absorptionsspektrum (cm" ): NH, 3235; C=O, 1672,
ONO2, 1617.
Beispiel7
Gemäß Beispiel 4 wird Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid mit dem Salpetersäureester von Propanolamin-nitrat umgesetzt. Es wird in 72prozentiger Ausbeute der Salpetersäure-
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ester von N-(3-Hydroxypropyl)-isonicotinamid-hydrochlorid vom F. 1250C (Zers.) erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm~ ): NH, 3230; C=O, 1672;
ONO5, 1615.
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 4 wird Picolinsäurechlorid-hydrochlorid mit dem Salpetersäureester von Monoäthanolamin-nitrat umgesetzt. Es wird in 78prozentiger Ausbeute der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-picolinamid vom F. 55 bis 56°C erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cnT ): NH, 3362; C=O, 1665; 0N02»
1620.
Beispiel9
Gemäß Beispiel 4 wird Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin umgesetzt. Es wird der N-(2,3-Dihydroxypropyl)-nicotinamid-salpetersäurediester als hellgelbes Öl erhalten.
Beispiel 1°
3 ml rauchende Salpetersäure werden bei -10 bis -50C unter Rühren langsam mit 1,145 g N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinaraidnitrat versetzt. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wird die Lösung mit Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat in farblosen Kristallen aus. Ausbeute 1,15 g. Die Kristalle werden in wäßriger Natriumcarbonatlösung ge-
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löst4und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird der Salpetersäu- reester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid erhalten. Nach nochmaliger UmkristalIisation aus Diäthyläther schmelzen die farblosen Kristalle bei 90 bis 92°C.
Beispiel 11 Gemäß Beispiel 10 wird N-(2-Hydroxyäthyl)-isonicotinamid- nitrat mit rauchender Salpetersäure verestert. Es wird in 76prozentiger Ausbeute der Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-isonicotinamid-nitrat vom F. 1050C
(Zers.) erhalten. 15
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Claims (11)

  1. CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan
    " Pyridincarboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
    Priorität: 2. 4. 1976, Japan, Nr. 36 101/76 13- 7. 1976, Japan, Nr. 82 458/76 15. 7. 1976, Japan, Nr. 83 522/76
    15
    Patentansp r ü c he
    20
    25
    .1 / Pyridincarboxamid-Derivate der allgemeinen Formel I
    _ CONKCH5CH -Η?
    (D
    in der R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Gruppe -ONO2 und R2 die Gruppe -ONO2 oder -CH2CNO2 bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a
    Γ Ü COIiHCH2CH2OKO2
    (I-a)
    ORIGINAL INSPECTED
    27U713
    und ihre Salze mit Säuren.
  3. 3. Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid.
  4. 4. Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-isonicotinamid.
  5. 5· Salpetersäureester von N-(2-Hydroxypropyl)-nicotinarnid. 1^
  6. 6. Salpetersäureester von N-(3-Hydroxypropyl)-nicotinamid.
  7. 7· Salpetersäureester von N-(3-Hydroxypropyl)-isonicotinamid.
  8. 8. Salpetersäureester von N-(2-Hydroxyäthyl)-picolinamid.
  9. 9- Salpetersäureester von N-(2, 3-Dihydroxypropyl^nicotinamid.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    (a) eine Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II
    I |j— COOH
    oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    7nP8A2/081S
    Chugai Seiyaku Kabishiki Raisin u'atent ant-priiche)
    u.Z.: M 159
    NH2 - CH2CH - R2 (III)
    R1 27U713
    in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat kondensiert
    oder
    (b) ein Pyridincarboxamid der allgemeinen Formel IV
    00I!HC1!2?H - H* (IV)
    R3
    in der R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- rest oder eine Hydroxylgruppe und R^ eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, mit einem Nitrierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  11. 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
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