CH619939A5 - - Google Patents

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CH619939A5
CH619939A5 CH1559676A CH1559676A CH619939A5 CH 619939 A5 CH619939 A5 CH 619939A5 CH 1559676 A CH1559676 A CH 1559676A CH 1559676 A CH1559676 A CH 1559676A CH 619939 A5 CH619939 A5 CH 619939A5
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tetrazole
lower alkyl
carboxamide
group
reaction
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CH1559676A
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John H Sellstedt
Charles J Guinosso
Albert J Begany
Dieter H Klaubert
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American Home Prod
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Description

La présente invention est relative à un procédé de préparation 55 de dérivés de tétrazole-5-carboxamide.
La sensibilité immédiate atopique est la manifestation principale que l'on rencontre chez les animaux souffrant d'asthme bronchique, de pollinose saisonnière (par exemple le rhume des foins), de la rhinite allergique, d'urticaire, de conjonctivite allergique, d'aller-6o gies alimentaires et de réactions anaphylactoïdes. Les substances les plus fréquemment responsables des manifestations cliniques de sensibilité sont le pollen des plantes, les plumes, les poils et les pellicules des animaux, la poussière, le lait et le blé, que ces éléments soient inhalés ou ingérés. L'hypersensibilité atopique est constatée 65 chez l'homme, le chien et d'autres animaux. Son apparition est exceptionnelle chez les animaux inférieurs.
La présence d'anticorps associés aux réactions d'hypersensibilité atopique dans le sérum de l'hôte est établie par la sensibi-
619 939
lisation passive de la peau d'un hôte récepteur normal, après injection dans la peau de ce dernier de sérum provenant d'un hôte sensibilisé, puis injection de l'antigène dans la même zone de peau 24 h plus tard, ce qui se traduit par une éruption locale. Cette réaction est souvent appelée réaction de Prausnitz-Kustner (P-K).
L'anticorps associé à l'hypersensibilité atopique présente des caractéristiques particulières puisqu'il ne précipite pas sous toutes ses formes avec son antigène, qu'il ne passe pas de la mère au fœtus par l'intermédiaire du placenta, qu'il a une affinité spéciale pour la peau, qu'il manque souvent de spécificité à l'égard d'un facteur antigène particulier, et qu'il est habituellement labile à environ 56° C après 2 h.
L'anticorps homocytotropique dont l'existence est décelée ou créée chez le rat est apparenté par sa fonction et sa réaction à l'immunoglobine E (réagine ou IgE) que l'on trouve chez l'homme. La corrélation entre l'anticorps homocytotropique chez le rat et l'immunoglobine E de l'homme a été établie en raison des effets communs obtenus au cours de réactions chimiques, de réactions immunologiques et de sensibilités aux médicaments sur les deux espèces fabriquant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. Chez le rat, l'anticorps homocytotropique est responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate.
En théorie, la réagine influence la membrane cellulaire d'un leucocyte par réaction avec un antigène, ce qui amorce dans le leucocyte une ou plusieurs réactions libérant finalement un médiateur, comme la bradykinine, la SRS-A (substance A à réaction lente), l'histamine et d'autres substances non identifiées. Le médiateur provoque une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, permettant une variation rapide du débit ou de l'exsudation du ou des médiateurs hors des cellules, ce qui se traduit par un symptôme d'attaque de l'allergie. Les divers procédés couramment utilisés pour soulager les symptômes des attaques d'allergie, dont aucun ne s'est montré tout à fait acceptable, consistent: 1) à éviter l'attaque par l'antigène, 2) à bloquer la production de l'anticorps au moyen d'un immunosuppresseur, 3) à bloquer l'action des médiateurs sur la cellule soumise à l'attaque, par administration d'agents antihistaminiques, d'anti-5-hydroxytryptamines (5-HT), ou d'agents anti-inflammatoires, ou 4) à stimuler la cellule soumise à l'attaque de manière qu'elle s'oppose à l'effet du médiateur par l'action d'agents bronchodilatateurs, tels que celui connu sous le nom d'Isuprel (marque déposée) ou une xanthine.
Un composé montrant une activité antiallergique par blocage de la ou des réactions dans les leucocytes, en empêchant de la sorte la production et le dégagement des médiateurs, est le chromo-glycate disodique (Intal, marque déposée).
On prévoit, suivant l'invention, un nouveau procédé de préparation de dérivés de 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide, ce procédé comprenant la réaction d'une amine ANH2, dans laquelle A représente un radical aromatique ou hétérocyclique, avec un chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle protégé en 1, avec ensuite la suppression de la protection (par exemple par hydrogénolyse ou méthode similaire) et conversion éventuelle en un sel non toxique, acceptable en pharmacie.
