DE2709529C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen

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DE2709529C2
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methylenceepham
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acid
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
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Description

R1-NH-J—r—S-S-R4
I (Π)
-N-CH-C=CH2
R3-O-C
CH3
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung der 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Penicillinvorläufem zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die
s Erfindung gelöst Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt.
ίο Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Methanol und Acetonitril.
Zur Photolyse wird eine Lichtquelle verwendet, die Licht emittiert, das von der verfahrensgeraäß eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel II absorbiert wird. Diese Verbindungen absorbieren Licht einer Wellenlänge von etwa 230 bis 500 nm. Vorzugsweise wird als Lichtquelle eine Quecksilberdampflani^o verwendet Bine zweckmäßige Lichtquelle ist eine Quecksilber-Mitteldrucklampe mit einem Glasfilter für Laborzwecke (Pyrex-GlasV Die Bestrahlungsdauer und die Reaktionstemperatur können in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bestrahlungsdauer hängt von der Intensität des imitierten Lichts ab.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Azetidin-2-on-Derivate können nach den in den GB-PS 14 03 002 und 14 03 003 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Penicillansäure-Derivaten der allgemeinen Formel III
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und R4 2-Benzothiazolyl oder einen aromatischen heterocyclischen Rest mit mindestens fünf Ringgliedern bedeutet, der ein Stickstoffatom enthält, in einer Konzentration von 3 x 10~3 bis 3 x 10~2 Mol/Liter halogeniertem Kohlenwasserstoff. Methanol oder Acetonitril als Lösungsmittel, der Photolyse unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Photolyse mit Licht einer Wellenlänge von 230 bis SOO nm durchführt.
J-N
L
\
CH3
CH,
C-OR3
3-Methylencepham-Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle organische Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative Keime, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B und Paracolobactrum arizoniae, sowie gram-positiven Keimen, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae; vgl. beispielsweise US-PS 38 83 518.
Bei der Umsetzung von S-Methylencepham-Verbindüngen der allgemeinen Formel I mit einer organischen Base erfolgt eine Isomerisierung zu den entsprechenden Desacetoxycephalosporinen; vgl. beispielsweise Chauvette u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 2994. Die oxidative Spaltung der 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I liefert die entsprechenden 3-Hydroxycephem-Verbindungen; vgl. beispielsweise NL-OS 73 09 136.
hergestellt werden. Die Oxidation dieser Verbindungen mit einem Oxidationsmittel entweder allein oder in Gegenwart einer katalytischer! Menge einer Verbindung eines Metalles der Gruppe Vb oder VIb des Periodensystems liefert die entsprechenden Sulfoxide der allgemeinen Formel IV
C-OR3
Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Wasserstoffperoxid und Persäuren, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perkohlensäure und Perjodsäure. Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Wolframsäure, Molybdänsäure und Vanadinsäure und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze.
Die Sulfoxide der allgemeinen Formel IV können mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
R,-SH
3
zu den entsprechenden Azetidin-2-on-Derivaten der IR-Absorptionsspektrum (KBr): allgemeinen Formel II umgesetzt werden. Diese Um- 3300,1765,1760,1660 cm'1. Setzung kann in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Rückflußkochen, durchgeführt werden. Beispiel 2
Der aromatische heterocyclische Rest R4 enthält ein s Stickstoffatom und mindestens fünf Ringglieder. N-Phenoxyacetyl^-aminoO-methyisncepham-
Der heterocyclische Rest kann ein einkerniger oder 4-carbonsäure-trichloräthyIester mehrkerniger Rest sein. Dieser Rest ist an das Schwefelatom der Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. Eine Lösung von 0,64 mMol 4-(Benzothiazol-2-yi>di-V über ein Kohlenstoffatom im heterocyclischen Ring io thio-3-(3-phenoxyacetamido)-e-isopropenylazetidingebunden. 2-on-l-essigsäure-2^,2-trichloräthylester in 750 ml Me-
Die Acyiaminogruppe R, -NH in der 4-Stellung des thylenchlorid wird in ein übliches Gefäß zur DurchfOh- Azetidin-2-on-Derivats der allgemeinen Formel II hat rung photochemischer Reaktionen gegeben und gemäß
keinen Einfluß auf die Photolyse. Beispiele für diese Beispiel 1 zwei Stunden bestrahlt Danach wird Argon
Acylaminoreste sind die üblichen Reste, wie sie in der 15 noch weitere 10 Minuten durch die Lösung geleitet
7-StelIung von Cephalosporinen bekannt sind. Bevor- Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter venninder-
zugte Acyiaminoreste R)-NH- haben die allgemeinen tem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt
Formel VI ein braunes ÖL das an Kieselgel mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Laufmittel chro-
, *") 20 matographisch gereinigt wird. Das Eluat wird einge-
•f dampft. Es hinterbleibt ein Öl. R5-CH-C—NH- (VI)
I NMR-Spektmm δ (CDCl3):
R4 3,58 (d von d, J = 7,14), 4,60 (S), 4,85 (S),
25 5,18 (m), 5,55 (d, J = 4), 5,82 (d von d, J = 4,8),
in der R5 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei 7,2 (m);
Hydroxylgruppen, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxy- IR-Absorptionsspektrustt (CHCl3):
reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phe- 1780,1765, 1695 cm"1;
nyl- oder Phenoxygruppe, eine gegebenenfalls durch Massenspektrum mle 478 (M+).
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierte Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, einen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine;. Cydoalkadienylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffate»nen und R0 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Ureidogruppe bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel I
40
N-Phenylacetyl^-amino-S-methylencepham-4-carbonsäure-trichloräthylcster
Eine Lösung von 1 mMol 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-e-isopropenylazetidin-2- on-l-essigsäure^^-trichloräthylester in 300 ml Methylenchlorid wird in ein übliches Gefäß zur Durchführung photochemischer Reaktionen eingebracht und mittels einer 450-Watt-Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt, während Argon durch die Lösung hindurchgeleitet wird. Nach 2stündiger Bestrahlung wird das Argon noch weitere IC/ Minuten eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein orangegefärbtes Öl, das an Kieselgel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein weißer kristalliner Feststoff, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Die analysenreine Probe schmilzt bei 149 bis 1500C unter Zersetzung.
Massenspektrum mle 464 (M+);
NMR-Spektrum δ (CHCl3):
3,42 (d von d, 2 H, J = 7,14), 362 (S, 2H), 4,68 (d von d, 2 H, J = 1), 5,17 (S, 1 H), 5,23 (d, 2 H, J = 4), 5,38 (d, IH, J =4), 5,68 (d von d, 1H, J = 5,8), 6,15 (d, 1H, J ~ 10), 7,40(S, 5H);

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1-NH
(D
in der R1 einen Acylrest, R2 ein WasserstofTatom oder eine ir-Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, einen C,-4-Alkylrest, eine 2,2,2-Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylgruppe bedeutet, dadurch ge kennzeichne L, daß man ein Azetidin-2-on-Derivat der allgemeinen Formel II
DE2709529A 1976-03-15 1977-03-04 Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen Expired DE2709529C2 (de)

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