DE2641290A1 - Tetrazol-5-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Tetrazol-5-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2641290A1 DE19762641290 DE2641290A DE2641290A1 DE 2641290 A1 DE2641290 A1 DE 2641290A1 DE 19762641290 DE19762641290 DE 19762641290 DE 2641290 A DE2641290 A DE 2641290A DE 2641290 A1 DE2641290 A1 DE 2641290A1
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carboxamide
acid
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Charles J Guinosso
Dieter H Klaubert
John H Sellstedt
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Description

PROF. DR. DR J. REITSTOT^EF! DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
2&41290
1B2O8 ISAR D
2&412
D-eOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 - FERNRUF (OS9) 37 63 83 · TELEX B21B2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43
München, den 14. September 1976 M/17 185
AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York, New York 10017, USA
Tetrazol-S-carboxainid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die atopische unmittelbare Empfindlichkeit stellt das Hauptsymptom dar, das man bei Lebewesen findet, die an Bronchialasthma, jahreszeitlich bedingter Polliniosis (z.B.Heufieber), allergischer Rhinitis, Urticaria, allergischer Konjunktivitis, Nahrungsniittelallergien und anaphylaktischen Reaktionen leiden. Die Substanzen, die am häufigsten für die klinisch manifesten Empfindlichkeiten verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, tierische Federn und Schuppen,. Staub, Milch und Weizen, die inhaliert oder eingenommen werden. Eine atopische Hypersensibilität tritt beim Menschen, beim Hund und bei anderen Tieren auf. Ihr Auftreten bei niedrigen Tieren ist ungewöhnlich.
Die Anwesenheit von Antikörpern in Verbindung mit atopischen Hypersensibilitätsreaktionen im Serum des Wirtes wird durch die passive Sensibilierung der Haut eines normalen Empfängers bewiesen« Diese erfolgt nach Injektion des Serums eines sensibilisierten Wirtes in eine Hautstelle, worauf 24 Stunden später ein Antigen in die gleiche Fläche injiziert wird, was zu einer
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lokalen Nesselbildung führt. Dies wird gewöhnlich als Prausnitz-Kustner (P-K) - Reaktion bezeichnet.
Die Antikörper in Verbindung mit einer atopischen Hypersensibilität besitzen charakteristische Merkmale. Sie fallen nicht in allen Formen mit ihrem Antigen aus, treten nicht von der Plazenta der Kutter auf den Fötus über, weisen eine spezielle Affinität für die Haut auf, sind häufig nicht spezifisch gegenüber einem individuellen Antigenfaktor und sind gewöhnlich labil bei etwa 56°C nach zwei Stunden.
Der homocytotrope Antikörper, den man bei der Ratte findet oder induziert, ist in seiner Funktion und Reaktion dem Immunoglobulin E (Reagin oder IgE) verwandt, das beim Menschen gefunden wird. Die Korrelation zwischen dem homocytotropen Antikörper der Ratte und dem menschlichen IgE wurde durch die üblichen Effekte festgestellt, die man bei chemischen und immunologischen Reaktionen, sowie bei der Reaktion auf Arzneimittel der beiden Species erhält, die Wirte dieser Antikörper sind. Beim Menschen ist das Reagin der für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortliche Antikörper. Bei der Ratte ist der homocytotrope Antikörper für die sofortigen atopischen Hypersensibilitätsreaktionen verantwortlich.
Theoretisch beeinflusst das Reagin die Zellmembran einer Mastzelle durch Reaktion mit einem Antigen, wobei die Reaktion(en) innerhalb der Mastzelle initiiert werden, die schliesslich einen Vermittler wie Bradykinin, SRS-A (langsam reagierende Substanz A), Histamin und andere unbekannte Substanzen freisetzen. Der Vermittler bewirkt~eine Veränderung der Permeabilität der umgebenden Zellwand, was eine rasche Änderung des Fliessens oder der Ausscheidung des bzw. der Vermittler(s) aus den Zellen ermöglicht, was zu einem allergischen Krankheitssymptom führt. Gewöhnlich werden verschiedene Methoden zur Erleichterung der Symptome allergischer Erkrankungen angewendet, von denen jedoch keine völlig zufriedenstellend ist. Diese Methoden
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M/17185 - I -
bestehen darin, 1. den Angriff durch das Antigen zu verhindern, 2. die Produktion von Antikörpern mit einem Immuno-unterdrückenden Mittel zu blockieren, 3. die Wirkung der Vermittler auf die angegriffenen Zellen durch Gabe von Antihistaminika, Anti-5-hydroxy-cryptaminen(5-HT) oder entzündungswidrigen bzw. antiinflamnatorischen Mitteln zu blockieren, oder h, die angegriffene Zelle durch die Einwirkung von Bronchodilatatoren wie Isu-
(R)
prelv ; oder einem Xanthin dahingehend zu stimulieren, dass sie nicht auf die Wirkung des Vermittlers eingeht.
Eine Verbindung mit typischer antiallergischer Wirkung durch Blockierungsreaktion(en) innerhalb der Mastzellen ist das Dinatrium-cromoglycat (!ntal^ '), wodurch die Bildung und Freisetzung von Vermittlern verhindert wird.
