DE2659053B2

DE2659053B2 - 1 ^-Trimethyl^-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren^ 1) N-substituierte ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2659053B2
Application number: DE2659053A
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr. 5000 Koeln Biedermann
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln GmbH
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1976-12-27
Publication date: 1978-12-07
Also published as: JPS5392738A; DE2659053A1; FR2375196A1; ZA777605B; FR2375196B1; ATA933577A; DE2659053C3; AT351013B

Description

(D

10

15

20

wobei X = Wasserstoff oder ein Alkalimetallion oder eine geeignete organische Base ist und R¹ = Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R² ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein Iso-alkoxy-alkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder ein Mono- oder Diphenyl-methylrest oder der Pyridylrest ist, wobei R¹ und R² auch zusammen mit dem N-Atom einen Ring mit 4 bis 5 C-Atomen bilden können, der noch ein Sauerstoffatom enthält.

2. (lR)-l,2,2-Trimethyl-3c-[<N-(3-iso-propoxy)-propyl >-carboxamido]-cyclopentan-carbonsäure-(l R) und deren physiologisch verträgliche is Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise d- oder d,l-Camphersäure-anhydrid mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen + 20 und +180° C, vorzugsweise zwischen +50 und 140°C, umsetzt und die so erhaltenen Monoamide gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen in die entsprechenden Salze überrührt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin 3-Iso-propoxypropylamin verwendet wird.

5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von N-substituierten x-Campheramidsäuren oder deren physiologisch verträglichen Salzen ^/>5 nach Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Losungs- oder Hilfsmitteln.

Es ist bekannt, daß bestimmte Camphersäurc-/f-ester eine gewisse galletreibende Wirkung besitzen. So ist in der DE-OS 26 06 386 beschrieben, daß die C'amphersüuremonomethyleslcr. und zwar sowohl der I- als auch der 3-Mcthylester, als Cholcrclika Verwendung linden können. Camphersäure allein hat allerdings nur eine schwach sekretorische Wirkung

(G. Ehrhart und H. Rusch ig, Arzneimittel, Band 3, Seite 121, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstraße, 1972). Auch ist bekannt, daß höhere Alkohole, nämlich das l-(p-To!yl)-äthanol oder das 5-Phenylpentanol (H. G. G ö t z, Pharmazeutische Praxis 1971, Nr. 6, Seite 133 bis 143) sowie auch das l-Phenylpentanol(DE-AS 11 87609)choleretisch wirksam sind. Diese wasserunlöslichen Alkohole hinterlassen aber einen unangenehmen, scharfen Geschmack auf der Zunge. Sie können mit Camphersäure in die entsprechenden /i-Ester übergeführt werden, deren Na-Salze wasserlöslich und praktisch geschmacklos sind.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Μοηο-,χ-Amide der Camphersäure Substanzen darstellen, die sich durch bemerkenswerte choleretische Wirksamkeit mit gallensteinauflösender Eigenschaft sowie Stimulierung der Enzymausschüttung des Pankreas bei außerordentlich geringer Toxizität auszeichnen. Diese N-substituierten \-Campheramidsäuren stellen somit eine neue Substanzklasse für das Indikationsgebiet der Gallenerkrankungen dar. Die Wirkung ist deshalb so überraschend, weil die für die Amidbildung verwendeten primären oder sekundären Amine keinerlei choleretische Wirkung zeigen und auch die Camphersäure selbst wegen ihrer geringen Aktivität für die Praxis nicht geeignet ist.

Gegenstand der Erfindung sind daher N-substituierte l^^-Trimethyl-S-carboxamido-cyclopentancarbonsäuren-(l) und deren physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel

H₁C COOX

CO-N

R²-"

wobei X = Wasserstoff oder ein Alkalimetallion oder eine geeignete organische Base ist und R¹ = Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Alomen und R² ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein Iso-alkoxy-alkylrest mit 5 bis 6C-Atomen oder ein Mono- oder Diphenylmethylrest oder der Pyridylresl ist, wobei R' und R² auch zusammen mit dem N-Atom einen Ring mit 4 bis 5 C-Atomen bilden können, der noch ein Sauerstoffatom enthält, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel.

