DE2659053C3 - N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2659053C3 DE2659053C3 DE2659053A DE2659053A DE2659053C3 DE 2659053 C3 DE2659053 C3 DE 2659053C3 DE 2659053 A DE2659053 A DE 2659053A DE 2659053 A DE2659053 A DE 2659053A DE 2659053 C3 DE2659053 C3 DE 2659053C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acids
- carboxamido
- substituted
- trimethyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
R1'
-N
J
\
\
wobei X = Wasserstoff oder ein Alkalimetallion oder eine geeignete organische Base ist und
R1 = Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R2 ein gerad- oder verzweigtkettiger
Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein Iso-alkoxy-alkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder
ein Mono- oder Diphenyl-methylrest oder der Pyridylrest ist, wobei R1 und R2 auch zusammen
mit dem N-Atom einen Ring mit 4 bis 5 C-Atomen bilden können, der noch ein Sauerstoffatom enthält.
2. (lR)-l,2,2-TrimethyI-3c-[<N-(3-iso-propoxy)-propyl
>-carboxamido]-cyclopentan-carbonsäurc-(lR) und deren physiologisch verträgliche
Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise d- oder d,l-Camphersäure-anhydrid mit einem primären oder
sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR'R2, worin R1 und R2 die oben angegebene
Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen
+ 20 und + 180° C, vorzugsweise zwischen + 50 und 140°C, umsetzt und die so erhaltenen Monoamide
gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Amin 3-Iso-propoxypropylamin
verwendet wird.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von N-substituierten *-Campheramidsäuren
oder deren physiologisch verträglichen Salzen nach Anspruch 1 oder 2 neben üblichen Lösungsoder Hilfsmitteln.
(G, Ehrhart und H, Ruschig, Arzneimittel,
Band 3, Seite 121, Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstraße, 1972), Auch ist bekannt, daß höhere
Alkohole, nämlich das l-(p-Tolyl)-äthanoI oder das 5-Phenylpentanol (H. G. Götz, Pharmazeutische
Praxis 1971, Nr. 6, Seite 133 bis 143) sowie auch das 1-Phenylpentanol (DE-AS 11 87 609) choleretisch wirksam
sind. Diese wasserunlöslichen Alkohole hinterlassen aber einen unangenehmen, scharfen Geschmack
auf der Zunge. Sie können mit Camphersäure in die entsprechenden /i-Ester übergeführt werden, deren
Na-Salze wasserlöslich und praktisch geschmacklos sind.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Mono-i-Amide der Camphersäure
Substanzen darstellen, die sich durch bemerkenswerte choleretische Wirksamkeit sowie Stimulierung
der Enzymausschüttung des Pankreas bei außerordentlich geringer Toxizität auszeichnen. Diese
N-substituierten a-Campheramidsäuren stellen somit eine neue Substanzkiasse für das Indikationsgebiet
der Gallenerkrankungen dar. Die Wirkung ist deshalb so überraschend, weil die für die Amidbildung
verwendeten primären oder sekundären Amine keinerlei choleretische Wirkung zeigen und auch die Camphersäure
selbst wegen ihrer geringen Aktivität für die Praxis nicht geeignet ist.
Gegenstand der Erfindung sind daher N-substituierte l,2^-Trimethyl-3-carboxamido-cycIopentancarbonsäuren-(l)
und deren physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel
Es ist bekannt, daß bestimmte Camphersiiurc-/f-ester
eine gewisse galletreibende Wirkung besitzen. So ist in der DE-OS 2606 386 beschrieben, daß die
Camphersäuremonomethylester, und zwar sowohl der I- als auch der 3-Methylester, als Choleretika Verwendung
finden können. Camphersäure allein hat allerdings nur eine schwach sekretorische Wirkung
R1"-
CO-N
R2-
wobei X = Wasserstoff oder ein Alkalimetallion oder eine geeignete organische Base ist und R1 = Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen
und R2 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen oder ein Iso-alkoxy-alkylrest
mit 5 bis 6C-Alomen oder ein Mono- oder Diphenylmethylrest oder der Pyridylrest ist, wobei R1 und R2
auch zusammen mit dem N-Atom einen Ring mit
-,5 4 bis 5 C-Atomen bilden können, der noch ein Sauerstoffatom
enthält, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel.