Öie Erfindung betrifft eine Gruppe neuer antiallergischer Verbindungen der Formel
N N
NIICO C
N N
worin R = -CN oder -CONH2,
R = niedrig-Alkoxy, Hydroxy-(niedrig)-alkoxy oder
-N
in der R' und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder
7 fi
R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, ausgewählt aus Aziri-
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dinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholine und ringsubstituiertenniedrig-Alkyl-Analoga dieser heterocyclischen Gruppen;
R^ = Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, niedrig-Alkylcarbonyl oder Carbo-(niedrig)-alkoxy bzw. niedrig-Alkoxycarbonyl;
sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
7 8
Die erfindungsgeniässen Verbindungen, worin R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen bevorzugten sechsgliedrigen heterocyclischen Rest bilden, können wie folgt dargestellt werden:
-R4
R1
/ O , N N
N1HC C
R°
worin
R1 = -CN oder -CONH2;
R = Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, PoIyhalogen-(niedrig)-alkyl, niedrig-Alkylcarbonyl oder Carbo-(niedrig)-alkoxy;
R9
X = -CH2-, -0- oder -N-, worin R^ = niedrig-Alkyl; und
R = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
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!'717185 -/- 2^41290
Die N-substituierten Tetrazol-S-carboxamid-Verbindungen der Erfindung können in den tautomeren 1H- oder 2H-Formen vorliegen. Im folgenden sollen, durch die Abbildung der 1H-Tautomeren und durch die Nennung der 1H-Derivate sowohl die 2H-Tautomeren als auch die 1H-Tautomeren umfasst werden. Die Tautomeren liegen in folgender Beziehung vor:
O N N O
Il /S Il > Il
C 11 χ· ANIIC-
in
n N ^N N
II H
2Ii
Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der 1H (oder 2H) Tetrazol-5-carboxainid-Derivate, welches darin besteht, ein Amin ANHp» worin A einen aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, mit einem 1-geschützten-iH-Tetrazol-5-carbonylchlorid umzusetzen, worauf man die Schutzgruppe abspaltet.(z.B. durch Hydrogenolyse usw.) und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch brauchbares nicht-toxisches Salz umwandelt.
Insbesondere kann das Verfahren zur Herstellung der N-aromatischen und N-heterocyclischen 1H- (oder 2H-) Tetrazol-5-carboxamid-Derivate als ein Verfahren beschrieben werden, das darin be steht:
a) einen N-geschützten Oxaminsäureester mit PCIc in Anwesenheit eines Säureakzeptors zum Imidochlorid ~J Cl
R O2C-C=NHR umzusetzen,»worin R = niedrig-Alkyl und R* = eine Schutzgruppe;
b) das Imidochlorid mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Bildung d-3s niedri
zu cyclisieren;
dung d-3s niedrig-Alkylesters von 1-R -5-Carboxy-IH-tetrazol
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c) den Ester unter Bildung eines Alkalimetallsalzes dieses Tetrazols zu verseifen;
d) das Tetrazolsalz durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel in das 5-Chlorcarbonyl-1-R -iH-tetrazol umzuwandeln;
e) das 5-Chlorcarbonyl-i-R -iK-tetrazol mit einem Amin der Formel ANHp umzusetzen;
f) die 1 -R -Gruppe des Produkts der Stufe(n )e)zu entfernen, wobei man das N-substituierte 1H- (oder 2H-) Tetrazol-5-carboxamid der folgenden Formel erhält:
N N
ANIICO-C
IN
Il
N N
A ausgewählt aus der Gruppe von 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 6-(niedrig)-Alkyl-2-pyridyl, 3-Cyano-2-pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, oL-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl und substituierten Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten in jeglicher der 2-, 3-, 4- und 5-Stellungen des Phenylrings ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy-(niedrig)-alkoxy, 2-(niedrig-Alkoxy-oxalyloxy)-äthoxy, N-Kono- und Di-niedrig-alkylamino-(niedrig)-alkoxy, Halogen, SuIfamyl, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, Carbamyl, N-niedrig-Alkylcarbamyl, Carboxy, niedrig-Alkylcarbonyl, Cyano, Carbe-(niedrig)-alkoxy, Phenoxy-(hi^drig)-alkoxy, niedrig-Alkoxyoxalarcido, niedrig-Alkoxyoxalamidophenoxy und -NCTo7» worin
8 7
R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Cycloalkyl mit 5oder 6 Kohlenstoffatomen sind, oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, ausgewählt aus
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M/17185 -?- 7S4129G
Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkylpiperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino und einem ringsubstituierten niedrig-Alk>l-Analogen dieser heterocyclischen Gruppen.
8 7 Im vorstehenden Absatz umfasst die Definition von R oder R als Cycloalkyl-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen Cyclopen-
Q y
tyl und Cyclohexyl. Ist entweder R oder R' Wasserstoff, so wird eine unerwünschte Acylierung der Aminogruppe -NHR üblicherweise durch Schutz dieser Gruppe mit einer Standardschutzgruppe wie der Trimethylsilylgruppe verhindert, die nach der Beendigung der Reaktion zwischen dem Amin ANH2 und dem Tetrazol-5-carbonylchlorid bequem abgespalten werden kann.
Das in der Stufe d) des Verfahrens verwendete Chlorierungsmittel kann ein üblicherweise zur Herstellung von Carbonsäurechloriden verwendetes Mittel sein, wie SOCIp» PCl5» PCl5, Oxalylchlorid und dergleichen.