Diese N-substituierten .x-Campheramidsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise (siehe z. B. v. A χ t e r, Chem. Zentralblatt, 1923, II, 480; Singh, M. J., Chem. Soc. (London) 1930, 1301, 1303; Woo t ton, W.O., Proc. Chem. Soc. 26, 43; Mehl a, N. B., u. B r ο ο k s, R. J., Org. Chemistry 27 [1962], 1266) das d- oder d,l-Camphcrsäure-anhydrid mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit

^{3 4}

g: eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwi- pentan-carbonsäuren-(l) angegeben, die der Formel

i§ sehen +50 und + 140° C umsetzt und die erhaltenen

Il Mono-amide gegebenenfalls mit physiologisch ver-

ή träglichen Basen in die entsprechenden Salze über- H₁C COOX

führt. Als Lösungsmittel sind hierbei aromatische ~> \/

S Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol und Xylol, geeignet, /\ CH,

§, jedoch können auch cycloaliphatische Kohlenwasser- ί Χ

i, stoffe, wie Cyclohexan, oder Alkohole, wie Äthanol, \/ CH;,

g verwendet werden. Im allgemeinen werden die Na- 1

triumsalzederN-substituierten.x-Campheramidsäuren ii> CO — R

hergestellt, doch eignen sich auch z. B. die Tris-

(2-hydroxyäthyl)-aminosalze für die Herstellung der

Arzneimittel. entsprechen, worin R den jeweiligen Aminosubsti-

In der folgenden Tabelle sind die physikalischen tuenten der Amidgruppe in 3-Stellung darstellt.

Daten einiger neuer choleretisch wirksamer N-sub- i^r> Es wurden die freien Säuren sowie die Natrium-

stituierter 1,2,2 -Trimethyl - 3 - carboxamido - cyclo- salze dieser Campheramidsäuren untersucht.

Tabelle I

Bei- Suhslitiicnl Simimenlbrmel Molgewicht Schmelz- Opt. OpI. Drehung

spiel piinkl Form [ \]

Nr. R X (r = 4/Methamill

y^CH> H C₁₁₁H₂C₁NO₄ 299,4 123 C R +13,45

I -NH-(CH,).,-O-CH

\ Na Ci₁₁H_1xNO₄Na 321.4 125 C R +14,13

CH,

7	-NH	-(CH₂).,-	CH, / Ο—CH \ CH,	H Na	C₁₁₁ C₁₁₁	IL₁₁NO₄ H_2xNO₄Na	299.4 321.4	S 5 100	C C	R. S R. S
3	-NH	CH, -C-CH,	CH, -CCH, I CH.,	H Na	Cs C_1x	HuNO, H,, NO., Na	311.5 333.5	I o"¹	C	R R
4	Nil	CH		H	C₂.,	H₂₇NO.,	365,5	23S	C	R

Na Ci,H,„NO.,Na 3S7,5 306 C R

Il C,,II₂₁₁N₂O., 276,3

207 262	C C	R R	(c +	40.35 --- I/Mc 32.39
I 78	C	R	+	2,82
306	C	R	+	4.SS'

Nil -, η "

N Na C₁SlI₁ON₂C)₁Na 298,3

H C₁₁IL₁NO₄ 269.3

N O

Na C,.iIL.NO₁Na 291.3

Die ernndungsgcmälk'ii ('ainplKTaiuulsiiuu-ii koii «νηιΐιιημ linden,/. B. als Zusatz zu Infusionslösungen nen zusammen mil üblichen lablellieniin's iitul für p.nenteiale !'!rnähriing. Hierdurch hat man auch Dragicrhilfsmittcln verarheitel werden, um oral appli ilu- Moi'lieltkeil. mit Dauerlropfinfusionen Gallenzierbare Tabletten und Dragees her/iisiellen Sie steine /in ΛιιΙΊϋκιιημ /n bringen. Als besonders wirkkönnen auch in Kapseln. /.B. (ielalinekapseln i-e ... s.rnu-s ι 'holereiikiim hat sich die (I R)-1,2,2-Trimethylgebcnenfalls in öliger Lösung oder Suspension ein '<r | N (< iso-piopow) - propyl - earboxamido]-genommen werden. Da die Salze wasserlöslieli Mini, ι \ι'lopeni.iu e.iibons.iuie-(l R) und deren physiolokönnen auch wäßrige Lösungen l'iir Infusionen Vei !'is. Ii \eiti.ii-.lii-lu· S.il/e erwiesen.

