DE2709529A1 - Verfahren zur herstellung von 3-methylencepham-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-methylencepham-verbindungen

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DE2709529A1 DE19772709529 DE2709529A DE2709529A1 DE 2709529 A1 DE2709529 A1 DE 2709529A1 DE 19772709529 DE19772709529 DE 19772709529 DE 2709529 A DE2709529 A DE 2709529A DE 2709529 A1 DE2709529 A1 DE 2709529A1
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description

"Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencephara-Verbindungen"
3-Methylencepham-Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle organische Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative Keime, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Salmonella schottmuelleri, Klebsieila pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B und Paracolobactrum arizoniae, sowie gram-positiven Keimen, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae; vgl. beispielsweise US-PS 3 883 518.
Bei der Umsetzung von 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer organischen Base erfolgt eine Isomerisierung zu den entsprechenden Desacetoxycephalosporinen; vgl. beispielsweise Chauvette u. Mitarb., J. Org. Chera., Bd. 38 (1973), S. 299^. Die oxidative Spaltung der 3-Methy-
L 70 3 838/0636
lencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I liefert die entsprechenden 3-Hydroxycephem-Verbindungen; vgl. beispielsweise NL-OS 73.09136.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung der 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Penicillinvorläufern zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfindungsgeraäße Verfahren wird vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, und in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind halogen!erte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Alkohole, wie Methanol und tert.-Butanol, Acetonitril, Aceton, Äthylacetat, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid und Nitromethan.
Zur Photolyse wird eine Lichtquelle verwendet, die Licht emittiert, das von der Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel II absorbiert wird. Diese Verbindungen absorbieren Licht einer Wellenlänge von etwa 230 bis 500 nm. Vorzugsweise wird als Lichtquelle eine Quecksilberdampflampe verwendet. Eine zweckmäßige Lichtquelle ist eine Quecksilber-Mitteldrucklampe mit einem Glasfilter für Laborzwecke (Pyrex-Glas). Die Bestrahlungsdauer und
L 70 9 838/0606 -1
die Reaktionstemperatur können in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Bestrahlungsdauer hängt von
der Intensität des imitierten Lichts ab. 5
Die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel II im organischen Lösungsmittel ist kein kritischer Faktor im erflndungsgemäßen Verfahren. Bei Verwendung verdünnter Lösungen wird die Möglichkeit von Nebenreaktionen, wie Dimerisation, auf ein Mindestmaß beschränkt. Besonders gute Ergeb nisse werden bei einer Konzentration von 3 x 10"* bis 3 χ 1O"2 Mol/Liter erhalten.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Azetidin-2-on-Derivate können nach den in den GB-PSen 1 403 002 und 1 403 003 beschrie benen Verfahren aus den entsprechenden Penlcillansäure-Deri-
vaten der allgemeinen Formel III
R2
hergestellt werden. Die Oxidation dieser Verbindungen mit einem Oxidationsmittel entweder allein oder in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalles der Gruppe Vb oder VIb des Periodensystems liefert die ent sprechenden Sulfoxide der allgemeinen Formel IV
709838/06G6
R2
R, -NH
PCH
1 """Τ I IXH3 (IY)
C-OR, H 3
Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Wasserstoffperoxid und Persäuren, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perkohlensäure und PerJodsäure. Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Wolframsäure, Molybdänsäure und Vanadinsäure und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze.
Die Sulfoxide der allgemeinen Formel IV können mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
R4 - SH (V)
zu den entsprechenden Azetidin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel II umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter Rückflußkochen, durchgeführt werden.
Der aromatische heterocyclische Rest R^ enthält vorzugsweise ein, zwei oder drei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und mindestens fünf Ringglieder. Bevorzugt sind heterocyclische Reste, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Der heterocyclische Rest kann ein einkerniger oder mehrkerniger Rest sein. Dieser Rest ist an das Schwefelatom der Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. V über ein Kohlenstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden.
L 709838/0636 -J
