DE2656094A1 - Neue derivate der prostansaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate der prostansaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2656094A1
DE2656094A1 DE19762656094 DE2656094A DE2656094A1 DE 2656094 A1 DE2656094 A1 DE 2656094A1 DE 19762656094 DE19762656094 DE 19762656094 DE 2656094 A DE2656094 A DE 2656094A DE 2656094 A1 DE2656094 A1 DE 2656094A1
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alkyl radical
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Jean Buendia
Simone Jouquey
Michel Vivat
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Sanofi Aventis France
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmunn - Dr. R Koen Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Di«F.-lng. F. <li"aseisen - Dr. F.
PATENTANWÄLTE TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
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Cas 1715 D 14/9θ/Ν
β MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE 4
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate der Prostansäure, Verfahren zu deren Hersteilung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Prostan säure der allgemeinen Formel I:
HO R1 worin
R ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, ein Äquivalent von Magnesium oder ein Äquivalent einer organischen Stickstoffbase oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 einen linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
m eine ganze Zahl = 3, 4 oder 5 darstellt.
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Die gewellten Linien in der Formel I sowie in den folgenden Formeln zeigen an, daß die an das auf diese Weise gekennzeichnete Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten sich in der einen oder anderen der möglichen Stellungen um dieses Atom herum befinden können.
R bedeutet insbesondere ein Wasserstoffatom, ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-Äquivalent oder dasjenige einer organischen Stickstoffbase, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-Rest.
R1 kann einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl- oder Propargyl-Rest bedeutet.
m kann insbesondere den Wert 4 haben.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I·:
HO C = CH
Jl A-
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und die Symbole A jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine dritte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie enthalten, bilden, und insbesondere:
Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,l3E)-9-oxo-15-hydroxy-l5-vinyl-4,13-prostadienoat,
Methyl-(8RS,12RS,15RS)(42,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-vinyl-4,13-pro stadienoat,
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Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-äthinyl-4,13-prostadienoat und
Methyl-(8RS,12RS,15RS) (4Z,13E)-9-oxo-15-hydroxy-l5-äthinyl-4,13-prostadienoat.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine ganze Zahl = 3, 4 oder 5 darstellt, mit einem HydroxylaminsaIz zur Erzielung einer Verbindung der Formel III:
)H
behandelt, welche man mit einem Oxydationsmittel zur Erzie lung einer Verbindung der Formel IV:
N-OH
behandelt,
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2655094
-ϊ
die man mit einem Organomagnesium-Derivat der Formel
R1MgX
worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Erzielung eines Gemischs von Verbindungen der allgemeinen Formel V:
H(
behandelt, welches Gemisch man gegebenenfalls in jede der Verbindungen, die es bilden, auftrennen kann, man dann anschließend das vorstehende Gemisch der Verbindungen der Formel V oder eine dieser Verbindungen mit einer Säure behandelt, um ein Gemisch der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib:
und
R1
zu erhalten oder um eine dieser Verbindungen zu erhalten, wobei das Gemisch anschließend gewünschtenfalls in jede der Verbindungen, die es bilden, getrennt werden kann,und das' Gemisch oder die Verbindungen gewünschtenfalls nach üblichen Methoden, wenn R^ = H, verestern oder in Salze überführen kann.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Hydroxylaminsalz, das man zur Überführung der Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III verwendet, vorzugsweise das Salz, das mit Salzsäure gebildet wird, jedoch kann man ebenfalls die Salze verwenden, die mit Schwefelsäure, Essigsäure und Ameisensäure gebildet werden.
Die Reaktion findet vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels statt. Das bevorzugte alkalische Mittel ist Natriumacetat, jedoch kann man ebenfalls ein Alkalicarbonat, wie z.B. Natriumcarbonat, oder eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, verwenden.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel III zur Erzielung eines Produkts der Formel IV wird vorzugsweise mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere Oxydationsmittel verwenden, wie z.B. Chromtrioxyd in Aceton, Mangandioxyd oder Silbersilicat.
Das Organomagnesium-Derivat, das man auf die Verbindung der Formel IV zur Überführung in die Verbindung der Formel V einwirken läßt, ist vorzugsweise das Bromid, jedoch kann man gleichfalls das Chlorid verwenden.