Die biologische Aktivität der neuen N-substituierten x-Campheramidsäuren wurde durch die folgenden Versuche nachgewiesen.

Akute Toxizität (Maus)

Die Versuchstiere wurden 16 Stunden nüchtern gesetzt, hatten jedoch freien Zugang zum Trinkwasser. Die Substanzverabreichung erfolgte in den frühen Vormittagsstunden. Die applizierten Volumina waren konstant. Die Konzentrationsabstufungen wurden der WL-Folgetabelle entnommen. Nach Verabreichung der Prüfsubstanz wurden die Tiere in einem klimatisierten Uaum in Einzelkäfigen gehalten. Die DL₅₀ in der akuten Toxizitätsprüfung wurde bei der Maus nach oraler bzw. intravenöser Applikation und nach 14tägiger Beobachtungszeit ermittelt. Die Auswertung erfolgte nach der Probitanalyse (E. Weber, Grundriß der biolog. Statistik, Kapitel 75—79, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1967).

Die Substanz-Nr. in den nachfolgenden Tabellen bezieht sich jeweils auf die unter dieser Nr. in Tabelle I aufgeführte Verbindung.

Tabelle II

tionstisch (37 ± 1 C) fixiert. Die Bauchdecke und das Peritoneum wurden durchtrennt, und zwar 1 cm unterhalb des Sternums median in einer Länge von 1,5—2 cm. Die Öffnung wurde mit einer Augenlidsperre gespreizt; anschüeßtnd wurde um den Pylorus eine Ligatur gelegt. In einem Abstand von 0,5 cm wurde am Duodenum eine Schlaufe lose angelegt, die im Anschluß an die Operation zum Einbinden der Knopfkanüle (für die Substanzapplikation) diente. Anschließend wurde der Ductus choledochus ca. 3—5 cm freipräpariert und ein Polyäthylenschlauch (Länge 10 cm, Durchmesser 1 mm) eingebunden. Das Bauchfell und die Muskulatur wurden mit einer Naht geschlossen, so daß die fixierte Knopfkanüle im Duodenum aus der Naht herausragte. Eine Kontrolle der Rektaltemperatur und ein Auffüllen der Körperflüssigkeit durch subeutane Applikation von 1—2 ml 0,9%iger NaCl-Lösung wurde während der ganzen Versuchszeit durchgeführt.

Substanzapplikation

DieSubstanzen wurden entweder in 1 %igerGummiarabicum-Lösung suspendiert oder in 0,9%iger NaCI-Lösung gelöst und in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht intraduodenal verabreicht.

Substanz-
Nr.

Chem. Form

DU,
[mg/kg] i.v.

4400

DL₅,,

f mg/kg] p.o.

40

1 Na-SaIz 4400 5000

1 freie Säure — >4640

3 Na-SaIz 484 990

4 Na-SaIz 56 1303

5 Na-SaIz >1000 1988

Tab. II: akute Toxizität (Maus): DL_SI>-Wcrte i.v. und p.o.

Choleretische Wirkung
Methode

Die gallentreibende Aktivität der erfindungsgemäßen N-substituierten a-Campheramidsäuren wurde nach der Methode von J a c ο b i, H., und Fontaine, R. (Zeitschrift für Gastroenterologie, 5 (1967), 386—393) bestimmt.

50

Versuchstiere

Je Dosis wurden 6 gleichgeschlechtliche, 16 Stunden nüchtern gehaltene Wistar-Ratten ini Gewicht von 300 ± 20 g eingesetzt.

Versuchsbedingungen

Während der Vorbereitungszeit und des Versuchs wurden die Tiere in einem klimatisierten Raum bei to 22 ± Γ C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 5% und einer täglichen Beleuchlungsdauer von 12 Stunden gehalten.

Präparative Vorbereitung

b5

Die Tiere wurden mit einer 20%igen Urethanlösung in einer Dosis von 2000 mg/kg Körpergewicht subcutan narkotisiert und auf einem beheizten Opera-Vergleichssubstanzen

Als Vergleichssubstanzen wurden Dehydrocholsäure und Natrium-dehydrocholat verwendet.