Die Acylaminogruppe R1-NH in der 4-Stellung des Azetidin-2-on-Derivats der allgemeinen Formel II hat keinen Einfluß auf die Photolyse. Beispiele für diese Acylaminoreste sind die üblichen Reste, wie sie in der 7-Stellung von Cephalospori nen bekannt sind. Bevorzugte Acylaminoreste R1-NH- haben die
allgemeinen Formel VI
Il
R5-CH-C-NH-
R6 (VI)
in der Rc eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxylgruppen, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierte Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkadienylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen und Rg ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Ureidogruppe bedeutet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
N-Phenvlacetvl^-amino^-methylencepham^-carbonsäuretr i chlorä thvl es ter
Eine Lösung von 1 mMol 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-a-isopropenylazetidin-2-on-1-essigsäure- 2,2,2-trichloräthylester in 300 ml Methylenchlorid wird in
L 70 9 838/0686
ein übliches Gefäß zur Durchführung photochemischer Reaktionen eingebracht und mittels einer 450 Watt Quecksilber-Mitteldrucklampe bestrahlt, während Argon durch die Lösung hindurchgeleitet wird. Nach 2-stündiger Bestrahlung wird das Argon noch weitere 10 Minuten eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein orange-gefärbtes Öl, das an Kieselgel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein weißer kristalliner Feststoff, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Die analysenreine Probe schmilzt bei 149 bis 1500C unter Zersetzung. Massenspektrum m/e 464 (M+).
NMR-Spektrum S (CHCl3): 3,42 (d von d, 2H, J=7,14), 362 (S, 2H), 4,68 (d von d, 2H, J=1), 5,17 (S,1H), 5,23 (d,2H, J=A), 5,38 (d,1H,J=4), 5,68 (d von d,1H,J=5,8), 6,15 (d,1H,J=10), 7,40 (S,5H);
IR-Absorptionsspektrum (KBr): 3300, 1765, 1760, 1660 cm"1.
20 Beispiel 2
N-Phenoxvacetvl^-amlno^-methvlencepham^-carbonsäure-
trichloräthvlester
Eine Lösung von 0,64 mMol 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-
(3-phenoxyacetamido)-a-isopropenylazetidin-2-on-1-essig säure-2,2,2-trichloräthylester in 750 ml Methylenchlorid wird in ein übliches Gefäß zur Durchführung photochemischer Reaktionen gegeben und gemäß Beispiel 1 zwei Stunden bestrahlt· Danach wird Argon noch weitere 10 Minuten durch die
L 709838/0636 J
Lösung geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein braunes öl, das an Kieselgel mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Ul.
NMR-Spektrum δ (CDCl3); 3,58 (d von d,J=7,i4), 4,60 (S), 4,85 (S), 5,18 (m), 5,55 (d,J=4), 5,82 (d von d,J«4,8), 7,2 (m)
IR-Absorptionsspektrum (CHCL3): 1780, 1765, 1695 cm"1; Kassenspektrum m/e 478 (M*1*).
Beispiele 3 bis 15
Beispiel 1 wird mit den in Spalte I aufgeführten Azetidin-2-on-Derivaten wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten 3-Methylencepham-Verbindungen erhalten.
709838/0636
-KL-
•«I Spalte I R1 R2 Spalte 1 I
N		 0 R, II j
BeiSD. R2 Phenoxyacetyl H R2 H L
3 R1-NH ^ T-S-S-R4 Phenylacetyl H ·»■ 2,2,2-Trichloräthyl C-OR,
Il 3
O
4 J^N-CH-C=CH R4
er I I
R-O-C CH3
•3 Il
0		 a-Amino-a-(1,4-cyclo- H H 2-Benzothiazolyl
5 hexadi en-1 - y])-ace tyl 5-Methyl-1,3,4-thia
Phenoxyacetyl a-CH3O 4-Methoxybenzyl diazol-2-yl
O
CD
OD		 6 Phenoxyacetyl H 4-Nitrobenzyl 2-Benzoxazolyl
CO 7 Phenylacetyl H 2,2,2-Trichloräthyl
CO 8 a-Amino-cc-phenylacetyl H H 2-Benzothiazolyl
O 9 a-Phenyl-a-ureidoacetyl H Trimethylsilyl 4-Pyrazolyl
cn 10 Phenylacetyl a-CHjO 2,2,2-Trichloräthyl 2-Pyrazinyl
cn 11 2-Purylacetyl H tert.-Butyl 2-Puryl
12 Phenylacetyl H 2,2,2-Trichloräthyl 2-Pyridyl
13 Phenylacetyl H Benzyl 2-Thiazolyl
14 Phenoxyacetyl a-CH3O Methyl 2-Pyrrolyl
15 2-Indolyl
2-Benzothiazolyl
2-CJiinolinyl
co cn ro

Claims (2)

■Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen" Priorität: 15- März 1976, V.St.A., Nr. 666 989 15 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Methylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel I
20
(D
CH.
C-OR, Il 3 O
in der R1 einen Acylrest, R« ein V/assers to ffa torn oder eine a-Methoxygruppe und R, ein Wasserstoff a torn, einen C«. . -Alkyl ^Sfe' 2,2,2-Trichloräthy1-, Trimethylsilyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 4-Nitrobenzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein L 709838/0636
ORIGINAL INSPECTED
. - 2 -1 Azetidin-2-on-Derivat der allgemeinen Formel II
R1-NH _=
-S-S-R
1-CH-C=CH0
I I 2
R0-O-C CH0
in der R1, R2 und R, die vorstehende Bedeutung haben und R^ einen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, der Photolyse unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Photolyse mit Licht einer Wellenlänge von 230 bis 500 mn durchführt.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R^ ein mindestens fünfgliedriger heterocyclischer Rest ist.
709838/0686
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