Diese N-substituierten t-Campheramidsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze können hergcstellt
werden, indem man in an sich bekannter Weise (siehe z.B. v. Axter, Chem. Zentralblatt, 1923, II,
480; Si η gh, M. J., Chem. Soc. (London) 1930, 1301,
1303; Woo t ton, W. O., Proc. Chem. Soc. 26, 43;
M e h t a, N. B., u. B r ο ο k s, R. J., Org. Chemistry 27 [1962], 1266) das d- oder d,l-Camphersäurc-anhydrid
mil einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen
Formel HNR1R2, worin R1 und R2 die angegebene
Bedeutung haben, in An- oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen +50 und + 1400C umsetzt und die erhaltenen
Mono-amide gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen
Basen in die entsprechenden Salze überführt. Als Lösungsmittel sind hierbei aromatische
Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol und Xylol, geeignet,
jedoch können auch cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, oder Alkohole, wie Äthanol,
verwendet werden. Im allgemeinen werden die Natriumsalze der N-substituierten »-Campheramidsäuren ι ο
hergestellt, doch eignen sich auch z.B. die Tris-(2-hydroxyäthyl)-aminosalze
für die Herstellung der Arzneimittel.
In der folgenden Tabelle sind die physikalischen Daten einiger neuer choleretisch wirksamer N-substituierter
1,2^ - Trimethyl - 3 - carboxamido - cyclopentan-carbonsäuren-(l)
angegeben, die der Formel
entsprechen, worin R den jeweiligen Aminosubstituenten der Amidgruppe in 3-Stellung darstellt.
Fs wurden die freien Säuren sowie die Natriumsalze dieser Campheramidsäuren untersucht.
| Bei | Siibstituent |
| spiel | |
| Nr. | R |
pun kl Form [>]
CH3
NH-(CH,)3 —O—CH
CH3
CH3
CH3
3 -NH-C-CH2-C-CH3
CH,
4 —NH-CH
5 -NH-KO
6 ■— N O
I
CH3
CH3
H C111H33NO3
299.4
/CHi H C1H29NO4
I —NH-(CH,i3—O—CH
\ Na C1H21NO4Na 321.4
CH3
H C1H29NO4 299.4
Na C1H211NO4Na 321.4
Na C18H32NO3Na 333.5
H CuH27NO3 365.5
Na C23H211NO3Na 387.5
H C15H2nN2O., 276.3
Na C15H19N2O3Na 298.3
H C14H23NO4 269.3
Na C14H22NO4Na 291.3
123 CR + 13.45
125 C R + 14.13
| 85 | C | R. S | - |
| 166 | C | R.S | + 42.6! |
| 167 | C | R | + 36.65 |
| 263 | C | R | + 3.78 |
| 238 | C | R | + 7.22 |
| 306 | C | R | + 40,35 (r= I/Mc.) + 32.39 |
| 207 262 |
C C |
R R |
+ 2.82 |
| 178 | C | R | + 4,88 |
| 306 | C | R | |
Die crfindungsgcmlißcn Campheramidsäuren können zusammen mit üblichen Tablcttierungs- und
Dragierhilfsmitteln verarbeitet werden, um oral applizierbarc Tabletten und Dragees herzustellen. Sie
können auch in Kapseln, z. B. Gelatinekapseln gcgebcncnfalls
in öliger Lösung oder Suspension eingenommen werden. Da die Salze wasserlöslich sind,
können auch wäßrige Lösungen für Infusionen Verwendung finden, z. B. als Zusatz zu Infusiönslösungcn
für parenteralc Ernährung. Hierdurch hat man auch für parenterale Ernährung. Als besonders wirksames
Choleretikum hat sich die (I R)-1,2,2-Trimcthyl-3 c - [ N - (3 - iso - propoxy) - propyl - carboxamido]-cyclopcntan-carbonsäure-(l
R) und deren physiologisch verträgliche Salze erwiesen.
Die biologische Aktivität der neuen N-substituicr-
ten Λ-Carapheramidsäuren wurde durch die folgenden
Versuche nachgewiesen.
Akute Toxizität (Maus)
Die Versuchstiere wurden 16 Stunden nüchtern gesetzt, hatten jedoch freien Zugang zum Trinkwasser.