Gallengewinnung

Nach Stabilisierung des Gallenflusses (ca. 1 Stunde) wurde die abfließende Galle zuerst in einer 2-ml-Tuberkulinspritze gesammelt und dann gewogen. Alle 20 Minuten wurde abgelesen und das Volumen bestimmt, bis der Ausgangswert wieder erreicht war (Feuchtgewicht). Ebenso wurde von der gesammelten Galle des Einzeltieres das Trockengewicht (bei 8O⁰C nach 16stündiger Trocknung) bestimmt.

Auswertung

Die Änderung des Gallenflusses wurde aus der Beziehung des Ausgangswertes der Vorsammelperiode zum Maximum errechnet. Die Errechnung der mittleren effektiven Dosis (= LD₅₀) erfolgte nach der Probit-Analyse. Die Trockengewichtsänderung wurde zunächst prozentual (wie bei dem Feuchtgewicht) aus der Relation des Ausgangswertes (Vorsammelperiode) zum Maximum ermittelt, dann wurde der Mittelwert gebildet. Die Aktivitätsbestimmung wurde zwischen den einzelnen Testsubstanzen und der jeweiligen Referenzsubstanz durch Vergleich zweier Dosis-Wirkungsgeraden vorgenommen (Aktivitätsvergleich nach L i t c h f i e I d und W i 1 c ο χ ο η).

Die qualitative und quantitative Zusammensetzung der in der gewonnenen Galle enthaltenen Gallensäuren wurde gaschromatographisch bestimmt.

Die folgende Wirkungsübersicht enthält die Werte für die mittlere effektive Dosis (= ED₅₀) und die mittlere Flußdauer des Maximums nach intraduodenaler Applikation der in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen bei der Ratte. Vergleichssubstanz ist Dehydrocholsäure (= DHC) bzw. Natrium-dehydrocholat (= DHC-Na).

Tabelle III

Substan/

C'hem. l-'orm OpI. Kl)₅,
Ι·"οπη

i. el.

Mini.
Kliillilaiier des
Maximums

(Min.)

1	freie Säure	R	10,02	224
1	Na-SaIz	R	20,50	141
	freie Säure	R,S	36,22	128
-	Na-SaIz	R, S	43,16	149
	freie Säure	R	20,53	158
3	Na-SaIz	R	22,97	175
Λ	freie Säure	R	57,90	201
4	Na-SaIz	R	21,42	70
	freie Säure	R	15,20	185
5	Na-SaIz	R	19,70	68
DHC	freie Säure		78,41	71
DHC-Na	Na-SaIz		19,1	120

Tab. i: Cholcreliseh wirksame N-suhsliluierle \-Camphcramklsäiircn (Versuchstier: Ratte. Appllkalionsarl: i.d.l.

Die Herstellung der neuen N-substituierten Λ-Campheramidsäuren wird im folgenden anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

282.4 gd-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄O₃ [182.2] (=1,55 Mol) werden in 900 ml Toluol abs. (über Phosphorpentoxid destilliert) bei Raumtemperatur mit 181,7 g frisch destilliertem 3-Iso-propoxypropylamin C₆H₁₅NO [117,2] (=1,55 Mol) versetzt. Der Kolbeninhalt wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt das Gemisch dann unter weiterem Rühren bis auf Raumtemperatur abkühlen.

Die auskristallisierte Campheramidsäure wird über eine G3-Sinterglasnutsche abgesaugt und 2mai mit je 100 ml Toluol abs. nachgewaschen. Man kristallisiert das schon verhältnismäßig reine Produkt erneut aus 900 ml siedendem Toluol um, saugt nach dem Erkalten ab und wäscht den Kristallbrei mit 200 ml dann unter weiterem Rühren bis auf Raumtemperatur abkühlen.

Die auskristallisierte Campheramidsäure wird über eine G 3-Sinterglasnutsche abgesaugt und 2mal mit je 100 ml Toluol abs. nachgewaschen. Man kristallisiert das schon verhältnismäßig reine Produkt erneut aus 900 ml siedendem Toluol um, saugt nach dem Erkalten ab und wäscht den Kristallbrei mit 200 ml Äther abs. nach. Anschließend wird zunächst im Wasserstrahlpumpenvakuum über Phosphorpentoxid (Exsikkator), sodann 5 Stunden bei 1 Torr im Wasserbad bei 45—50° C getrocknet.