Die Reaktion findet unter Bedingungen statt, wie sie üblicherweise bei einer derartigen Reaktion verwendet werden, d.h. in einem wasserfreien Milieu in einem aprotisehen Lösungsmittel,-wie Tetrahydrofuran oder Äther.
Die Säure, die man zur Überführung der Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formeln Ia und Ib verwendet, ist vorzugsweise Essigsäure in Gegenwart von Titantrichlorid, jedoch kann man gleichfalls Salpetrige Säure in wäßriger Lösung, wäßrige Salzsäure oder wäßrige Schwefelsäure verwenden.
Die Bestandteile der durch die Verbindungen der Formeln V, Ia und Ib gebildeten Mischungen können nach üblichen physikalischen Methoden, insbesondere durch die Chromatographie, getrennt werden.
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Die Veresterung und die Salzbildung von Verbindungen der Formeln Ia und Ib, in denen R. ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Die Veresterung kann durch Behandlung mit dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Mittels erfolgen.
Die Salzbildung kann beispielsweise erhalten werden, indem man auf diese Säuren eine anorganische Base, wie z.B. Natriumoder Kaliumhydroxyd,oder eine organische Base, wie Triäthylamin, einwirken läßt. Diese Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in racemisehen oder optisch aktiven Formen vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren können nach üblichen Methoden getrennt werden, und man kann beispielsweise die Auftrennung der Säuren mit Hilfe der mit optisch aktiven Basen gebildeten Salze nennen. Ebenso verhält es sich bei den Ausgangsverbindungen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.:
1A
worin R und m die vorstehend angegebene Bedeutung, besitzen und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung aufweist, darstellt, wobei jedes der doppelt gebundenen Kohlenstoffatome zumindest ein Wasserstoffatom enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„:
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1B
worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ro einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine Dreifachbindung aufweist, bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in denen R1 ein Wässerstoffatom bedeutet, verestert oder in Salze überführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist der Hydrierungskatalysator,, den man verwendet, Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart einer Spur von Chinolin· Jedoch kann man ebenfalls Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleiacetat, Palladium auf Aktivkohle bzw. Ruß in Gegenwart von Pyridin oder Raney-Nickel verwenden.
Entsprechend dem Vorstehenden können die erhaltenen Verbindungen der Formel I. in racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen.
Die optisch aktiven Isomeren können, wie vorstehend angegeben, getrennt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA, worin das Symbol R^ einen Vinylrest bedeutet.
Die natürlichen Produkte der Familie der Prostaglandine, die ausgehend von Samenflüssigkeiten extrahiert worden sind, haben ein zunehmendes pharmakologisches Interesse auf sich gezogen und zu verschiedenen therapeutischen Untersuchungen Anlaß gegeben .
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Es erwies sich nun, daß diese Produkte einesteils verschie- ■ dene Aktivitäten und demzufolge beträchtliche Sekundärwirkungen bei der Behandlung einer gegebenen Erkrankung und andererseits eine sehr kurze Wirkungsdauer aufweisen, was ihre Verwendungsmöglichkeit einschränkt.
Es ist somit erwünscht, Produkte zu synthetisieren, die eine Dissoziation der Aktivitäten aufweisen und die eine erhöhte Wirkungsdauer zeigen.
Man dachte daran, dieses Ziel durch eine Modifikation der Struktur der natürlichen Produkte zu verwirklichen, die zu einem unterschiedlichen Verhalten während des Metabolismus dieser neuen Moleküle führt.
Gemäß diesem Ziel hat man die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verfügung gestellt. Diese Verbindungen zeigen in der Pharmakologie hypotensive, die glatte Muskulatur kontrakturierende und anti-bronchospasmatische Wirkungen.
Insbesondere erweist sich die hypotensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für bestimmte derselben als länger anhaltend als die hypotensive Aktivität der natürlichen ° Pr ο s t ag1andine.