Die Substdnzverabreichung erfolgte in den frühen
Vormittagsstunden. Die applizierten Volumina waren konstant. Die Konzentrationsabstufungen wurden
der WL-Folgetabelle entnommen. Nach Verabreichung
der Prüfsubstanz wurden die Tiere in einem klimatisierten Raum in Einzelkäfigen gehalten. Die
DL50 in der akuten Toxizitätsprüfung wurde bei der
Maus nach oraler bzw. intravenöser Applikation und nach 14tägiger Beobachtungszeit ermittelt. Die
Auswertung erfolgte nach der Probitanalyse (E. Weber, Grundriß der biolog. Statistik, Kapitel
75—79, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1967).
Die Substanz-Nr. in den nachfolgenden labeilen bezieht sich jeweils auf die unter dieser Nr. in Tabelle
I aufgeführte Verbindung.
| I | Tabelle II | Chem. Form | DL50 | DU |
| if | Sub- | |||
| ;i | slanz- | [mg/kg] i.v. | [mg/kg] p. o. | |
| I | Nr. | |||
| 1 | Na-SaIz | 4400 | 5000 | |
| W | 1 | freie Säure | — | >4640 |
| I | 1 | Na-SaIz | 484 | 990 |
| 1 | 3 | Na-SaIz | 56 | 1303 |
| I | 4 | Na-SaIz | >1000 | 1988 |
| 5 | Tab. II: akute Toxizität (Maus): DL50-I | iVerte i.v. und p.o. | ||
| Choleretische Wirkung | ||||
| Methode | ||||
tionstisch (37 ± I0C) fixiert. Die Bauchdecke und das
Peritoneum wurden durchtrennt, und zwar 1 cm unterhalb des Sternums median in einer Länge von
1,5—2 cm. Die öffnung wurde mit einer Augenlidsperre
gespreizt; anschließend wurde um den Pylorus eine Ligatur gelegt. In einem Abstand von 0,5 cm
wurde am Duodenum eine Schlaufe lose angelegt, die im Anschluß an die Operation zum Einbinden
der Knopfkanüle (für die Substanzapplikation) diente. Anschließend wurde der Ductus choledochus ca.
3—5 cm freipräpariert und ein Polyäthylenschlauch
(Länge 10 cm, Durchmesser 1 mm) eingebunden. Das Bauchfell und die Muskulatur wurden mit einer Naht
geschlossen, so daß die fixierte Knopfkanüle im Duodenum aus der Naht herausragte. Eine Kontrolle
der Rektaltemperatur und ein Auffüllen der Körperflüssigkeit durch subcutane Applikation von 1—2 ml
0,9%iger NaCl-Lösung wurde während der ganzen Versudiszeit durchgeführt.
Substanzapplikatio.i
Die Substanzen wurden entweder in 1 %iger Gummiarabicum-Lösung
suspendiert oder in 0,9%iger NaCl-Lösang gelöst und in einem Volumen von 10 ml/kg
Körpergewicht intraduodenal verabreicht.
15
20
35
40
Die gallentreibende Aktivität der erfindungsgemäßen N-substituierten Λ-Campheramidsäuren
wurde nach der Methode von J a c ο b i, H., und Fontaine, R. (Zeitschrift Tür Gastroenterologe, 5
(1967), 386—393) bestimmt.
50
Versuchstiere
Je Dosis wurden 6 gleichgeschlechtliche, 16 Stunden nüchtern gehaltene Wistar-Ratten im Gewicht von
300 ± 20 g eingesetzt.
Versuchsbedingungen
Während der Vorbereitungszeit und des Versuchs wurden die Tiere in einem klimatisierten Raum bei
22 ± 1°C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 55 ± 5% und einer täglichen Beleuchtungsdauer von 12 Stunden
gehalten.
Präparative Vorbereitung
Die Tiere wurden mit einer 20%igen Urethanlösung in einer Dosis vot. 2000 mg/kg Körpergewicht subcutan
narkotisiert und auf einem beheizten Opera-
65 Vergleichssubstenzen
Als Vergleichssubstanzen wurden Dehydrocholsäure und Natrium-dehydrocholat verwendet.
Gallengewinnung
Nach Stabilisierung des Gallenflusses (ca. 1 Stunde) wurde die abfließende Galle zuerst in einer 2-ml-Tuberkulinspritze
gesammelt und dann gewogen. Alle 20 Minuten wurde abgelesen und das Volumen
bestimmt, bis der Ausgangswert wieder erreicht war (Feuchtgewicht). Ebenso wurde von der gesammelten
Galle des Einzeltieres das Trockengewicht (bei 8O0C nach !östündiger Trocknung) bestimmt.