Ausbeute: 372,2 g (80,2% der Theorie) (1R)-1,2,2-Trimethyl -3c-[<N-(3- isopropoxy) - propyl > - carboxamido] - cyclopentan - carbonsäure - (1 R), C₁₆H₂₉NO₄ [299,4] Schmelzpunkt: 123°C.

Optische Drehung (c = 4,05/Methanol): Mf: + 13,45°, MIt₈: +13,99°, [>]&: +15,69°, MIj₆: + 24,70°, Mi«: + 34,12°; Polarimeter: Perkin-Elmer, Modell 241.

Dünnschichtchromatographie: DC-Fertigplatter Kieselsäuregel 60 F₂₅₄ (Merck).

Sprühreagenz: Bromthymolblau, Rf = 0,36 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxic (25%) = 70/26/4 (v/v/v); R_f = 0,69 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser = 65/25/4 (v/v/v).

IR-Spektrum (KBr): 3327 cm^¹ (-NH-)

1700 cm "' (— COOH), 1627 cm"' (Amid 1), 1550 cm"' (Amid II); IR-Spektrograph: Perkin-Elmer, Mo-

dell 257, ¹H- NMR-Spektrum ppm: (TMS intern; τ = 3,5 (m), 6,5 (m), 7,5 (m), 8,2 (m), 8,7 (si, 8,8 (d), 9,1 (s; und 9,4(m) (Lösungsmittel: CDCl₁).

¹H-NMR-Spektrograph: Hitachi Perkin-Elmer, 60MHz. Modell R-24.

'' Elemcntar-Analysc:

Berechnet ... C 64,18. H 9,76, C 4,68%;

ecfunden .... C 64,13. H 9,73, N 4,60%:

C 64,19, H 9.80, N 4,65%.

Das Natrium-Salz C₁₆H₂₈NO₄Na [321,4] wird hergestellt, indem man (1 R)-l,2.2-Trimethyl-3c-[ N-(3-iso - propoxy) - propyl - carboxamido] - cyclopentancarbonsäuren R) in Äthanol abs. löst, mit der in i-, Äthanol abs. gelösten, äquivalenten Menge Natriumäthylat versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Schmp.: 125'C. Optische Drehung: [■»];:: + 14.13 (£· = 4 Methanol).

Beispiel 2

191,3 g d,l-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄O₁ [182.2] (= 1.05 Mol) werden mit 123,1 g frisch destilliertem 3-Iso-propoxypropylamin C₆H₁₅NO [117,2] (= 1,05 Mol) unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit

j-, 4 Stunden auf 120C (Badtemp.) erhitzt. Den nach dem Erkalten erstarrten Kolbeninhalt löst man in 1,2 I Chloroform und schüttelt die Lösung mit Salzsäure (5%) aus. Nach dem Abtrennen der Salzsäuren Wasserphase extrahiert man die Campheramidsäure aus der Chloroformphase mit Natronlauge (5%). Die separierte wäßrige Phase wird sodann mit Salzsäure (5%) angesäuert und das ausgefallene Produkt erneut in Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Lösung wäscht man mit Wasser HCI-frei, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt das Filtrat auf ¹ ₄ des ursprünglichen Volumens ein. Nach Zugabe von Äther wird unter Rühren Petroläther (40-70⁰C) bis zur Bildung der ersten Kristalle zugesetzt. Man läßt unter Rühren auskristallisieren, saugt ab und trocknet wie unter Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 215,0 g (68,4% der Theorie) (1 R,S)-cis-Camphersäure-3-[(3-iso-propoxy)-propylamid], C₁₆H₂₉NO₄[299,4] Schmp.: 85 C.

Die Herstellung des Natrium-Salzes C₁₆H₂₈NO₄Na [321,4] erfolgt analog der Vorschrift für das ent66°C

[] g g

sprechende Salz in Beispiel 1. Schmp.: 166°C.