Der hier zur Definition von Alkyl, Alkoxy und dergleichen verwendete Ausdruck "niedrig" soll einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen. Der Ausdruck "Halogen" soll Chlor, Brom, Jod und Fluor umfassen. Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze" soll Säureadditionssalze umfassen, die sowohl als 1H- (oder 2H-) Tetrazolalkalimetall- oder -aminsalze anwendbar sind.
Beispiele für Säuren, mit denen pharmazeutisch brauchbare, nicht-toxische Salze hergestellt werden können, umfassen sowohl organische als auch anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und dergleichen. Die Alkalimetall- oder -aminsalze der 1H- (oder 2H-) Tetrazole umfassen Salze von Natrium, Kalium, niedrig-Alkylamin, di-(niedrig-Alkyl)-amin, tri-(niedrig-Alkyl)-amin und ent-
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sprechende OJ -Hydroxyanaloge,(z.B.Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Dirnethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, di-(Hydroxy-äthyl)-amin und dergleichen) wie komplexere Amine, die in Depot-Verabreichungen verwendet werden wie N,N -Dibenzyläthylendiamin und dergleichen. Darüberhinaus sollen in der Beschreibung sowohl durch die strukturelle Darstellung oder durch die Namen der Verbindungen,die sich entweder auf die 1H- oder die 2H-Tetrazolkonfiguration der Endprodukte beziehen, beide tautomeren Formen des unsubsxituierten Tetrazolkerns umfasst werden.
Die zur Herstellung des iH-Tetrazol-S-carbonylchlorid-Zwischen-Produkts verwendete Schutzgruppe R wird nach ihrer Stabilität während der Reaktion des niedrig-Alkyloximidoylchlorids mit Stickstoffwasserstoffsäure und nach der leichten Entfernbarkeit nach der Bildung des Carboxamidprodukts gewählt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzylg Trichloräthyl und dergleichen.
Die Herstellung der iH-Tetrazol-5-carbonsäure-niedrig-alkylester verläuft eigenartig und bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. So wurde überraschenderweise gefunden, dass ein N-geschützter niedrig-Alkylester des Oximidoylchlorids mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Bildung des iH-Tetrazol-5-carbonsäure-niedrig-alkylesters reagiert und dass die Kombination der N-Schutzgruppe mit der Anwesenheit einer funktioneilen niedrig- Alkylester-Gruppe in dem Imidochlorid-Zwischenprodukt derart zusammenwirkt, dass der Angriff der Stickstoffwasserstoffsäure in der gewünschten Weise erfolgt, ohne dass die Esterfunktion beteiligt wird.
Auf diese Weise wird ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Tetrazol-S-carbonsäure-niedrig-alkylestern geschaffen, das darin besteht, einen N-geschützten Oxaminsäure-niedrig-alkylester wie N-Benzyloxaminsäureäthylester mit PCl5 in Anwesenheit eines
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Säureakzeptors umzusetzen, wobei man das entsprechende Imidoylchlorid-Zwischenprodukt erhält, das mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Bildung des gewünschten N-geschützten 1H-Tetrazol-5-carbonsäureesters reagiert.
Bei der Bildung des iH-Tetrazol-5-carbonsäureesters aus dem
Imidchlorid-Vorläufer kann die Reaktionskomponente Stickstoffwasserstoffsäure in situ hergestellt werden, beispielsweise
aus einem Metallazid, Trimethylsilylazid oder Ammoniumazid.
In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck Stickstoffwasserstoffsäure die Metallazide, Trimethylsilylazid und Ammoniumazid umfassen.
Die Amin-Reaktionskomponenten ANHp sind allgemein bekannte Verbindungen oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden,
Beispiele für verschiedene Amin-Reaktionskomponenten wie sie
im folgenden agegeben sind, reagieren leicht mit einem N-geschützten iH-Tetrazol-5-carbonylchlorid unter Bildung der im
folgenden angegebenen Endprodukte.
ANH2 Endprodukt
2-Aminothiazol N-(2-Thiazolyl)-1H-tetrazol-5-carb-
oxainid
2-Aminopyridin N-(2-Pyridyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
2-Aminonicotinonitril N-(3-Cyano-2-pyridyl)-1H-tetrazol-5-
carboxamid
2-Aminopyrimidin N-(2-Pyrimidinyl)-1H-tetrazol-5-carb-
oxamid
4-Aminopyridin N-(4-Pyridyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid 3-Aminopyridin N-(3-Pyridyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
2-Amino-6-picolin N-/2-(6-Kethyl)-pyridyl^-iH-tetrazol-
5-carboxamid
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ANH2
2-Aminopyrazin
Anilin
2-Aminobenzoesäure
2-Aminobenzamid 2-Cyanoanilin 2-Methylanilin 3-Methoxyanilin 3-Trifluormethylanilin 3-Fluoranilin 3-Methylanilin 4-Aminobenzamid 4-Methoxyanilin
2-Amino-6-methoxybenzamid
2-Amino-6-methoxybenzoesäure
2-Cyano-3-methoxyanilin
2-Amino-6-chlor-benzamid
2-Amino-6-phenoxyäthoxybenzamid
Endprodukt
N-(2-Pyrazinyl)-1H-tetrazol-5-carbox-
amid
N-(Phenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid N-(2-Carboxyphenyl)-1H-tetrazol-5-