Plus particulièrement, on prévoit un procédé de préparation d'un groupe de nouveau composés antiallergiques répondant à la formule:
NHCO
dans laquelle:
R1 représente —CN ou —CONH2;
R2 est un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoxy inférieur ou:
-K
/ \
R7
R8
ou:
R7 et R8 représentent, indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, ou io bien R7 et R8, lorsqu'on les considère en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique choisi parmi les radicaux aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur pipérazinyle, mor-pholino, thiomorpholino, et les analogues d'alcoyles inférieurs, 15 substitués sur le noyau, de ces groupes hétérocy cliques;
R3 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle, ou un carboalcoxy inférieur.
L'invention englobe également la préparation des sels 20 acceptables en pharmacie des composés ci-dessus.
Les composés préparés suivant la présente invention, dans la formule desquels R7 et R8 forment un reste hétérocyclique, de préférence hexagonal, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être illustrés par la formule suivante:
25 , X
30
"C
\
N-
■N
N
N
R3 II
dans laquelle:
R1 représente — CN ou — CONH2;
40 R3 représente l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle ou un carboalcoxy inférieur;
R9
45 X représente — CH2—, — O—, ou — N—, où R9 est un alcoyle inférieur, et
R4 représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, l'invention englobant également les sels acceptables en pharmacie de ces composés.
so Les dérivés de tétrazole-5-carboxamide N-substitués, préparés suivant l'invention, peuvent être sous l'une ou l'autre des formes tutomères 1H ou 2H. Dans la présente description et dans les revendications, le titulaire englobe aussi bien le tautomère 2H que le tautomère 1H, lorsqu'elle utilise la représentation structurale 55 du tautomère 1H et lorsqu'elle spécifie des dérivés 1H. La relation entre les tautomères est la suivante:
ANH
1H
619939
4
Le procédé impliqué dans la production des dérivés de 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide N-aromatiques et N-hétérocycliques peut comprendre:
a) la réaction d'un ester d'acide oxamique N-protégé avec du PCI 5 en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir l'imido-
CI
chlorure de la formule RsO 2C—C=NHR5, dans laquelle R6 est un alcoyle inférieur et R5 est un groupe protecteur;
b) la cyclisation de l'imidochlorure avec de l'acide hydrazoïque pour produire l'ester d'alcoyle inférieur de l-Rs-5-carboxy-lH-tétrazole;
c) la saponification de cet ester pour obtenir un sel de métal alcalin du tétrazole;
d) la conversion du sel de tétrazole en le 5-chlorocarbonyl-l-R5-lH-tétrazole par réaction avec un agent de chloration.
Le procédé selon l'invention comprend:
e) la réaction de ce 5-chlorocarbonyl-l-Rs-lH-tétrazole avec une amine de la formule ANH2 ;
f) la séparation du groupe 1-R5 du produit de la phase e) pour obtenir le 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide N-substitué répondant la formule:
ANHCO-C^^1 I
X I
N N
H
dans laquelle:
A peut être membre du groupe comprenant les radicaux 2-thiazolyle, 2-pyridyle, 6-alcoyl inférieur-2-pyridyle, 3-cyano-2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyIe, a-naphtyle, ß-naphtyle, phényle, 2,6-dichlorophényle, et des restes de phényle substitués comportant un à trois substituants dans l'une quelconque des positions 2,3,4 et 5 du noyau de phényle, ces substituants étant choisis indépendamment dans le groupe comprenant les radicaux alcoyle inférieur, alcoyl inférieur sulfinyle, alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, 2-(alcoxy inférieur oxalyl-oxy)éthoxy, N-mono- et dialcoyl inférieur aminoalcoxy inférieur, halogène, sulfamyle, polyhaloalcoyle inférieur, carbamyle, N-alcoyl inférieur carbamyle, carboxy, alcoyl inférieur carbonyle, cyano, carboalcoxy inférieur, phénoxyalcoxy inférieur, alcoxy inférieur oxalamido, alcoxy inférieur oxalamidophénoxy, et R8
—, où R8 et R7 représentent, indépendamment de l'hydro-R7
gène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien R8 et R7, considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique choisi parmi les radicaux aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur pipérazinyle, morpholino, thio-morpholino non substitués ou substitués par des radicaux d'alcoyles inférieurs.
Dans le paragraphe précédent, la définition de R8 ou de R7, en tant que groupe cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, englobe le cyclopentyle et le cyclohexyle. Lorsque l'un ou l'autre des R8 et R7 est de l'hydrogène, une acylation indésirable du groupe amino-NHR7 peut être empêchée de façon traditionnelle en protégeant ce groupe par un groupe protecteur classique, tel que le groupe triméthylsilyle, que l'on peut séparer facilement à la fin de la réaction entre l'amine ANH2 et le chlorure de tétrazole-5-carbonyle.
L'agent de chloration utilisé dans la phase d) du procédé peut être un agent traditionnel quelconque, utilisé dans la production d'un chlorure d'acide carboxylique, tel que du SOCl2, du PC1S, du PC13, du chlorure d'oxalyle, etc.
