DE2639849C2 - Stabile Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen Verabreichung - Google Patents
Stabile Präparate wasserlöslicher Salze von Dehydroepiandrosteronsulfat zur parenteralen VerabreichungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein stabilisiertes, lyophilisiertes pharmazeutisches Mittel, das ein wasserlösliches Salz von Dehydroepiandrosteronsulfat enthält.
- Dehydroepiandrosteronsulfat (nachstehend "DHA-S" genannt) ist als Sekretionsform steroidaler Hormone bekannt und wird im menschlichen Urin in Form des Natriumsalzes gefunden. DHA-S wird in vivo aus freiem Dehydroepiandrosteron gebildet und zirkuliert im Körper als DHA-S. Eine große Menge DHA-S wird durch die Nebennieren des Fötus gebildet und spielt eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung einer normalen Schwangerschaft. DHA-S wird auch im Ovarium und in den Hoden gebildet und in die Körperflüssigkeiten sezerniert.
- Eine wissenschaftliche Untersuchung über die Synthese und den Metabolismus von Dehydroepiandrosteronsulfat wurde von A. J. Gallegos et al. in "Basic Actions of Sex Steroids on Target Organs", Karger (Hrsg.), Basel 1971, Seiten 267-273, veröffentlicht.
- Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von "DHA-S" an eine schwangere Frau während der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft die volle Entwicklung des Geburtskanals und die Empfindlichkeit der unterinen Muskulatur gegenüber Oxytocin verbessert und dadurch zu einer sicheren, normalen Geburt führt, man vergleiche die DE-OS 25 40 131. Diese klinische Anwendung von "DHA-S" wurde von großer Bedeutung. Unglücklicherweise sind wasserlösliche Salze von "DHA-S" in Gegenwart von Wasser sehr instabil. Das Natriumsalz von "DHA-S" wird beispielsweise teilweise in das freie Dehydroepiandrosteron hydrolysiert, wenn wäßrige Lösungen davon, sogar bei Raumtemperatur, kurze Zeit aufbewahrt werden. °=c:100&udf54;H&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz9&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Demgemäß müssen die Dosierungsformen sterile trockene Kristalle oder lyophilisierte Pulver sein, die in einen Behälter verpackt sind und vor jeder Anwendung wieder in sterilem Wasser gelöst werden müssen. Diese Formen sind nicht zufriedenstellend, da die Kristalle lange Zeit benötigen, bis sie sich bei der Anwendung in Wasser lösen und die lyophilisierten Pulver bei Raumtemperatur keine ausreichende Lagerbeständigkeit haben.
- Ein Dehydroepiandrosteronsulfat enthaltendes pharmazeutisches Mittel ist auch in der DE-OS 17 67 898 beschrieben. Dieses Mittel, das in Form eines Dragees vorliegt, enthält Stabilisierungsmittel. Jedoch dienen die dort beschriebenen Zubereitungsformen zur oralen und nicht zur parenteralen Verabreichung.
- Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man ein stabiles, zur parenteralen Verabreichung geeignetes Mittel erhält, das ein wasserlösliches Salz von Dehydroepiandrosteronsulfat enthält, indem man dieses Salz in einer wäßrigen Lösung, die Dextran, Polyethylenglykol, eine neutrale oder basische Aminosäure oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan oder Mischungen davon enthält, löst und die sich ergebende Mischung dann lyophilisiert.
- Gegenstand der Erfindung ist somit ein stabilisiertes, lyophilisiertes, pharmazeutisches Mittel, das ein wasserlösliches Salz von Dehydroepiandrosteronsulfat enhält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Stabilisierungsmittel 10 bis 200 Gew.-% jeweils Dextran, Polyethylenglykol, eine neutrale oder basische Aminosäure oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan oder Mischungen davon enthält.
- Das erfindungsgemäße Mittel ist lange Zeit haltbar und kann zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion, kurz vor der Anwendung leicht in sterilem Wasser gelöst werden.
- Die wasserlöslichen "DHA-S"-Salze, die erfindungsgemäß Anwendung finden können, sind die Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, das Ammoniumsalz und die Aminsalze, beispielsweise die L-Lysin oder L-Argininsalze. Bei den erfindungsgemäß eingesetzten Stabilisierungsmitteln handelt es sich im Dextranverbindungen mit einem mittleren Molekulargewicht von 30 000 bis 100 000, wie Dextran 40 (durchschnittliches Molekulargewicht = 40 000) und Dextran 70 (mittleres Molekulargewicht = 70 000); Macrogol (Polyethylenglykol), wie Macrogol 1500, JP, Macrogol 4000, JP, und Macrogol 6000, JP; neutrale oder basische Aminosäuren (D-, L- oder DL-Form), wie Glycin, Alanin, Leucin, Arginin, Histidin, Lysin, Ornithin; und Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
- Die Aminosäuren und Tris-(hydroxymethyl)aminomethan sind als Puffer bekannt. Über den Einsatz von Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von ca. 6000 als Formulierungshilfsmittel für Corticosteroide vgl. Deutsche Apotheker-Zeitung 112, Nr. 20 (1972) S. 769.
- Die Menge der Stabilisierungsmittel beträgt mindestens 10%, bevorzugt 20 bis 200 Gew.-% des wasserlöslichen "DHA-S"-Salzes.