carboxamid
N-(2-Carbamoylphenyl)-1H-tetrazol-5-
carboxaciid
N-(2-Cyanophenyl)-iH-tetrazol-5-carb-
oxaniid
N-(2-Hethylphenyl)-1H-tetrazol-5-carb-
oxamid
N-(3-Methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(3-Trifluorraethylphenyl)-1H-tetrazol-
5-carboxamid
N-(3-Fluorphenyl)-1H-tetrazol-5-carb-
oxainid
N-(3-Methylphenyl)-1H-tetrazol-5-carbox-
arnid'
N-(4-Carbamoylphenyl)-1H-tetrazol-5-
carboxamid
N-(4-Kethoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-3-methoxyphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxamicL
N-(2-Carboxy-3-methoxyphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Cyano-3-methoxyphenyl)-1H-tetra-
zol-5-carboxainid
N-(2-Carbamoyl-3-chlorphenyl)-1H-tetrazol-5"*6arboxamid
N-(2-Carbamoyl-3-phenoxyäthoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
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ANH 2
2 - Amino - 5-nie thoxybenzoesäure
2-Amino-5-chlor-benzamid
2-Amino-4-methoxybenzamid
5-Chlor-2-sulfamoylanilin
2,6-Dichloranilin
4-(4-£thoxycarbamidophenoxy)-anilin
2-Amino-6-äthoxybenzarcid
2-Anino-6-propoxybenzamid
2-Air.ino-6-isopropoxybenzamid
2-Asino-6-n-butoxybenzamid
2-Kaphthylamin 1-Naphthylamin 3,4,5-Trimethoxyanilin
2-Amino-6-methoxy-N-methylbenzaraid
2-Amino-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzamid
4,5-Dimethylanthranilsäure
2-Amino-4,5-dimethylbenzaraid
Endprodukt
N-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
N- (2-Carbainoyl-4-chlorphenyl )-1 H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-5-methoxyphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxamid
N-(5-Chlor-2-sulfamoylphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxamid
N-(2,6-Dichlorphenyl)- 1 H-tetrazol-5-carboxamid
N-/4-(4-Äthoxycarbamidophenoxy)-phenyl/-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-3-äthoxyphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxanid
N-(2-Carbamoyl-3-propoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-3-isopropoxyphenyl)-iH-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-3-n-butoxyphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid N-(2-Naphthyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid N-(1-Naphthyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1H-tetrazol-
5-carboxamid
N-(2-N-Methylcarbamoyl-3-methoxyphenyl) 1H-tetrazol-5-carboxamid
N-/2-Carbamoyl-3-(2-dimethyl-aminoäth-οχγ)-phenyl/-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carboxy-4,5-dimethylphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
N-(2-Carbamoyl-4,5-dimethylphenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
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Endprodukt
2-Acetyl-3-methoxy- NH£-Acetyl-3-methoxyphenyl)-iH-tetraanilin zol-5-carboxamid
2-Amino-6-(2-hydroxy- N-/2-Carbamoyl-3-(2-hydroxy-propoxy)-propoxy)-benzamid pheny 1.7-1H-tetrazol-5-carboxamid
2-Amino-4,6-dimethoxy- N-(2-Carbamoyl-3,5-dimethoxyphenyl)-benzamid 1H-tetrazol-5-carboxamid
2-Amino-6-(2-hydroxy- N-/2-Carbamoyl-3-(2-hydroxy~äthöxy)-äthoxy)-benzamid phenyl/-1H-tetrazol-5-carboxaraid
2-Arnino~6-benzyloxybenz~ N-(2-Carbamoyl-3-benzyloxyphenyl)-1H-amid tetrazol-5-carboxamid
4-Chloranilin N-(4-Chlorphenyl)-1H-tetrazol-5-carb-
oxamid
4-Dimethylaminoanilin N-(4-Dimethylaminophenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
2-Araino-6-dimethyl- N-(2-Carbamoyl-3-dimethyl-aminophenyl)-aminobenzamid 1K-tetrazol-5-carboxamid
Die erfindungsgeinässen Verbindungen erleichtern bei oraler und parenteraler Verabreichung an sensibilisierte Ratten atopische allergische Symptome.
Die zur Feststellung der antiallergischen V/irksainkeit der erfindungsgemässen iH-Tetrazol-S-carboxamid-Derivate verwendete Technik ist in Immunology, Band 16, Seiten 749-760 (1969) beschrieben. Es v/erden vier männliche Charles River-Ratten von 200 bis 250 g Körpergewicht je Gruppe verwendet, so dass man ein Kontrolltier, ein Tier zur Verabreichung einer antiallergischen Standardverbindung (Dinatriumcromoglycat) und Tiere für die zu untersuchende Verbindung hat. Den Ratten wurden intrakutan auf ihren rasierten Rücken Seren von mit Eialbumin und Keuchhustenvakzine immunisierten Ratten injiziert« 24 Stunden nach den ersten Injektionen wurde die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal oder oral in einer Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht oder darunter verabreicht» Fünf Minuten später wurden 1 ml einer 0,5#igen Lösung des Farbstoffs Evans
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blue und 8 mg Eialbumin intravenös injiziert. Nach 40 Minuten wurde das Tier getötet und die Pustelgrösse am Rücken wurde gemessen. Die mittlere Pustel- bzw. Bläschengrösse der Tiere, an die die zu untersuchende Verbindung verabreicht wurde, wurde berechnet und die prozentuale Inhibierung wurde durch Vergleich mit dem Kontrolltier bestimmt.