Le terme inférieur que l'on utilise dans la présente description en même temps que les mots alcoyle, alcoxy, etc., est en général destiné à désigner les radicaux hydrocarburés aliphatiques monovalents, comportant un à six atomes de carbone. Le terme halogène ou halo peut désigner le chlore, le brome, l'iode et le fluor. L'expression sels acceptables en pharmacie est destinée à englober les sels d'addition d'acide, ainsi que les sels de métaux alcalins ou d'amines de 1H- (ou 2H)-tétrazole.
Des exemples d'acides avec lesquels on peut produire des sels non toxiques, acceptables en pharmacie, sont constitués par des acides organiques et minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, nitrique, p-toluènesulfonique, acétique, citrique, maléique, succi-nique, etc. Les sels de métaux alcalins ou d'amines des 1H- (ou 2H)-tétrazoles englobent par exemple les sels de sodium, de potassium, d'alcoyl inférieur amine, de dialcoyl inférieur amine, de trialcoyl inférieur amine, et d'analogues co-hydroxy correspondants (par exemple les sels de méthylamine, éthylamine, propylamine, diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, triméthylamine, triéthylamine, tripropylamine, di(hydroxyéthyl)amine, etc.), ainsi que les sels d'amines plus complexes que l'on utilise lors d'une administration dite dépôt, comme la N.N'-dibenzyléthylène-diamine, etc. De plus, l'intention de la titulaire est d'englober, dans la présente description, les deux formes tautomères du noyau de tétrazole non substitué, soit lorsqu'elle utilise une représentation structurale, soit lorsqu'elle désigne un composé en se référant à l'une ou l'autre des configurations de 1H- ou de 2H-tétrazole dans les produits finals.
Le groupe protecteur -R5— qui peut être utilisé dans la préparation de l'intermédiaire formé par le chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle est choisi pour sa stabilité durant la réaction du chlorure d'alcoyl inférieur oximidoyle avec l'acide hydrazoïque, tout en présentant la propriété d'une séparation aisée après formation du produit de carboxamide. Des exemples de groupes protecteurs de ce genre sont: benzyle, 4-méthoxybenzyle, 2,4-di-méthoxybenzyle, 2,6-diméthoxybenzyIe, 2,4,6-triméthoxybenzyle, trichloroéthyle, etc.
La préparation des esters d'alcoyles inférieurs d'acide lH-tétra-zole-5-carboxylique est tout à fait remarquable en soi. C'est ainsi que la titulaire a découvert que, de façon inattendue, un ester d'alcoyle inférieur N-protégé de chlorure d'oximidoyle peut réagir avec l'acide hydrazoïque pour donner l'ester d'alcoyle inférieur d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique, et que la combinaison du groupe protégeant N avec la présence d'un groupe fonctionnel d'ester d'alcoyle inférieur dans l'intermédiaire imidochlorure, coopère en général de manière à diriger l'attaque de l'acide hydrazoïque de la manière désirée sans gêne due à la fonction ester.
Sous ce rapport, la titulaire prévoit un procédé de production d'esters d'alcoyles inférieurs d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique, ce procédé comprenant d'ordinaire la réaction d'un ester d'alcoyle inférieur d'acide oxamique N-benzyloxamique, avec du PC1S, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner l'intermédiaire correspondant constitué par le chlorure d'imidoyle, que l'on peut faire réagir avec l'acide hydrazoïque pour donner l'ester d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique N-protégé désiré.
Dans la formation de l'ester d'acide lH-tétrazole-5-carboxy-lique au départ du dérivé précédent formé par l'imidochlorure, le réactif acide hydrazoïque peut être produit in situ, par exemple au départ d'un azoture de métal, de triméthylsilylazide ou d'azoture d'ammonium. Dans la présente description, l'expression acide hydrazoïque doit être interprétée comme englobant les azotures de métaux, le triméthylsilylazide et d'azoture d'ammonium.
Les réactifs aminés ANH2 sont, d'une façon générale, des composés connus ou bien peuvent être aisément produits par des procédés connus.