Beispiel 3

43,7 g d-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄O₃ [182,2] (=0,24 Mol) werden in 140 ml Toluol abs. mit 31,0 g 1 -Amino-1,1,3,3-tetramethylbutan C₈Hi₉N [129,2] (=0,24 Mol) analog der Vorschrift für Beispiel 1 umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 54,7 g (73,2% der Theorie) (1 R)-1,2,2-Trimethyl-3c-[ <N-(l,l,3,3-tetramethyl)-butyl>-carboxamido]-cyclopentan-carbonsäure-(lR), C₁₈H₃₃NO₃ [311,5], Schmp.: 167⁰C, Optische Drehung: MJ⁰: +42,61° {c = 4/Methanol).

Die Herstellung des Natrium-Salzes C₁₈H₃₂NO₁Na [333,5] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel l.Schmp.:263 C. Optische Drehung: [\]r: + 36,65 (c = 4/Methanol).

Beispiel 4

82,0 g d-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄Oj [182,2] (=0,45 Mol) werden mit 82,5 g Λ-Amino-diphenylmethan (= Benzhydrylamin) C₁₃H₁₃N [183,3] (=0,45 Mol) analog der Vorschrifl für Beispiel 2 umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 116,1 g (70,6% der Theorie)(1 R)-I,2,2-Trimethyl-3c-[N-(1,1 -diphenyl)-methyl -carboxamido]-cyclopentan - carbonsäure - (1 R), C₂IH₂₇NO₃ [365,5], Schmp.: 238 C, Optische Drehung: \<]\ : +3,78 (c· = 4/Methanol).

Die Herstellung des Natrium-Salzes C₂₁H₂₆NO₃Na [387,5] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel 1.

Schmp.: 306"C, Optische Drehung: [\] : 1-7,22 (c- = 4/Methanol).

Beispiel 5

96,6 g d-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄O₃ [182,2] (= 0,53 Mol) werden mit 49,9 g 2-Aminopyridin C₅H₆N₂ [94,1] (=0,53 Mol) in 100ml Toluol abs. 12 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß bis zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols im Vakuum löst man den Rückstand in 600 ml heißem Methanol, filtriert heiß über Aktivkohle/Bleicherde, engt die Lösung im Vakuum auf V₃ des ursprünglichen Volumens ein und läßt bei +4'C unter Rühren auskristallisiercn. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 63,6 g (43,4% der Theorie) (1 R)-l,2,2-Trimethyl-3c-[(N-pyrid-(2)-yl)-carboxamido]-cyclopentan-carbonsäure-(lR), C₁₅H₂₀N₂O₃ [276,3]. Schmp.: 207 C, Optische Drehung: [>];:': + 40,35° (c = l/Methanol). ι Die Herstellung des Natrium-Salzes C₁₅H₁₉N₂O₃Na [298,3] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel 1. Schmp.: 262"C, Optische Drehung: [λ] : + 32,39 (c = 4/Methanol).

_|(| B e i s ρ i e I 6

54,7 g d-Camphersäure-anhydrid C₁₀H₁₄O₃ [182,2] (= 0,3 Mol) werden in 200 ml Toluol abs. in der Hitze (Rückflußkühler) unter Rühren in Lösung gebracht. Zu dieser Lösung werden 26,1 g Morpholin C₄H₉NO

r, [87,1] (=0,3 Mol) in 50ml Toluol abs. schnell zugetropft. Man erhitzt noch 30 Minuten bis zum Sieden. Die nach dem Erkalten auskristallisierte Substanz wird abgesaugt, in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Salzsäure (5%) und anschließend 3mal mit

.'ο Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung der Essigsäureäthylester-Phase über Natriumsulfat (wasserfrei) wird Aktivkohle zugesetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum auf ca. '/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird mit Petroläther(40—70 C)

2Ί bis zu einer bleibenden, leichten Trübung versetzt. Das bei +4° C auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und getrocknet (bei 40⁰C, 1 Torr). Ausbeute: 55,1 g (68,2% der Theorie) (1 R)-cis-Camphersäure-3-morpholid C₁₄H₂₃NO₄ [269,3] Schmp.: 178 C,

in Optische Drehung: [*]"': +2,82° (c = 4/Methanol). Die Herstellung des Natriumsalzes C₁₄H₂₂NO₄Na [291,3] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel 1. Schmp.: 306" C, Optische Drehung: [%]?: +4,88" (c = 4/Methanol).

Claims

Patentansprüche:

I. N-substituierte l^-Trimethyl-.Vcarboxamido-cyclopentan-ciirbonsäuren-d) und deren > physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel

H₃C