Auswertung
Die Änderung des Gallenflusses wurde aus der Beziehung des Ausgangswertes der Vorsammelperiode
zum Maximum errechnet. Die Errechnung der mittleren effektiven Dosis (= ED50) erfolgte nach der
Probit-Analyse. Die Trockengewichtsänderung wurde zunächst prozentual (wie bei dem Feuchtgewicht)
aus der Relation des Ausgangswertes (Vorsammelperiode) zum Maximum ermittelt, dann wurde der
Mittelwert gebildet. Die Aktivitätsbestimmung wurde zwischen den einzelnen Testsubstanzen und der jeweiligen
Referenzsubstanz durch Vergleich zweier Dosis-Wirkungsgeraden vorgenommen (Aktivitätsvergleich
nach Litchfield und Wilcoxon).
Die qualita.ive und quantitative Zusammensetzung der in der gewonnenen Galle enthaltenen Gallensäuren
wurde gaschromatographisch bestimmt.
Die folgende Wirkungsübersicht enthält die Werte für die mittlere effektive Dosis (= ED50) und die
mittlere Flußdauer des Maximums nach intraduodenaler Applikation der in Tabelle 1 aufgeführten
Substanzen bei der Ratte. Vergleichssubstanz ist Dehydrocholsäure (= DHC) bzw. Natrium-dehydrocholat
(= DHC-Na).
| Tabelle III | Chcm Form | hsticr: Ratte. \n | Opt. | r.n<„ | Mitll. |
| Substanz | l'orni | l-liiLklaiicr | |||
| ties | |||||
| Maximum | |||||
| f iiiii.'ku ] i. el. |
I Mm I | ||||
| freie Säure | R | 10.02 | 224 | ||
| Na-SaI/ | R | 20.50 | 141 | ||
| 1 | freie Säure | R. S | 36.22 | 128 | |
| Na-SaI/ | R. S | 43.16 | 149 | ||
| freie Säure | R | 20.53 | 158 | ||
| Na-SaIz | R | 22.97 | 175 | ||
| 3 | freie Säure | R | 57.90 | 201 | |
| Na-SaIz | R | 21.42 | 70 | ||
| 4 | freie Säure | R | 15.20 | 185 | |
| Na-SaIz | R | 19.70 | 68 | ||
| 5 | freie Säure | 78.41 | 71 | ||
| DHC | Na-SaIz | 19.1 | 120 | ||
| DHC-Na | Tab. .V (holcrelisch wirksam· | L- N-Mlllv | litiiicrte \-( | 'iimphcranikl | |
| säuren (Vcrsiu | ilik.iliim | s.in : ι (I ι | |||
Die Herstellung der neuen N-substituierten >-Camphcramidsäuren
wird im folgenden anhand einiger Beispiele näher erläutert.
282.4 g d-Camphersäurc-anhydrid C10H14O, [ 182.2]
I =1.55 Mol) werden in 900 ml Toluol abs. (über l'hosphorpentoxid destilliert) bei Raumtemperatur
mit 181.7 g frisch destilliertem 3-Iso-propoxypropylamin
C6H15NO [117.2] (=1.55 Mol) versetzt. Der
Kolbeninhalt wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt das Gemisch
dann unter weiterem Rühren bis auf Raumtemperatur abkühlen.
Die auskristallisiertc Campheramidsäure wird über eine GS-Sinterglasnutsche abgesaugt und 2mal mit
je 100 ml Toluol abs. nachgewaschen. Man kristallisiert das schon verhältnismäßig reine Produkt erneut
aus 900 ml siedendem Toluol um. saugt nach dem lirkalten ab und wäscht den Kristallbrei mit 200 ml
Äther abs. nach. Anschließend wird zunächst im Wasserstrahlpumpenvakuum über Phosphorpentoxid
(Exsikkator). sodann 5 Stunden bei 1 Torr im Wasserbad bei 45—50c C getrocknet.
Ausbeute: 372^g (80.2% der Theorie) (1R)-I.2r2-Trimethy!
- 3c - {/. N - (3 - isopropoxy) - propyl - carboxarnido]
- cyclopentan - carbonsäure -(I R). C1nHNO
[299.4] Schmelzpunkt: 1232C.