Les exemples de diverses aminés que l'on énumère ci-après entrent facilement en réaction avec un chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle N-protégé pour donner les produits finals également énumérés ci-après.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
619 939
ANH,
Produit final
ANH,
Produit- final
2-aminothiazole 2-aminopyridine 2-aminonicotinotrile
2-aminopyrimidine 4-aminopyridine
3-aminopyridine 2-amino-6-picoline 2-aminopyrazine aniline acide 2-aminobenzoïque
2-aminobenzamide
2-cyanoaniline
2-méthylaniline
3-méthoxyaniline 3-trifluorométhylaniline 3-fluoroaniline
3-méthylaniline
4-aminobenzamide
4-méthoxyaniline
2-amino-6-méthoxybenz-amide acide 2-amino-6-méthoxy-benzolque
2-cyano-3-méthoxyaniline
2-amino-6-chlorobenzamide
2-amino-6-phénoxyéthoxy-benzamide acide 2-amino-5-méthoxy-benzoïque
2-amino-5-chlorobenzamide
2-amino-4-méthoxybenz-amide
5-chloro-2-sulfamoylaniline
2,6-dichloroaniline
N-[2-thiazolyl]-1 H-tétrazole-
5-carboxamide
N-[2-pyridyl]-1 H-tétrazole-
5-carboxamide
N-[3-cyano-2-pyridyl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-pyrimidinyl]-1 H-tétrazole-
5-carboxamide
N-[4-pyridyl]-lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[3-pyridyl]-lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[2-(6-méthyl)pyridyl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-pyrazinyl]- lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[phényl]-lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[2-carboxyphényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoylphényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-cyanophényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-méthylphényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[3-méthoxyphényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[3-trifluorométhylphényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[3-fluorophényl]- 1H-
tétrazole-5-carboxamide
N-[3-méthylphényl]- lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[4-carbamoylphényl]-lH-
tétrazole-5-carboxamide
N-[4-méthoxy phényl]-1H-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-méthoxy-
phényl]-lH-tétrazole-5-carbox-
amide
N-[2-carboxy-3-méthoxy-phényl]- lH-tétrazole-5-carbox-amide
N-[2-cyano-3-méthoxyphényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-chlorophényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-phénoxy-
éthoxyphényl]- lH-tétrazole-5-
carboxamide
N-[2-carboxy-4-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide N-[2-carbamoyl-4-chloro-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-5-méthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide
N-[5-chloro-2-sulfamoyl-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide
N-[2,6-dichlorophényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide
4-(4-éthoxycarbamido-5 phénoxy)aniline
2-amino-6-éthoxybenzamide
2-amino-6-propoxybenz-amide
2-amino-6-isopropoxybenz-amide
2-amino-6-n-butoxybenz-amide
2-naphtylamine
20
1-naphtylamine
3,4,5-triméthoxyaniline
25 2-amino-6-méthoxy-N-méthylbenzamide
2-amino-6-(2-diméthyl-aminoéthoxy)benzamide
30
acide 4,5-diméthylanthrani-lique
2-amino-4,5-diméthyl-benzamide
2-acétyl-3-méthoxyaniline
2-amino-6-{2-hydroxy-propoxy)benzamide
2-amino-4,6-diméthoxy-benzamide
2-amino-6-(2-hydroxyéthoxy)-benzamide
2-amino-6-benzyloxy-benzamide
4-chloroaniline
4-diméthylaminoaniline
2-amino-6-diméthylamino-benzamide
N-[4-(-éthoxycarbamido-phénoxy)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N-[2-carbamoyl-3-éthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-propoxy-
phényl]-lH-tétrazole-5-carbox-
amide
N-[2-carbamoyl-3-isopropoxy-phényl]- lH-tétrazole-5-carbox-amide
N-[2-carbamoyl-3-n-butoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide
N-[2-naphtyl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[l-naphtyl]-lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[3,4,5-triméthoxyphényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-N-méthylcarbamoyl-3-
méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-
carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-{2-diinéthyl-
aminoéthoxy)phényl]-1H-
tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carboxy-4,5-diméthyl-
phényl]-lH-tétrazole-5-carbox-
amide
N-[2-carbamoyl-4,5-diméthyl-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-acétyl-3-méthoxyphényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-(2-hydroxy-
propoxy)phényl]-lH-tétrazole-
5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3,5-diméthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-(2-hydroxy-éthoxy)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-benzyloxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide
N-[4-chlorophényl]-lH-tétra-
zole-5-carboxamide
N-[4-diméthylaminophényl]-
lH-tétrazole-5-carboxamide
N-[2-carbamoyl-3-diméthyl-
aminophényl]-1 H-tétrazole-
5-carboxamide so Les composés préparés suivant la présente invention soulagent les manifestations d'allergies atopiques, lorsqu'on les administre par voie orale et par voie parentérale à des rats sensibilisés.
La technique appliquée pour établir l'activité antiallergique des dérivés de lH-tétrazole-5-carboxamide suivant l'invention est celle os décrite dans «Immunology», vol. 16, pp. 749-760 (1969), technique suivant laquelle on prend des groupes de quatre rats mâles de la race Charles River, d'un poids de 200-250 g, pour former un rat témoin, un rat destiné à recevoir l'administration d'un
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6
composé antiallergique classique (chromoglycate disodique), et deux rats destinés à recevoir le composé essayé. On injecte par voie intracutanée, dans le dos rasé des rats, du sérum provenant de rats immunisés au moyen d'albumine d'oeuf et du vaccin de la coqueluche. On administre le composé essayé dans le péritoine ou par voie orale à raison de200mg ou moins par kilo de corps de l'animal hôte, et ce 24 h après les injections initiales. Après S mn, on injecte par voie intraveineuse 1 ml d'une solution à 0,5% de colorant bleu Evans et 8 mg d'albumine d'oeuf. Après 40 mn, on sacrifie l'animal et on mesure la dimension de l'ampoule sur le dos. On calcule la dimension moyenne de l'ampoule pour les animaux ayant reçu le composé essayé et on détermine le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'animal témoin.