Obwohl der Funktionsmechanismus der erfindungsgemässen Verbindungen nicht völlig geklärt ist, kann angenommen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ähnlich der Funktion von ΙΝΤΑΐΛ ' eine Reaktion bzw. Reaktionen in den Mastzellen blockieren, die zur Erzeugung und Freisetzung von Vermittlern führen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen ermöglichen das Auftreten einer nicht produktiven Antigen-Antikörper-Wechselwirkung. Sie blockieren effektiv die Reaktion vom Typ IgE und wirken sich gering oder nicht auf andere Immunoglobuline wie IgE, IgM, IgA und IgD aus.
Mit anderen V/orten blockieren die erfindungsgemässen Verbindungen die Freisetzung von Vermittlern, die gewöhnlich aus der Antigen-Antikörper-Reaktion resultieren, was in einem passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA) veranschaulicht wird, bei dem homocytotrope Rattenantikörper verwendet werden, die bekannt lich in Zusammenhang mit den menschlichen Reagin-Antikörpern stehen.
Analog zu Dinatriuir-cromoglycat und seiner Wirksamkeitsbe ziehung zwischen Standard-Testtieren, Haustieren und Menschen erwiesen sich die erfindungsgemässen Verbindungen als antial lergische Mittel, die für die gleichen Anwendungszwecke in analogen Dosierungen und auf den gleichen Verabreichungswegen wie INTAl/R) geeignet sind.
So werden durch die erfindungsgemässen neuen Verbindungen Mittel zur Unterdrückung allergischer Symptome der atopischen so-
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fortigen Sensibilität von Warmblütern, Menschen und Tieren, geschaffen, wobei letztere Haustiere wie Mäuse, Ratten, Hamster, Wüsten- bzw. Rennmäuse, Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde, Kühe und dergleichen umfassen* Dabei wird eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen in einer wirksamen Menge oral, topisch, parenteral, rektal, vaginal oder durch Inhalation verabreicht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können zusammen mit bekannten Verbindungen verabreicht werden, die Antihistamin-Reaktionen, antihypertensive, analgetische, ZNS-beruhigende, imniunosuppressive Reaktionen, Antiserotonin-Reaktionen, Antibradykinin-Reaktionen oder endokrinologische Reaktionen bewirken. Darüberhinaus können diese üblichen bekannten Zusätze mit den erfindungsgenassen Antiallergica unter Bildung von Zusammensetzungen und Lösungen zur Verabreichung kombiniert werden. Jedoch ist es wünschenswert und möglich, die Antiallergika als solche bzw«, reine Verbindungen ohne Zusätze, die sich von solchen unterscheiden, die lediglich zur Schaffung einer geeigneten pharmazeutischen Lösung oder flüssigen oder dampfförmigen Suspension verwendet werden, einzusetzen, wobei die letztgenannten zur Inhalation geeignet sind.
Der orale Dosierungsbereich liegt unter 0,1 mg pro kg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht. Zur Inhalierung liegt die Dosierung bei der des INTALs'R' (etwa 20 mg) bis zu 1/20 dieser Menge, die nötigenfalls vor der Reizung verabreicht wird. So liegt die Dosierung, die für den Menschen vorgesehen ist, je nach der Wirksamkeit der verabreichten Verbindungen bei Dosiseinheitsformen von etwa 5 mg bis 1 g, vorzugsweise 50 mg bis etwa 750 mg, die nötigenfalls je nach dem Ausmass der gewünschten Reaktion in einer Einzeldosis oder mehreren Dosierungen unter der Anleitung eines Arztes zu verabreichen sind.
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Beispiel I N-/2-Cyano-3-(4-morpholinyl)-phenyl7~iH-tetrazol-5-carboxamid
Zu einer Lösung von 20,72 g (0,1 Mol) Benzyloxaminsäure-äthylester und 9,89 g (0,125 Mol) Pyridin in 95 ml Methylenchlorid fügt man 26,03 g (0,125 Mol) PCI,- langsam durch ein Gooch-Rohr bei 300C oder darunter. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 112 ml 1,78 m-Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol zufügt, eine Stunde bei Raumtemperatur rührt und langsam zum Rückfluss bringt. Nach 4 1/2 Stunden unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird in eine kalte NaHCO^-Lösung gegossen, Diäthyläther wird zugesetzt und die Schichten v/erden getrennt. Die organische Schicht wird erneut mit NaHCO,-Lösung, In-HCl und mit Salzlösung gewaschen und mit CaCl2 getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 22,46 g eines öls, das in einer Vorrichtung zur Molekulardestillation am fallenden Film bei 1350C unter 0,15 mm destilliert wird, wobei man 11,12 g Produkt erhält. Das Öl wird aus Diäthyläther-Pentan kristallisiert, wobei man 6,88 g 1-BenzyliH-tetrazol-5~carbonsäure-äthylester vom F = 51-550C erhält.
Analyse; für C1 C 12Ν f4°2 H 5 ,21, N 24 ,13
ber »
• *		 C 56 ,89, H 5 ,11, N 24 ,13
gef * m 56 ,58,
11,61 g (0,05 Mol) des Äthylesters werden in 60 ml warmem abeoluten Äthylalkohol gelöst. Durch Zugabe von 3,96 g (0,06 Mol) KOH in 7 ml Wasser kristallisiert das Kaliumsalz aus. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gehalten, filtriert und der Filterkuchen wird mit kaltem absoluten Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen, wobei man 11 g des Kaliumsalzes der 1-Benzyl-iH-tetrazol-S-carbonsäure erhält.
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Analyse für C9H7KN4O2
ber.: C 44,61, H 2,91, N 23,13 gef.: C 44,26, H 2,91, N 23,27
7,27 g (0,03 Mol) des Kaliumsalzes und 1,5 ml Pyridin werden bei 60C in 135 ml Benzol gerührt und 25 ml Oxalylchlorid werden rasch zugefügt. Nach einer halben Stunde Rühren bei 150C wird die Mischung bei 150C abgezogen und mit zwei Teilen von 130 ml Benzol bei 15°C gewaschen, wobei man eine rohe Mischung von 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-carbonylchlorid erhält. Das erhaltene Säurechlorid wird gekühlt gehalten und unmittelbar für die Azylierung verwendet.
Ö,O3 Mol des vorstehenden Säurechlorids werden in 130 ml Methylenchlorid gelöst und in eine Lösung von 6,10 g (0p03 Mol) 2-Anino-6-(4-morpholinyl)-benzonitril und 2,73 g Pyridin in 130 ml Methylenchlorid bei 5-100C gegossen. Die Lösung lässt man während zwei Stunden auf Raumtemperatur ansteigen, worauf man zweimal mit V/asser und Salzlösung wäscht und mit CaCl2 trocknet. Die Lösung wird zur Trockne verdampft, wobei man 10,7 g eines weissen Feststoffs vom F = 176-1800C erhält, der aus 100 ml Acetonitril kristallisiert, wobei man 7,65 g 1-Benzyl-N-/2-cyano-3-(4-morpholinyl)-phenyl/-iH-tetrazol-5-carboxamid in Form von weissen Kristallen vom F = 184-187°C erhält»
Analyse für C 20H1 9N7 O2 H 4 ,92, N 25 ,18
ber. : C 61, 68, H 4 ,78, N 25 ,11
gef. : C 61, 57,
1,95 g (0,005 Mol) des vorstehenden N-Benzyl-Derivats werden in warmer Essigsäure gelöst und 0,9 g 10% Pd/C werden zugesetzt. Die Mischung wird bei 2,46 kg/cm2 (35 lbs) über Nacht hydriert und filtriert und der Kuchen wird mit heisser Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne abgezogen und der Rückstand
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-χι-
wird mit einer warmen Lösung von 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 60 ml Wasser trituriert. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die angesäuerte Mischung wird zwei Stunden in Eis gehalten, filtriert und das weisse Produkt wird getrocknet« Durch Kristallisieren des Produkts aus Acetonitril erhält man 0,42 g N-/2-Cyano-3-(4-ir:orphollnyl)-phenyl/-iH-tetrazol-5-carboxamid vom F = 253-256°C (Zers.)·
Analyse für C1 3H1 3N7 °2 H 4, 38, N 32 ,76
ber.: C 52, 17 H 4, 34, N 32 ,76
gef.: C 52, 04
Die Titelverbindung ergab eine 60#ige Inhibierung der mittleren Pustelgrösse bei oraler Verabreichung von 0,1 mg pro kg und eine 97%ige Inhibierung bei oraler Verabreichung von 50 mg/kg Körpergewicht nach dem vorstehend beschriebenen PCA-Test an Ratten.
Beispiel II N-/2-Cyano-3-»(1 -piperidinyl)-phenvl7-iH-tetrazol -5-carboxamid
In gleicher Weise wie in Beispiel I wird 1-Benzyl-iH-tetrazol-5-carbonylchlorid mit 2-Amino-6-(1-piperidinyl)-benzonitril kondensiert, wobei man 1-Benzyl-N-/2-cyano-3-(1-piperidinyl)-phenyl/-1H-tetrazol-5-carboxamid erhält. In gleicher Weise wie in Beispiel I wird die Benzylgruppe durch Hydrieren von dem vorstehenden Tetrazol abgespalten, wobei man die Titelverbindung erhält.
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Beispiel III
M-./2-Cyano-3- (4-methyl-i -piperazinyl )-phenyl/-1 H-tetrazol-5-carboxamid
In gleicher YZeise wie in Eeispiel I wird 1-Benzyl-IH-tetrazol-5-carbonylchlorid mit 2-Amino-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzonitril kondensiert, wobei man 1-Benzyl-N-/2-cyano-3-(4-methyl 1 -piperazinyl)-pheny1/-1H-tetrazol-5-carboxamid erhält. Die Benzylgruppe wird von den vorstehenden Tetrazol in gleicher Weise wie in Beispiel I durch Hydrieren abgespalten, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel IV N-/2-Carbamoyl-3-(4-morpholinyl )-phenyl7-<lH-tetrazol-5-carboxamld
In gleicher Weise wie in Beispiel I wird i-Benzyl-iH-tetrazol-5-carbonylchlorid mit 2-Amino-6-(4-morpholinyl)-benzamid kondensiert, wobei man 1-Benzyl-N-/2-carbamoyl-3-(4-morpholinyl)-phenyl/ -1 H-tetrazol-5-carboxainid erhält.