- Es wurde gefunden, daß die Löslichkeit von "DHA-S" durch die Anwesenheit von Dextran, Macrogol und Aminosäuren bemerkenswert erhöht wird.
- Beispielsweise beträgt die Löslichkeit des Natriumsalzes von "DHA-S" in reinem Wasser bei Raumtemperatur 1,4%, die Löslichkeit in 2%iger wäßriger Glycinlösung beträgt jedoch 3%. So erhält man Ampullen, die jeweils 100 mg DHA-S-Natriumsalz enthalten, indem man 5 ml der Lösung in 2%igem Gycin verwendet, während man 10 ml braucht, wenn man Wasser allein zum Lösen des Natriumsalzes von "DHA-S" verwendet. Dadurch wird die zu entfernende Wassermenge stark verringert und ebenso die Zeit, die man zum Lyophilisieren benötigt.
- In der Praxis wird ein wasserlösliches "DHA-S"-Salz in einer Lösung des Stabilisierungsmittels gelöst und die Lösung wird durch Filtrieren auf herkömmliche Weise sterilisiert. Man gibt die Lösung in einen Behälter, wie Ampullen oder Phiolen und lyophilisiert dann auf herkömmliche Weise. Dann wird der Behälter versiegelt.
- Bei der Anwendung wird der Behälterinhalt erneut gelöst, indem man eine ausreichende Menge steriles Wasser zugibt.
- Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.
- Man mischt 100 mg des Natriumsalzes von "DHA-S" mit verschiedenen Mengen Macrogol 4000, JP. Man löst die Mischung in 5 ml sterilem Wasser, füllt sie unter sterilen Bedingungen in eine Ampulle und lyophilisiert dann. Man bewahrt die Ampullen bei 50°C 10 bzw. 20 Tage lang auf und bestimmt die verbliebene Menge an Natriumsalz von DHA-S. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz15&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß das Natriumsalz von "DHA-S" durch die Zugabe von 20 mg bis 150 mg Macrogol im wesentlichen stabilisiert ist, und sich innerhalb des genannten Bereiches in einer zufriedenstellenden Zeit löst.
- Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß man anstelle von "DHA-S"-Natriumsalz und Macrogol 4000 das "DHA-S"-L-Histidinsalz und Macrogol 6000 JP verwendet.
- Wie in Tabelle 2 ersichtlich, erhält man mit 20 bis 150 mg Macrogol 6000 zufriedenstellende Ergebnisse. Tabelle 2 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;
- Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß man anstelle von Macrogol 4000 Dextran 40, JP verwendet.
- Wie sich aus Tabelle 3 ergibt, erhält man in einem Bereich von 20 mg bis 150 mg Dextran 40 zufriedenstellende Ergebnisse. Tabelle 3 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54;
- Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß man Macrogol 4000 durch eine 1 : 1-Mischung von Macrogol 4000 JP und Dextran 70, JP ersetzt.
- Aus Tabelle 4 ergibt sich, daß man mit 20 mg bis 150 mg der Mischung von Macrogol 4000 und Dextran 70 zufriedenstellende Ergebnisse erzielt. Tabelle 4 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54;
- In einem 2-Liter-Behälter löst man 40 g Glycin in destilliertem Wasser. Unter Erwärmen gibt man zu der Lösung 40 g des Natriumsalzes von "DHA-S" und füllt das Gesamtvolumen der Lösung auf 2 Liter auf. Man sterilisiert die Lösung auf herkömmliche Weise durch Filtrieren und füllt je 5 ml in eine Glasampulle. Dann lyophilisiert man die Lösung und versiegelt auf übliche Weise. Jede Ampulle enthält 100 mg des Natriumsalzes von "DHA-S" und 100 mg Glycin. Dieses Verfahren wiederholt man mit verschiedenen Glycinmengen. Die zurückbleibenden Mengen an Natriumsalz des "DHA-S" werden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt. Tabelle 5 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;
- Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man Glycin durch L-Arginin (freie Base) ersetzt. Die nach dem Aufbewahrungstest verbleibende Menge DHA-S-Natriumsalz wird in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;
- Man wiederholt Beispiel 5 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Glycin DL-Alanin verwendet. Die nach dem Aufbewahrungstest verbleibenden Mengen das Natriumsalzes von "DHA-S" sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Tabelle 7 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;
- Man wiederholt Beispiel 5, mit der Ausnahme, daß man anstelle von Glycin Tris(hydroxymethyl)aminomethan verwendet. Die nach dem Aufbewahrungstest verbleibenden Mengen des Natriumsalzes von "DHA-S" sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. Tabelle 8 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Claims (4)
1. Stabilisiertes, lyophilisiertes, pharmazeutisches Mittel, das ein wasserlösliches Salz von Dehydroepiandrosteronsulfat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisierungsmittel 10 bis 200 Gew.-% jeweils Dextran, Polyethylenglykol, eine neutrale oder basische Aminosäure, Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder Mischungen davon enthält.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydroepiandrosteronsulfat als Natiumsalz vorliegt.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydroepiandrosteronsulfat als L-Histidin- oder L-Argininsalz vorliegt.
4. Pharmazeutisches Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel Glycin, L-Arginin oder DL-Alanin ist.
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