Bien que le mécanisme suivant lequel les nouveaux composés agissent ne soit pas parfaitement compris, la titulaire a trouvé que les composés de l'invention, d'une manière que l'on croit être semblable à la fonction du produit Intal, bloquent, dans les leucocytes, la ou les réactions menant à la production et à la libération des médiateurs.
Les composés préparés suivant l'invention permettent une interaction antigène/anticorps ne donnant pas de médiateur. Ils bloquent efficacement les réactions du type de celle de l'immunoglobine E et ils n'exercent que peu ou pas d'effet sur les autres immunoglobines, telles que l'immunoglobine G, l'immunoglobine M, l'immunoglobine A et l'immunoglobine D.
En d'autres termes, les nouveaux composés bloquent la libération des médiateurs résultant couramment de la réaction antigène/ anticorps, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive, réalisé aux moyens d'anticorps homocytotropiques de rat, présentant une bonne corrélation, comme on le sait, avec les anticorps réaginiques humains.
Par analogie avec le chromoglycate disodique dont on connaît la corrélation d'activité entre les animaux d'essai classiques, les animaux domestiques et l'homme, on a établi que lesdits composés sont des agents antiallergiques convenant en règle générale aux mêmes fins en doses analogues et par les mêmes modes d'administration que dans le cas du produit vendu sous le nom d'Intal.
C'est ainsi que les nouveaux composés constituent des moyens permettant de supprimer les manifestations allergiques de la sensibilité immédiate atopique chez l'homme et les animaux homéo-thermes, c'est-à-dire les animaux domestiqués, comme la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc., et ce par administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés décrits ici par la voie orale, topique, parentérale, rectale, vaginale ou par inhalation. On peut administrer les composés préparés selon la présente invention conjointement avec des composés connus ayant un effet anti-histaminique, antihypertenseur, analgésique, dépresseur du système nerveux central, immunosuppresseur, antisérotonine, anti-bradykinine ou endocrinologique. En outre, il est possible de combiner les nouveaux agents antiallergiques avec les adjuvants classiques pour obtenir des compositions et des solutions propres à l'administration, bien qu'il soit considéré comme intéressant et réalisable d'utiliser les agents antiallergiques à l'état pur sans additifs autres que ceux destinés à la formation de solutions ou de suspensions de liquides ou de vapeurs pharmaceutiques appropriées, ces dernières pour une utilisation à titre d'agents d'inhalation.
La gamme des doses intéressantes va de moins de 0,1 mg/kg jusqu'à environ 50 mg/kg de poids de corps de l'hôte. A titre d'agent d'inhalation, la dose va depuis celle de l'Intal (environ 20mg)jusqu'à ly/2o de cette quantité, que l'on administre suivant les nécessités avant une attaque. C'est ainsi que la dose envisagée pour l'homme s'échelonne, sur la base de la puissance des composés administrés, d'environ 5 mg à 1 mg, de préférence de 50 mg à environ 750mg, sous la forme de doses unitaires à administrer suivant les nécessités et jusqu'au degré d'effet voulu, et ce en une seule ou en plusieurs administrations sous la surveillance d'un médecin.
Exemple 1 :
N^ll-CyanoS^-morpholinytlphényQ-ljH-tétrazole-S-
carboxamide
A une solution de 20,72 g (0,1 mol) d'ester éthylique d'acide benzyloxamique et de 9,89 g (0,125 mol) de pyridine dans 95 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 26,03 g (0,125 mol) de PC15 de manière lente par un tube de Gooch à 30° C ou moins. On agite pendant 1 h à la température ambiante, on ajoute 112 ml d'acide hydrazoïque 1,78-molaire dans du benzène, on agite pendant 1 h à la température ambiante et on amène lentement au reflux. Après 4'A h de reflux, on conserve le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange de réaction est versé dans une solution froide de NaHC03, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les couches. On lave à nouveau la couche organique avec une solution de NaHC03, puis avec du HCl IN et de la saumure, et on sèche avec du CaCl2. L'évaporation du solvant donne22,46 g d'une huile qui est distillée dans un appareil de distillation moléculaire à film tombant à 135°C et sous une pression de 0,15 mm, ce qui donne 11,12 g de produit. On cristallise l'huile dans de l'éther diéthylique/pentane 20 pour donner 6,88 g d'ester éthylique d'acide 1-benzyl-lH-tétrazole-5-carboxylique, d'un point de fusion de 51-55° C.
Analyse pour CnH12N402:
Calculé: C 56,89 H 5,21 N 24,13 25 Trouvé: C 56,58 H 5,11 N 24,13
On dissout l'ester éthylique (11,61 g; 0,05 mol) dans 60 ml d'alcool éthylique absolu chaud. L'addition de 3,96 g (0,06 mol) de KOH dans 7 ml d'eau provoque une cristallisation du sel potassique. Le mélange est conservé à la température ambiante pendant la nuit, 30 il est ensuite filtré, et le gâteau de filtre est lavé avec de l'alcool éthylique absolu froid et avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 11 g du sel potassique d'acide l-benzyl-lH-tétrazole-5-carboxylique.
Analyse pour C9H7KN402:
35 Calculé: C 44,61 H 2,91 N 23,13
Trouvé: C 44,26 H 2,91 N 23,27
On agite le sel potassique (7,25 g; 0,03 mol) et 1,5 ml de pyridine à 6° C dans 135 ml de benzène et on ajoute rapidement 25 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant Vi h à 15°C, le mélange est épuisé à 15°C et lavé avec deux portions de 130 ml de benzène à 15° C, ce qui donne un mélange brut de chlorure de 1-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle. Cette préparation du chlorure d'acide est maintenue à l'état froid et est utilisée immédiatement pour l'acyla-tion.
On dissout le chlorure d'acide brut (0,03 mol) provenant de la réaction précédente, dans 130 ml de CH2C12 et on verse dans une solution de 2-amino-6-(4-morpho]inyl)benzonitrile (6,10 g; 0,03 mol) et de 2,73 g de pyridine dans 130 ml de CH2C12 à 5-10° C. On laisse la solution revenir à la température ambiante sur une période de 2 h, puis on lave deux fois avec de l'eau et avec de la saumure et on sèche avec du CaCl2. On évapore la solution jusqu'à siccité, ce qui donne 10,7 g (point de fusion de 176-180° C) d'une matière solide blanche qui est cristallisée dans 100 ml d'acétonitrile, ce qui donne 7,65 g de l-benzyl-N-[2-cyano-3-(4-morpholinyl)phényI]-lH-tétrazole-5-carboxamide sous forme de cristaux blancs, P.F.: 184-187°C.
Analyse pour C20H19N7O2:
Calculé: C 61,68 H 4,92 N 25,18 60 Trouvé: C 61,57 H 4,78 N 25,11
On dissout le dérivé N-benzyle précédent (1,95 g; 0,005 mol) dans de l'acide acétique chaud et on ajoute 0,9 g de Pd à 10% sur charbon. On hydrogène le mélange à 2,45 kg/cm2 pendant la nuit, 65 on filtre le mélange et on lave le gâteau avec de l'acide acétique chaud. Le filtrat est épuisé jusqu'à siccité et on triture le reste avec une solution chaude de 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 60 ml d'eau. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat jusqu'au
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pH 2 avec du HCl concentré. On conserve le mélange acidifié dans de la glace pendant 2 h, on filtre et on dessèche le produit blanc. Une cristallisation du produit dans de l'acétonitrile donne 0,42 g de N-[2-cyano-3-(4-morpholinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide, P.F. de 253-256° C. (déc.).
Analyse pour C13H13N702:
Calculé: C 52,17 H 4,38 N 32,76 Trouvé: C 52,04 H 4,34 N 32,76.
Le composé en question montre 60% d'inhibition de la dimension moyenne d'ampoule lorsqu'on l'administre par voie orale à raison de 0,1 mg/kg, et 97% d'inhibition lorsqu'on l'administre par voie orale à raison de 50 mg/kg du corps de l'hôte, et ce suivant l'essai d'anaphylaxie cutanée passive dont il a été question antérieurement.
Exemple 2:
N-[2-Cyano-3-(l-pipéridinyl)phényf]-lH-tétrazole-5-carbox-amide
De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(l-pipéridinyl)benzonitrile pour obtenir le l-benzyl-N-[2-cyano-
3-(l-pipéridinyl)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide.
D'une manière similaire à celle de l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé à partir du tétrazole ci-dessus en donnant le composé cité en rubrique.
Exemple 3:
N-\_2-Cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)phényl]lH-tétrazole-5-carboxamide
De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl)benzonitrile pour obtenir le 1-benzyl-N-[2-cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide.
D'une manière semblable à celle de l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé au départ du tétrazole ci-dessus, ce qui donne le composé cité en rubrique.
Exemple 4:
N-[2-Carbamoyl-3-(4-morpholinyl)phényt]-llI-tétrazole-5-carboxamide
De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(4-morpholinyl)benzamide pour obtenir le l-benzyl-N-[2-carbamoyl-3-(4-morpholinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carbox-amide.
De la même manière que suivant l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé au départ du tétrazole ci-dessus, ce qui donne le composé cité en rubrique.
Exemple 5 :
N-[2-Carbamoyl-3-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide
A une solution de 23,72 g (0,1 mol) d'ester éthylique d'acide
4-méthoxybenzyloxamique et de 8,70 g (0,11 mol) de pyridine dans 95 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 22,91 g (0,11 mol) de PCIs de manière lente par un tube de Gooch à 30° C ou moins. On agite pendant 2 h à la température ambiante, on ajoute 120 ml d'acide hydrazoïque 1,79-molaire dans du benzène, on agite pendant 1 h à la température ambiante et on amène lentement au reflux. Après 3 h de reflux, on conserve le mélange de réaction pendant lanuità5°C.On verse ensuite le mélange de réaction dans une solution froide de NaHC03, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les couches. La couche organique est à nouveau lavée avec une solution de NaHC03, avec du HCl 0,5N froid, avec de l'eau, avec du NaHC03 et avec de la saumure, puis on sèche avec du CaCl2. L'évaporation du solvant donne 22 g d'une huile qui est chromatographiée sur gel de silice avec du benzène, ce qui donne 10,79 g de produit. On cristallise l'huile dans de l'éther diéthylique par refroidissement dans de l'acétone/carboglace pour obtenir l'ester éthylique d'acide l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carboxylique, P.F. :
51-55°C.
Analyse pour C12H1.4N.1O3:
Calculé: C 54,95 H 5,38 N 21,36 Trouvé: C 54,90 H 5,19 N 21,21.
On dissout l'ester éthylique (10,45 g; 0,0398 mol) dans 44 ml d'alcool éthylique absolu chaud. L'addition de 3,15 g (0,048 mol) de KOH dans 5,9 ml d'eau provoque la cristallisation du sel potassique. Le mélange est conservé à la température ambiante pendant la nuit, on le filtre et on lave le gâteau de filtre avec de l'alcool éthylique absolu froid et de l'éther diéthylique, ce qui donne 9,9 g du sel potassique d'acide l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carboxylique.
Analyse pour C10H9KN4O3:
Calculé: C 44,10 H 3,33 N 20,58 Trouvé: C 43,81 H 3,33 N 20,61.
On agite à 6°C dans 150 ml de benzène le sel potassique susdit (9,15 g; 0,0336 mol) et 1,66 ml de pyridine, et on ajoute rapidement 28 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant 45 mn à 15° C, le mélange est épuisé à 15° C et lavé avec deux portions de 150 ml de benzène à 15° C, ce qui donne un mélange brut de chlorure de l-(4-méthoxybenzyl)lH-tétrazole-5-carbonyle. Cette préparation du chlorure d'acide est maintenue froide et utilisée immédiatement pour l'acylation.
On dissout du chlorure de 1-(4-méthoxybenzyl)-l H-tétrazole-5-carbonyle (0,336 mol) dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à une solution à 5-10° C de 2-amino-6-méthoxybenz-amide (5,56 g; 0,0336 mol) et de 2,8 ml de pyridine dans 150 ml de chlorure de méthylène. La solution de réaction est agitée pendant 2 h à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on agite pendant 10 mn, on sépare par filtration la matière solide blanche, et on lave avec de l'eau et du chlorure de méthylène. Le gâteau de filtre est cristallisé dans de l'acétonitrile, ce qui donne 8,68 g de
1-(4-méthoxybenzyl)-N-[2-carbamoyl-3-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide, P.F.: 190-192° C.
Analyse pour C18H18N0O4:
Calculé: C 56,54 H 4,75 N 21,98 Trouvé: C 56,22 H 4,55 N 22,05.
On sépare le groupe 4-méthoxybenzyle à partir de 52,7 g (0,138 mol) du tétrazole précédent, par addition de 74,5 g (0,689 mol) d'anisole sous azote, addition de 890 ml d'acide trifluoroacétique et reflux énergique pendant 'A h. On sépare l'acide trifluoroacétique à l'évaporateur rotatif à 70° C, on refroidit le reste dans un bain de glace et de l'eau, et on ajoute de l'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 1 h, on filtre, et on lave le gâteau de filtre à l'éther et à l'eau. On agite le gâteau de filtre dans 1200 ml d'acétonitrile, on filtre, et on lave le gâteau avec de l'acétonitrile, ce qui donne 35 g (94%) du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 252° C (décomposition).
Analyse pour C10H10N6O3-ViHjO:
Calculé: C 44,28 H 4,09 N 30,99 Trouvé: C 44,05 H 4,22 N 30,90.
f
Exemple 6;
N^\2-Cyano-3-(2-méthyl-4-morpholinyï)phényï\-lHj-tétrazole-5-carboxamide
De la même manière que suivant l'exemple 5, on condense du chlorure de 1-(4-méthoxy benzyl)-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du
2-amino-6-(2-méthyl-4-morpholinyl)benzonitrile pour obtenir le l-(4-méthoxybenzyl)-N-[2-cyano-3-(2-méthyl-4-morpholinyl)-phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide.
Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 5 et à
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 939
ceux développés par D.L. Lee et H. Rappaport dans «J. Org. Chem.», 40,3491 (1975) et par F. Weygand et consorts, dans «Chem. Ber.», 101,3623 (1968), le groupe 4-méthoxybenzyle est séparé du tétrazole précédent.
L'analogue thiomorpholino correspondant est préparé par le procédé de l'exemple 5, en utilisant le groupe protecteur de 4-méthoxybenzyle pour obtenir finalement le N-f2-cyano-3-(thiomorpholineJphényO-lH-tétrazole-S^rboxamide.
R

Claims (6)

619939
1. Procédé de production d'un dérivé 1H ou 2H, de tétrazole-5-carboxamide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une amine ANH2, dans laquelle A représente un radical aromatique ou hétérocyclique, avec un chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle protégé en position 1, avec ensuite séparation du groupe protecteur de cette position 1 du tétrazole et conversion éventuelle en un sel non toxique, acceptable en pharmacie.
2. Procédé de production d'un 1H ou 2H-tétrazole-5-carbox-amide suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend:
a) la réaction de ce 5-chlorocarbonyl-l-Rs-lH-tétrazole avec une amine aromatique de la formule ANH2;
b) la séparation du groupe 1-R5 pour obtenir le 1H ou 2H-tétrazole-5-carboxamide N-substitué répondant à la formule:
R5 étant un membre du groupe comprenant les radicaux: benzyle, 4-méthoxybenzyle, 2,4-diméthoxybenzyle, 2,6-diméthoxy-benzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle et trichloroéthyle, et
A étant un membre du groupe comprenant les radicaux 2-thiazolyle, 2-pyridyle, 6-alcoyl inférieur-2-pyridyle,3-cyano-2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle, a-naphtyle, ß-naphtyle, phényle, 2,6-dichlorophényle, et des restes de phényle substitués comportant un à trois substituants dans l'une quelconque des positions 2,3,4 et 5 du noyau de phényle, ces substituants étant choisis indépendamment dans le groupe comprenant les radicaux alcoyle inférieur, alcoyl inférieur sulfinyle, alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, 2-(alcoxy inférieur oxalyloxy)-éthoxy, N-mono- et dialcoyl inférieur aminoalcoxy inférieur, halogène, sulfamyle, polyhaloalcoyle inférieur, carbamyle, N-alcoyl inférieur carbamyle, carboxy, alcoyl inférieur carbonyle, cyano, carbalcoxy inférieur, phénoxyalcoxy inférieur, alcoxy inférieur oxaiamido, alcoxy inférieur oxalamidophénoxy, et
/R8
N^ où R8 et R7 représentent indépendamment de l'hydro-R7
gène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien R8 et R7, considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique choisi parmi les radicaux aziridinyle, azétidinyle, pyrro-lidinyle, pipéridino, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur pipérazinyle, morpholino, thiomorpholino non substitués ou substitués par des radicaux d'alcoyles inférieurs.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'amine
R2 représente l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle ou un carbalcoxy inférieur;
R9
I
X représente — CH2—, — O—, ou — N—, où R9 est un alcoyle inférieur, et
R4 représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou un sel acceptable en pharmacie de cette amine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine 0 aromatique répond à la formule:
dans laquelle:
R1 représente — CN ou —CONH2;
20 R2' est un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoxy inférieur, un alcoyl inférieur amino ou un dialcoyl inférieur amino;
R3 représente de l'hydrogène, un alcoyl inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle ou un carbalcoxy inférieur,
25 ou un sel acceptable en pharmacie d'une telle amine.
5. Application du procédé selon la revendication 1 à un chlorure de lH,2H-tétrazole-5-carbonyle protégé en position 1 comme matière première qu'on a obtenu par:
a) la réaction d'un ester d'alcoyle inférieur d'acide oxamique 30 N-protégé avec du PC15 en présence d'un accepteur d'acide pour
Cl I
former l'imidochlorure de formule R602C — C=NR5, dans laquelle R6 est un alcoyle inférieur et R5 est un membre du groupe 35 comprenant les radicaux benzyle^ 4-méthoxybenzyle, 2,4-di-méthoxybenzyle, 2,6-diméthoxybenzyle, 2,4,6-triméthoxy-benzyle et trichloroéthyle;
b) la cyclisation de cet imidochlorure avec de l'acide hydra-zoïque pour former l'ester d'alcoyle inférieur de l-R5-5-carbalcoxy inférieur-1H ou 2H-tétrazoIe;
40 — ~~~
c) la saponification de cet ester pour obtenir un sel de métal alcalin du tétrazole;
d) la conversion du sel de tétrazole en le 5-chlorocarbonyl-l-R5-lH-tétrazole par réaction avec un agent de chloration où R5 représente le groupe protecteur.
6. Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que la réaction de l'imidochlorure avec de l'acide hydrazoïque a lieu dans un solvant organique inerte.
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