Optische Drehune (c = 4.05 Methanol): + 13,45% O]&: +1*3.99% [*]&: +15,69% [>]&:
+ 24.70". [O^5: + 34.1 V: Polarimeter: Perkin-Elmer.
Modell 241.
Dünnschichtchromatographie: DC-Fertigplatten
Kieselsäuregel 60 F254. (Merck).
Sprühreagenz: Bromthymolblau, Rf = 0.36 (Laufmittel
: ChloroformMethanolAmmoniumhydroxid (25%) = 70/26/4 (ν/ν/ν): Rf = 0,69 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser
= 65/25/4 (v.'v/v).
IR-Spektrum (KBr): 3327 cm'1 (-NH-).
1700 cm"' (— COOH). 1627 cm"1 (Amidi), 1550 cm"1
(Amid II): IR-Spektrograph: Pe r k i η - E 1 me r, Modell
257. 1H- NMR-Spcktrum ppm: (TMS intern) τ = 3,5 (m). 6.5 (m), 7,5 (m). 8.2 (m). 8.7 (s), 8,8 (d), 9.1 (s)
und 9.4(m) (Lösungsmittel: CDCI,).
-, 1H-NMR-Spektrograph: Hitachi Perkin-Elmer. 60MHz, Modell R-24.
-, 1H-NMR-Spektrograph: Hitachi Perkin-Elmer. 60MHz, Modell R-24.
Elementar-Analyse:
Berechnet ... C 64.18. H 9.76. N 4,68%:
»> gefunden .... C 64.13. H 9.73. N 4.60%:
C 64.19. 119.80. N 4.65V
Das Natrium-Salz C,hlI2HNO4Na L32I.4] wird hergestellt,
indem man (I R)-l.2.2-Trimethyl-3c-[ N-(3-
i". iso - propoxy) - propyl - carboxamido] - cyclopentancarbonsäuren
I R) in Äthanol abs. löst, mit der in Äthanol abs. gelösten, äquivalenten Menge Natriumäihvkit
ver^et/i \xx\u d;!s L iisniiiisrriiile! irrs Vakuum
ab/ieht. Schmp.: 125 C. Optische Drrhung: [\] :
.·" + 14.13 (c = 4 Methanol).
191.3 ι: d.l-Camphersäure-anhydrid C10H14O,
[1S2.2] (= 1.05 Mol) werden mit 123.1 g frisch destil-
:'' liertem 3-lso-propoxypropylamin C„H15NO [117.2]
(=1.05 Mol) unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit 4 Stunden : if 120 C (Badtemp.) erhitzt. Den nach
dem Erkalten erstarrten Kolbeninhalt löst man in 1.2 1 Chloroform und schüttelt die Lösung mit SaIz-
Hi säure (5"O) aus. Nach dem Abtrennen der sal/saurcn
Wasserphase extrahiert man die C?mpheramidsäurc aus der Chloroformphase mit Natronlauge (5%). Die
separierte wäßrige Phase wird sodann mit Salzsäure (5"o) angesäuert und das ausgefallene Produkt erneut
ü in Chloroform aufgenommen. Die Chloroform-Lösung wäscht man mit Wasser HCl-frei. trocknet sie über
wasserfreiem Natriumsulfat und engt das Filtrat auf 1 4 des ursprünglichen Volumens ein. Nach Zugabe
von Äther wird unter Rühren Petroläther (40-70 C)
an hi« 7iir Bildung dor ersten Kristalle /iigcsri/i. Man
läßt unter Rühren auskristallisieren, saugt ab und trocknet wie unter Beispiel 1 angencben. Ausbeute:
215.0 g(68.4n„ der Theorie) (1 R.S)-crs-Camphersäure-3-[(3-iso-propoxy)-propylamid].
ClhHMNO4[299.4]
4-. Schmp.: 85 C.
Die Herstellung des Natrium-Salzes C16H28NO4Na
[321.4] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel 1. Schmp.: 166 C.
-„, Beispiel 3
43.7 g d-Camphersäure-anhydrid C10H14O3 [182.2]
(= 0.24 Mol) werden in 140 ml Toluol abs. mit 31,0 g 1 -Amino-1.1,3,3-tetramethylbutan QH19N [129,2]
(=0.24 Mol) analog der Vorschrift für Beispiel 1 umeesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält
man 54,7 g (73,2% der Theorie) (1 RH,2,2-Trimethyl-3c-[
N-(1.1.3,3-tetramethyl)-butyl/-carboxamido]-cyclopentan
- carbonsäure-(1 R). C18H33NO3 [311.5].