Im experimentellen Teil finden sich nachfolgend pharmakologische Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten worden waren.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I machen sie für die Verwendung als Medikamente, insbesondere bei der Behandlung von Hypertension und Kreislaufstörungen sowie bei der Behandlung von Erkrankungen der Atmungsorgane, wie beispielsweise Asthma, verwendbar·
So kann man die Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, und insbesondere diejenigen, die in den Beispielen beschrieben sind, als Medikamente verwenden.
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Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg,in Form eines Aerosols und durch topisches Auftragen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache und dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositoryen, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gele und Aerosolpräparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können hierbei in üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet sein, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinische Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel .
Die verabreichte Dosis variiert je nach der zu behandelnden Erkrankung, dem Patienten, der Verabreichungsart und der in Betracht gezogenen Produkte. Sie kann beispielsweise zwischen 10 ug und 2 mg beim Produkt des Beispiels 2 auf dem Injektionsweg, z.B. durch langsame Perfusion, beim Menschen verabreicht werden.
Bei einer Verabreichung in Form von Aerosolen kann sie beispielsweise in der Größenordnung von 5 yxq bis 500 ug liegen.
Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte und insbesondere als für die Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderliche Zwischenprodukte die Verbindungen der allgemeinen Formel:
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worin B entweder ein Sauerstoffatom oder einen Rest
HO R"
bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, m eine ganze Zahl entsprechend 3, 4 oder 5 bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Verbindungen der Formel II, worin R. ein Wasserstoffatom bedeutet, können gemäß dem in der BE-PS 825 633 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können durch Veresterung der entsprechenden Säuren erhalten werden.
Die Veresterung wird gemäß üblichen Verfahren durchgeführt.
Man kann beispielsweise ein Diazoalkan verwenden. Ein Beispiel für eine derartige Veresterung wird nachfolgend im experimentellen Teil gegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
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Beispiel 1
Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-l5-hydroxy-15-äthinyl-4,13-prostadienoat und Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,l3E)-9-oxol5-hydroxy-l5-äthinyl-4,13-prostadienoat
Stufe Ai Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,13E)-9-hydroxy-imino-l5-hydroxy-4,13-prostadienoat
Man vermischt 400 mg Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,13E)-9-oxo-15-
hydroxy-4,13-prostadienoat, 20 cm Methanol, 500 mg wasserfreies Natriumacetat, 400 mg Hydroxylamin-hydrochlorid und 4 cm Wasser. Man beläßt 1 Stunde bei 23 C. Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt mit Äthylacetat auf und wäscht mit Wasser. Man trocknet, verdampft das Lösungsmittel und erhält 420 mg des erwarteten Produkts. (Rf => 0,15 und 0,2 für die syn- und anti-Isomeren bei der Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxyd, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (7/3).
Das Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,l3E)-9-oxo-l5-hydroxy-4,13-prostadienoat, das in Stufe A als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
Man bringt bei 0°C 1 g (8RS,12RS,15RS)(4Z,13E)-9-Oxo-15-hydroxy-4,13-proStadiensäure in 20 cm einer frischen 1,5%-igen Diazomethanlösung in Methylenchlorid ein. Man beläßt 15 Minuten in Kontakt, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält 950 mg eines gelben Öls und führt eine Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxyd durch. Rf = 0,30 [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (6/4)].
Stufe B: Methyl-(8RS,12RS)(4Z,13E)-9-hvdroxy-imino-l5-oxo-4,13-prostadienoat
Man bringt 180 mg des in Stufe A hergestellten Produkts in
25 cm Methylenchlorid ein und führt in fünf Fraktionen im Zeitabstand von 1/2 Stunde 650 mg Chromtrioxyd/Pyridin-Komplex ein.
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Nach 5 Stunden filtriert man, wäscht, dampft zur Trockne ein, nimmt in Äthylacetat auf, filtriert unlösliches Material ab und erhält nach Eindampfen 118 mg eines braunen Öls. Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxyd. R£ = 0,45 [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (7/3)]·
Stufe C: Methyl-(8RS,12RS,15RS und SR)(4Z,13E)-9-hvdroxy-imino-15-äthinyl-4,13-prostadienoat
Man bringt unter Stickstoff 110 mg des in Stufe B hergestellten
3
Produkts in 3 cm Tetrahydrofuran ein und fügt anschließend
3
tropfenweise 0,9 cm einer !,lm-Äthinylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran zu.
Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur gießt man auf eine gesättigte Mononatriumphosphat-Lösung, extrahiert mit Äthylacetat und wäscht mit Wasser. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne. Man erhält 130 mg Rohprodukt. Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxyd. Rf = 0,37 [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (7/3)].
Stufe D; Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-l5-hydroxy-l5-
äthinyl-4,13-prostadienoat und Methyl-(8RS,12RS,15RS)-(4Z,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-äthinyl-4,13-prostadienoat
Man bringt 230 mg des in Stufe C hergestellten Rohprodukts in
3 3
8 cm Dioxan, 2,5 cm 50%-ige Essigsäure, 2,8 g Ammoniumacetat,
3 3
2,5 cm Methanol und anschließend 2,5 cm einer 15%-igen wäßrigen Titantrichloridlösung ein. Man rührt 15 Stunden bei 20?C.
Man verdampft unter vermindertem Druck, nimmt in Äthylacetat auf, filtriert, konzentriert und erhält 200 mg eines rohen Öls.
Man reinigt und trennt die Isomeren auf Siliciumdioxydgel [Eluierungsmittel : Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin (80/20/0,4)].
Man erhält 16 mg des 15RS-Produkts und 21 mg des 15SR-Produkts.
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Das IR-Spektrum der beiden Isomeren ist wie folgt: freies OH 3590 on"1;
assoziiertes OH 2875 cm;
-C=C 3303 cm"1;
C=O 1736 cm"1.
Beispiel 2
Methyl-(8RS,12RS,15RS)(42,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-vinyl-4,13-prostadienoat
Man bringt 7 mg Palladium auf Bariumsulfat mit einem Gehalt
3 .. 3
von 5 % in Lösung in 4 cm Athylacetat und 2 cm Methylalkohol ein. Nach Spülen mit Stickstoff behandelt man den Katalysator mit Wasserstoff bis zur Erzielung einer schwarzen Farbe. Man bringt 3 Tropfen Chinolin und 30 mg des in Beispiel 1 hergestellten 15RS-Isomeren in Lösung in 5 cm Athylacetat ein und hydriert bis zum Verbrauch eines Äquivalents Wasserstoff. Man filtriert, wäscht das Piltrat mit verdünnter Salzsäure zur Entfernung des Chinolins und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet, verdampft unter vermindertem Druck und reinigt über einerSiliciumdioxydgel-Säule mit einem aus Benzol und Athylacetat (8/2) bestehenden Eluierungsmittel. Man erhält 20 mg des erwarteten farblosen Produkts.
Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxydgel. R£ = 0,32 [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (8/2)] oder 0,4 [Eluierungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (75/25)].
Beispiel 3
Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-15-hvdroxy-15-vinyl-4,13-prostadienoat
Indem man wie in Beispiel 2 arbeitet, wobei man jedoch von 35 mg des in Beispiel 1 hergestellten 15SR-Isomeren ausgeht, erhält man 20 mg eines farblosen Öls. Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxydgel. Rf = 0,32 [Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat (8/2)]oder 0,44 [Eluierungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (75/25)].
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Pharmakologische Untersuchung
Bei dieser Untersuchung bezeichnet man:
mit Produkt A: das Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,l3E)-9-oxo-15-hy-
droxy-15-vinyl-4,13-prostadienoat und
mit Produkt B: das Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-15-hy-
droxy-15-viny1-4,13-prostadienoat.
1. Hypotensive Aktivität
Die Produkte werden in Lösung in physiologischem Serum mit 10 % Äthanol verwendet. Man verabreicht diese Lösungen auf intravenösem Weg an mit Urethan anästhetisierte Kaninchen und bestimmt den Carotidendruck.
Für die Dosis, die diesen Druck um 30 % erniedrigt, ermittelte man beim Produkt A 10 pg/kg und beim Produkt B 20 pg/kg.
2. Antibronchospasmatische Aktivität bei einem durch Histamin am anästhetisierten Meerschweinchen hervorgerufenen Spasmus
Zur Bestimmung dieser Aktivität verwendet man die Technik des "over-flow" der Lunge, beschrieben von Konzett und Rössler (Areh.Expl.Path.Pharmako1., 1940, 195, 71) am mit Urethan anästhetisierten Meerschweinchen (männliches Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 600 g). Das Tier wird einer künstlichen Beatmung unterzogen, und man bestimmt den Druck der in den Lungen nicht aufgenommenen Luft.
Der Test besteht darin, die durch intravenöse Injektion einer bronchokonstruktorisehen Histamin-Dosis hervorgerufene Druckerhöhung zu bestimmen.
a) Zur Messung der Aktivität des Produkts bei venöser Verabreichung wird dieses letztere 1 Minute vor dem Histamin injiziert. Unter diesen Bedingungen betragen die DA5o-Werte (50%-ige Inhibition der bronchokonstriktorisehen Wirkung des Histamins) 0,45 bzw. 0,7 ug/kg bei den Produkten A und B.
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b) Zur Bestimmung der Aktivität des Produkts in Form eines Aerosols wird das bronchospasmolytische Aerosol während 1 Minute durch einen Ultraschall-Zerstäuber 2 Minuten vor der Histamin-Injektion verabreicht.
Die experimentellen Ergebnisse werden wie vorstehend ausgedrückt.
Die DA50~Werte betragen 1,2 ng/Tier bzw. 0,13 ng/Tier bei den Produkten A und B.
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Claims (14)

265609A Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
HO
worin
R ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, ein Äquivalent von Magnesium oder ein Äquivalent einer organischen Stickstoffbase oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 einen linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und
m eine ganze Zahl entsprechend 3, 4 oder 5 bedeutet.
2· Verbindungen der allgemeinen Formel If:
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und die Symbole A jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder zusammen eine dritte Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen bilden·
3. Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-vinyl-4,13-pro stadienoat.
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4. Methyl-(8RS,12RS,l5RS)(4Z,l3E)-9-oxo-15-hydroxy-15-vinyl-4,13-prostadienoat.
5. Methyl-(8RS,12RS,15SR)(4Z,13E)-9-oxo-15-hydroxy-15-äthinyl-4,13-pro stadienoat.
6. Methyl-(8RS,12RS,15RS)(4Z,l3E)-9-oxo-15-hydroxy-l5-äthinyl-4,13-prostadienoat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
(ID
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m eine ganze Zahl entsprechend 3, 4 oder 5 darstellt, mit einem Hydroxylaminsalz behandelt, um eine Verbindung der Formel III:
CO R
(HD
zu erhalten, welche man mit einem Oxydationsmittel zur Erzielung einer Verbindung der Formel IV:
N-OH
(IV)
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■I'
behandelt, die man mit einem Organomagnesium-Derivat der Formel:
R1MgX
behandelt, worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, um ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel V:
N-OH
(V)
HO
zu erhalten, welches Gemisch man gegebenenfalls in jede der es bildenden Verbindungen auftrennt, daß man anschließend das vorstehende Gemisch der Verbindungen der Formel V oder eine der Verbindungen mit einer Säure behandelt, um ein Gemisch der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib:
CO R
CH2>mCH3
(Ia) (Ib)
zu erhalten oder um eine dieser Verbindungen zu erhalten,wobeiman anschließend gegebenenfalls das Gemisch in jede der dieses bildenden Bestandteile auftrennt und das Gemisch oder die Verbindungen gewünschtenfalls, wenn R1 = H, verestert oder in Salze übergeführtwerden.
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8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung besitzt, bedeuten, wobei jedes der Doppelbindungs-Kohlenstoffatome zumindest ein Wasser stoff atom aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I„:
worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der eine Dreifachbindung besitzt, darstellt, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen, in denen R. ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert oder in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R2 einen Vinylrest bedeutet.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, enthalten.
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11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I1, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, enthalten.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung des Anspruchs 4 enthalten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Ansprüche 3, 5 und 6 enthalten.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel:
N-OH
worin B entweder ein Sauerstoffatom oder einen Rest:
HO R"
bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, m eine ganze Zahl entsprechend 3, 4 oder 5 darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
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