Die Benzylgruppe wird von dem vorstehenden Tetrazol ι in gleicher V/eise wie in Beispiel I durch Hydrieren abgespalten, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel V N-(2-Carbamoyl-3-methoxy-phenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid
Zu einer Lösung von 23,72 g (0,1 Mol) 4-Methoxybenzyloxarainsäureäthylester und 8,70 g (0,11 Mol) Pyridin in 95 ml Methylen chlorid fügt man 22,91 g (0,11 Mol) PCl5 langsam bei 300C oder darunter durch ein Gooch-Rohr. Man rührt zwei Stunden bei Raum-
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temperatur und fügt 120 ml 1,79m-Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol zu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und bringt langsam zum Rückfluss. Nach dreistündigem Rückfluss wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 50C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in gekühlte NaHCO,-Lösung gegossen, Diäthyläther wird zugesetzt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird erneut mit NaHCO^-Lösung, mit kalter 1/2n-HCl, Wasser, NaHCO, und mit Salzlösung gewaschen und mit CaCIp getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 22 g eines Öls, das an Siliciumdioxidgel mit Benzol chromatographiert wird, wobei man 10,79 g Produkt erhält. Das öl wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man in Aceton-Trockeneis kühlt und 1-(4-Methoxybenzyl)-iH-tetrazol-5-carbonsäure-äthylester vom F = 51-550C erhält.
Analyse für C1 2H1 4N4 °3 H 5 ,38, N 21 ,36
ber.: C 54. 95, H 5 ,19, N 21 ,21
gef.: C 54. 90,
10,45 g (0,0398 Mol) des Äthylesters werden in 44 ml warmem absoluten Äthylalkohol gelöst. Durch Zugabe von 3,15 g (0,048 Mol) KOH in 5,9 ml Wasser kristallisiert das Kaliumsalz. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, filtriert und der Filterkuchen wird mit kaltem absoluten Äthylalkohol und Diäthyläther gewaschen, wobei 9,9 g 1-(4-Methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carbonsäure in Form des Kaliumsalzes erhält.
Analyse für C 10H9 KN4O3 H -3 ,33, N 20 ,58
ber. : C 44, H 3 .33, N 20 ,61
gef. : C 43,
,10,
,81,
9,15 g (0,0336 Mol) des Kaliumsalzes und 1,68 ml Pyridin werden bei 60C in 150 ml Benzol gerührt und 28 ml Oxalylchlorid werden rasch zugesetzt. Nach 3/4 Stunden Rühren bei 150C wird die Mi-
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schung bei 15°C abgezogen und mit zwei Teilen von 150 ml Benzol bei 150C gewaschen, wobei man eine rohe Mischung von 1-(4-Methoxybenzyl)-1H-tetrazol-5-carbonylchlorid erhält. Dieses Präparat des Säurechlorid hält man kalt und verwendet es unmittelbar zur Acylierung.
0,336 Mol 1-(4-Methoxybenzyl)-iH-tetrazol-5-carbonylchlorid werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 5,58 g (0,0336 Mol) 2-Amino-6-methoxy-benzamid und 2,8 ml Pyridin in 150 ml Methylenchlorid von 5-100C gefügt. Die Reaktionslösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml Wasser werden zugesetzt. Es wird zehn weitere Minuten gerührt, der weisse Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. Der Filterkuchen wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei man 8,68 g 1-(4-Methoxybenzyl)-N-(2-carbamoyl-3-methoxy-phenyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid vom F = 19O-192°C erhält.
Analyse für C18H 18N6 °4 H 4 ,75, N 21 ,98
ber .: C 56, 54, H 4 ,55, N 22 ,05
gef .: C 56, 22,
Aus 52,7 g (0,138 Mol) des vorstehenden Tetrazole wird die 4-I'Iethoxybenzyl-Gruppe durch Zusatz von 74,5 g (0,689 Mol) Anisol unter Stickstoff, Zusatz von 890 ml Trifluoressigsäure und kräftiges Erwärmen unter Rückfluss während einer halben Stunde entfernt. Die Trifluoressigsäure wird in einem Rotationsverdampfer bei 700C entfernt, der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und mit Wasser und Äthyläther versetzt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, filtriert und der Filterkuchen mit Äther und Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wird in 1200 ml Acetonitril gerührt, filtriert und der Kuchen wird mit Acetonitril gewaschen, wobei man 35 g (94%) der Titelverbindung vom F = 252°C (Zers.) erhält.
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Analyse für C1 qIL, QNgO5.1 /2 H2O
ber.: C 44,28, H 4,09, N 30,99 gef.: C 44,05, H 4,22, N 30,90
Beispiel VI
-g-(2-methyl-4-morpholinyl)-phenyl7-1H-tetrazol-5
carboxamid
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wird 1-(4-Methoxybenzyl)-iH-tetrazol-5-carbonylchlorid mit 2-Amino-6-(2-methyl-4-morpholinyl)-benzonitril unter Bildung von 1-(4-Methoxybenzyl)-N-/2-cyano-3-(2-raethyl-4-morpholinyl)-phenyl7~1H-tetrazol-5-carboxamid kondensiert.
Die 4-Methoxybenzyl-Gruppe wird von dem vorstehenden Tetrazol nach der Methode von Beispiel V und von D.L.Lee und H.Rappaport in J.Org.Chem., 40, 3491 (1975) und von F.Weygang et al. in Chem.Ber.101, 3623 (1968) abgespalten.
Das entsprechende Thioinorpholino-Analoge wird nach der Methode von Beispiel V hergestellt, wobei man die 4-Methoxybenzyl-Schutzgruppe verwendet, um schliesslich N-/2-Cyano-3-(thiomorpholin)-phenyl/-iH-tetrazol-5-carboxamid zu erhalten.
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Claims (10)

M/17185 - ae - P a tentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-5-carboxamid-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin ANH2* worin A ein aromatischer oder heterocyclischer Rest ist, mit einem 1-geschützten iH-Tetrazol-5-carbonylchlorid umsetzt, worauf man die Schutzgruppe in der 1-Stellung von dem Tetrazol abspaltet.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1,zur Herstellung eines 1H-Tetrazol-5-carboxamids, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) einen N-geschützten Oxaminsäure-niedrig-alkylester in Anwesenheit eines Säureakzeptors mit PCl5 zum Imidchlorid Cl
R6O2C-C=M5 umsetzt, worin R6 = niedrig-Alkyl und R5 s ausgewählt aus der Gruppe Benzyl, 4-Methoxybenzyls 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl und Trichloräthyl;
b) das Imidchlorid mit Stickstoffwasserstoffsäure unter Bildung des 1-R -5-Carbo-(niedrig)-alkoxy-IH-tetrazolesters cyclisiert;
c) den Ester unter Bildung eines Alkalimetallsalzes des Tetrazols verseift;
d) das Tetrazolsalz durch Umsetzen mit einem Chlorierungsmittel in das 5-Chlorcarbonyl-i-R -IH-tetrazol überführt;
e) das 5-Chlorcarbonyl-i-R -IH-tetrazol mit einem aromatischen Amin der Formel ANHp umsetzt;
f) die 1-R -Gruppe aus der Verbindung der Stufe e) entfernt;
709840/0600
wobei A ausgewählt wird aus der Gruppe von 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 6-(niedrig)-Alkyl-2-pyridyl, 3-Cyano-2-pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl,öC-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl und substituierten Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten in den Stellungen 2, 3f 4 und/oder 5 des Phenylrests, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe von niedrig-Alkylt niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy-(niedrig)-alkoxy, 2-(niedrig-Alkoxy-oxalyloxy)-äthoxy, N-Kono- und Di-niedrig-Alkylamino-(niedrig)-alkoxy, Halogen, Sulfamyl, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, Carbamyl, N-niedrig-Alkylcarbamyl, Carboxy, niedrig-Alkyl-carbonyl, Cyano, Carb-(niedrig)-alkoxy, Phenoxy- (niedrig) -alkoxy, niedrig-Alkoxyoxalamido, niedrig-Alkoxyoxalamidophenoxy und -N <^ p7 » worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Cycloalkyl mit
8 7
5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkylpiperazinyl, Morpholino, Thio-morpholino und einem ringsubstituierten niedrig-Alkyl-Analogon dieser heterocyclischen Gruppe.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches Amin ein Amin der Formel
verwendet, worin
7098A0/0600
M/17185
R1 = -CN oder -CONH2?
R = Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, niedrig-Alkylcarbonyl oder Carb>-( niedrig) -alkoxy;
t Q
X = -CH2-, -0- oder -N- , worin R = niedrig-Alkyl; und
λ
R = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl; oder
ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
4. Verfahren geiaäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches Amin ein Arain der Formel
R2
verwendet, worin
R1 = -CN oder -CONH2;
R = niedrig-Alkoxy, Hydroxy-niedrig-alkoxy, niedrig-Alkylamino oder di-(niedrig)-Alkylamino;
R3 = Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, niedrig-Alkylcarbonyl oder Carbo-(niedrig)-alkoxy; oder ♦·
ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
7098AO/0600
M/17185 -vf- 26 4129Q
5. Verfahren zur Herstellung eines Tetrazol-5-Carbonsäureniedrig-alkylesters geinäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Stickstoffwasserstoffsäure mit einem N-geschützten niedrig-Alkylester von Oximidoylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung eines 5-Carbo-(niedrig)-alkoxy-1H-tetrazole gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) einen N-geschützten Oxaminsäure-(niedrig)-alkylester mit PCIc in Anwesenheit eines Säureakzeptors zum Imidchlorid Cl
R O2C-C=NR* umsetzt, worin R = niedrig-Alkyl und R^ = ausgewählt aus der Gruppe Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl und Trichloräthyl; und
b) das Imidchlorid mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
V.) Tetrazol-5-carboxainid-Derivate der Formel
R2 1
R Rl
J—( y^—N
( >— NHCO C J j
N.
N N
3 . H
worin
R1 = -CN oder -CONH2;
709840/0600
M/17185 -aer- 264129Q
R = niedrig-Alkoxy, Hydroxy-(niedrig)-alkoxy oder
.R7.
-N
R8
7 8
worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, ausgewählt aus Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, 4-niedrig-Alkyl-piperazinyl, Morpholinor Thiomorpholine und ringsubstituierten niedrig-Alkyl-Analogen dieser heterocyclischen Gruppen;
R^ = Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Polyhalogen-(niedrig)-alkyl, niedrig-Alkyl-carbonyl oder Carbo-(niedrig)-alkoxy; oder
ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon«
8» N-Za-Carbamoyl-J-methoxyphenyiy-IH-tetrazol-S-carboxamid oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
9. N-/2-Cyano-3-(4-morpholinyl)-phenyl_/-iH-tetrazol-5-Carboxaraid oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
10. Arzneimittel, bestehend aus wenigstens einem Wirkstoff, einem pharmazeutisch brauchbaren Träger und/oder pharmazeutisch brauchbaren Zusätzen, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Ansprüche 7 bis 9 enthält.
709840/0600
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