Schmp.: 167C. Optische Drehung: [λ]?: +42,6Γ
(c = 4 Methanol).
Die Herstellung des Natrium-Salzes C13H32NO3Na
[333,5] erfolgt analog der Vorschrift Tür das entsprechende Salz in Beispiel I. Schmp.: 263° C, Optische
Drehung: [>]i:: + 36,65= (c = 4/MethanoI).
B e i s ρ i e 1 4
82,0 g d-Camphersäure-anhydrid C10H14O3 [182,2]
(= 0.45 MoI) werden mit 82,5 g Λ-Amino-diphenyl-
ίο
methan (= Benzhydrylamin) C11H11N [183,3]
(-0,45MoI) analog der Vorschrift für Beispiel 2
umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man i 16,1 g(70,6% der Theorie)(1 R)-!,2,2-Trimethyl-3c-['N-(l,I-diphenyl)-methyl
-carboxamido]-cyclopentan - carbonsäure - (1 R), C23H27NO, [365,5],
SclA-ap.: 238°C, Optische Drehung: [λ] : +3,78"
(c = 4/Methanol).
Die Herstellung des Natrium-Salzes C23H211NO1Na
[387,5] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel I.
Schmp.: 306 C, Optische Drehung: [\] : + 7.22 (c = 4/Mcthanol).
96,6 g d-Camphersüure anhydrid C1nH14O., [182.2]
(=0,53 Mol) werden mit 49,9 g 2-Aminopyridin ί,Η,,Ν2 [94,!] (-0.53Mo!) in !0Om! Toluol ;ih<;
12 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß bis zum Sieden des Lösungsmittels erhitzt. Nach Abdestillieren
des Toluols im Vakuum löst man den Rückstand in 600 ml heißem Methanol, filtriert heiß
über Aktivkohle/Bleicherde, engt die Lösung im Vakuum auf '/.i des ursprünglichen Volumens ein
und läßt bei +4 C unter Rühren auskristallisieren. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man
63.6 g (43,4% der Theorie) (IR)-l,2.2-Trimethy!-3c-[(N-pyrid-(2)-yl)-carboxamido]-cyclopentan-carbonsäure-(IR),
Ci5H20N2O3 [276,3]. Schmp.: 207 C.
Crtische Drehung: [\] : +40.35 (c = 1 /Methanol).
Die Herstellung des Natrium-Salzes Ci5Hi9N2O1Na
[298,3] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel I. Schmp.: 262° C, Optische
Drehung: [χ]?:1: + 32,39" (c = 4/Methanol).
54,7 g d-Camphersäure-anhydrid C10H14O., [182,2]
(= 0,3 Mol) werden in 200 ml Toluol abs. in der Hitze (Rückflußkühler) unter Rühren in Lösung gebracht.
Zu dieser Lösung werden 26,1 g Morpholin C4H9NO
[87,1] (=0,3 Mol) in 50 ml Toluol abs. schnell zugetropft.
Man erhitzt noch 30 Minuten bis zum Sieden. Die nach dem Erkalten auskristallisierte Substanz
wird abgesaugt, in Essigsäureäthylester aufgenommen,
mit Salzsäure (5"O) und anschließend 3mal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung der Essigsäureäthylester-Phase
über Natriumsulfat (wasserfrei) wird Aktivkohle zugesetzt, filtriert und das Filtrat im
Vakuum auf ca. '<'_, des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird mit Petroläther(40- 70 C)
bis zu einer bleibenden, leichten Trübung versetzt. Das bei +4 C auskristallisierte Produkt wird abgesaugt
und getrocknet (bei 40' C. 1 Torr). Ausbeute: 55,1 a (68,2% der Theorie) (1 R)-cis-Camphcrsäure-3-mo"rpholid
C14H21NO4 [269.3] Schmp.: 178 C,
Optische Drehung: [>] : +2,82 (c = 4/Methanol).
Die Herstellung des Natriumsalzes C14H22NO4Na
[291,3] erfolgt analog der Vorschrift für das entsprechende Salz in Beispiel 1. Schmp.: 306"C, Optische
Drehung: [>]": +4.88 (c = 4/Methanol).
Claims (1)
1. N-substituierte |,2,2-Trimethyl-3-carboxamido-cycIopentan-carbonsäuren-(
I) und deren physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel
H3C COOX
5<ch*
\/ CH3
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2659053A DE2659053C3 (de) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ZA00777605A ZA777605B (en) | 1976-12-27 | 1977-12-22 | N-substituted alpha-amido-camphoric acids,their physiologically compatible salts and drugs containing them |
| FR7738982A FR2375196A1 (fr) | 1976-12-27 | 1977-12-23 | Acides camphoramidiques substitues sur n, sels physiologiquement toleres de ceux-ci et medicaments qui les contiennent |
| JP15854577A JPS5392738A (en) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Nnsubstituteddalphaacamphoramido acid * its physiologically permissible salt and cholagogue containing these |
| AT933577A AT351013B (de) | 1976-12-27 | 1977-12-27 | Verfahren zur herstellung von neuen n-sub- stituierten 1,2,2-trimethyl-3-carbamoyl- cyclopentan-carbonsaeuren-(1) und deren physiologisch vertraeglichen salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2659053A DE2659053C3 (de) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2659053A1 DE2659053A1 (de) | 1978-06-29 |
| DE2659053B2 DE2659053B2 (de) | 1978-12-07 |
| DE2659053C3 true DE2659053C3 (de) | 1979-09-27 |
Family
ID=5996770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2659053A Expired DE2659053C3 (de) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5392738A (de) |
| AT (1) | AT351013B (de) |
| DE (1) | DE2659053C3 (de) |
| FR (1) | FR2375196A1 (de) |
| ZA (1) | ZA777605B (de) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE646202A (de) | 1964-01-23 | |||
| FR2303537A1 (fr) | 1975-03-13 | 1976-10-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Nouveau medicament contenant des monomethylesters de l'acide camphorique |
-
1976
- 1976-12-27 DE DE2659053A patent/DE2659053C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-12-22 ZA ZA00777605A patent/ZA777605B/xx unknown
- 1977-12-23 FR FR7738982A patent/FR2375196A1/fr active Granted
- 1977-12-27 AT AT933577A patent/AT351013B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-27 JP JP15854577A patent/JPS5392738A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5392738A (en) | 1978-08-15 |
| DE2659053A1 (de) | 1978-06-29 |
| FR2375196A1 (fr) | 1978-07-21 |
| ZA777605B (en) | 1978-11-29 |
| FR2375196B1 (de) | 1981-12-11 |
| ATA933577A (de) | 1978-12-15 |
| AT351013B (de) | 1979-07-10 |
| DE2659053B2 (de) | 1978-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2540633C2 (de) | ||
| DE2065636A1 (de) | Neue tricyclische verbindungen | |
| DE2847621A1 (de) | Phthalazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2426149C3 (de) | 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2804099A1 (de) | Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2352632C3 (de) | Berbinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2659053C3 (de) | N-substituierte l^-Trimethyl-S-carboxamido-Cyclopentancarbonsäuren-(l) ( a -Campheramidsäuren), der physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2450161C3 (de) | N-ß-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)- glutamin und dessen Alkylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1205094B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aminosteroiden der Androstenreihe | |
| DE2659052A1 (de) | N-substituierte 1,2,2-trimethyl-3- carbamoyl-cyclopentan-carbonsaeuren(1) und deren physiologisch vertraegliche salze | |
| DE2500919C3 (de) | 5-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethylaminocarbonyl)-6-methoxy-benzotriazol sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren | |
| DE2238304A1 (de) | Choleretisch wirksame ester bzw. salze von gallensaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE936446C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarbonsaeure | |
| AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
| DE1493567C3 (de) | Ester von alpha-Alkylthyroxinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT343139B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phosphinyl-derivate | |
| DE1119263B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylurethane | |
| DE2219418B2 (de) | 1,2,3,4-Tetra-Hydroisochinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT210892B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-4-oxyden | |
| AT356100B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen arylimino- imidazolidinderivaten und ihren salzen | |
| CH386442A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 7-Aza-benzimidazole | |
| CH438308A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Isochinolinverbindungen | |
| DE2617486A1 (de) | 3,3-dicyclohexyl-propylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2530768A1 (de) | Phenoxyalkylaminpyridylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |