DK153124B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt toerpraeparat af et alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som er beregnet til parenteral administration - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt toerpraeparat af et alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som er beregnet til parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- DK153124B DK153124B DK396576AA DK396576A DK153124B DK 153124 B DK153124 B DK 153124B DK 396576A A DK396576A A DK 396576AA DK 396576 A DK396576 A DK 396576A DK 153124 B DK153124 B DK 153124B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dha
- amount
- glycine
- parenteral administration
- alkali metal
- Prior art date
Links
- -1 ALKALIMETAL SALT Chemical class 0.000 title claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title 1
- YIOCQGHBBNGBND-UHFFFAOYSA-N sodium;3-acetyl-6-methylpyran-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].CC(=O)[C-]1C(=O)C=C(C)OC1=O YIOCQGHBBNGBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 7
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 153124 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt tørpræparat af et alkalimetalsalt af dehydroepiandro-steronsulfat, som er beregnet til parenteral administration ved opløsning i sterilt vand in situ ved brug.
5
Dehydroepiandrosteronsulfat (i det følgende omtalt som "DHA-S") er kendt som værende en sekretionsform af steroide hormoner og findes i human urin som natriumsaltet. DHA-S dannes af fri dehydroepiandroste= ron in vivo og cirkulerer i legemet som DHA-S. En stor mængde DHA-S 10 udskilles af binyrerne af fostre og spiller en vigtig rolle for bevarelse af normalt svangerskab. DHA-S dannes også i ovariet og testes og udskilles i legemsvæsker.
2 DK 153124 B
I den seneste tid er det blevet opdaget, at når DHA-S administreres til en svanger kvinde den 37· til 39· uge af svangerskabet, forbedrer det modningen af fødselsvejene og den uterine muskulaturs følsomhed overfor oxytocin og fører derved til sikker normal fødsel. Den klinis-5 ke anvendelse af DHA-S er derfor blevet af stor betydning. Uheldigvis er vandopløselige salte af DHA-S meget ustabile i nærværelse af vand. F.eks. vil natriumsalt af DHA-S blive delvis hydrolyseret til fri dehydroepiandrosteron, når vandige opløsninger deraf lagres selv ved stuetemperatur i kort tid.
10 di rd IXJ ^ΓΓΎ Følgelig må dens doseringsformer være sterile, tørre krystaller eller lyofiliserede pulvere, pakket i en beholder, som genopløses i sterilt 20 vand ved hver anvendelse. De ovennævnte former er ikke tilfredsstillende, fordi krystallerne bruger lang tid til at opløses i vand efter brug, og de lyofiliserede pulvere har ikke tilstrækkelig lagerholdbarhed ved stuetemperatur.
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at al-kalimetalsaltet af dehydroepiandrosteronsulfat opløses i en vandig opløsning af et stabiliseringsmiddel, som er en neutral eller basisk naturligt forekommende aminosyre valgt blandt glycin, alanin, arginin, leucin, histidin, lys in og ornithin, 30 w idet mængden af stabiliseringsmiddel i opløsningen er 10 - 200 vægt%, beregnet på den mængde alkalimetalsalt af dehydroepian-drosteronsulfat, som opløses, hvorefter den fremkomne vandige blanding steri1fiItreres og lyofi 1 i seres.
Q C
Det fremkomne pulver er stabilt i lang tid ved lagring og kan let opløses i sterilt vand til parenteral administration, såsom intravenøs eller intramuskulær injektion.
De vandopløselige salte af DHA-S, der kan anvendes ved udførelse af opfindelsen, er alkalimetalsalte, såsom natriumsalte eller kaliumsalte.
3 DK 153124 B
Aminosyrerne og alkalimetalsaltene af svage syrer er kendt for at have en stødpudevirkning.
Brugen af aminosyrer ved den foreliggende fremgangsmåde har et dobbelt 5 formål. For det første er deres stabiliserende virkning større end af andre stabilisatorer. For det andet virker de også som opløselig-gørende midler for DHA-S-salt. Den sidstnævnte virkning er særligt fordelagtig til lyofiliserede produkter, fordi den mængde vand, som skal tilsættes ved lyofilisering og rekonstituering, kan reduceres 10 meget. Dette resulterer i en betydelig reduktion af energi og arbejde og også i reduktion af totalrumfanget af rekonstitueret opløsning med deraf følgende mindre ubehageligheder for patienten.
Opløseligheden af DHA-S i 2% vandige opløsninger af nogle aminosyrer 15 er følgende: % opløselighed af DHA-S Na ved Aminosyre stuetemperatur 20 Ingen 1,4
Glycin, 2% 3,0
Arginin, 2% 2,7
Histidin, 2% 2,8 ----
Det er kendt fra CA 78:25499j, at DHA-S-opløsninger til injektion kan stabiliseres med sorbit. Denne injektionsopløsning er imidlertid kun stabil i mindst 12 uger, når den lagres under kølige betingelser. Lagring under kølige betingelser er meget uhensigtsmæssig i praksis. Desuden er sorbit ikke så effektiv 30 som aminosyrerne, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse som stabiliseringsmiddel for DHA-S.
I det følgende anføres resultater af sammenligningsforsøg. Hver prøve blev fremstillet på samme måde som beskrevet i de nedenstående ek-35 sempler. Hver prøveflaske indeholdt 100 mg DHA-S Na og 100 mg af hvert af de anførte stabiliseringsmidler.
DK 153124B
4
Resterende mængde DHA-S Na efter lagring VM 40OC, l\ __ ._;__30 dage__90 dage_ D-sorbit, 100 mg 76,4 57,1
Glycin, 100 mg 99,6 98,0
Intet (kontrol) 78,5 58,9 1 ______________________________________
Sorbit forøger naturligvis ikke opløseligheden af DHA-S-salt i vandig opløsning.
I DE-fremlæggelsesskrift nr. 2.010.758 anføres, at visse 2α,3a-epitioandrostanderivater stabiliseres med en organisk base. De aktive bestanddele, som undergår nedbrydning under lagring, er helt 15 forskellige i struktur fra DHA-S og er ikke opløselige i vand. De parenterale opløsninger indeholdende disse 2a,3a-epitioandrostan-derivater kan følgelig ikke have form af en vandig opløsning. I norsk patent nr. 103.179 beskrives chymotrypsin som et enzym med en molekylvægt på ca. 25.000, der er helt forskelligt fra DHA-S-saltet med hensyn til fysiske og kemiske egenskaber.
Det er væsentligt for den foreliggende opfindelse, at de anførte trin udføres i den ovenfor angivne rækkefølge. For eksempel kan man ikke forvente stabiliseringsvirkningen af aminosyrer ved blot at blande fast DHA-S-salt med en fast aminosyre (faststof-blandemetode).
Det følgende er resultatet af sammenligningsforsøg mellem faststof- blandemetoden og den foreliggende opfindelse, hvor 100 mg glycin er sat til 200 mg DHA-S Na,2H,0.
30 2
Resterende mængde DHA-S Na ved accelereret ældningsprøve ved 40°C, %;_
Fremgangsmåde 0 måned 3 måneder 6 måneder 35--------
Opfindelsen 100 99,5 99,7
Faststof-blanding 100 80,7 73,4 DK T53124 Bf t
Den kendte teknik beskriver ikke de fordele, som opnås med den foreliggende opfindelse, specielt det faktum, at opløseligheden af det vandopløselige salt af DHA-S er blevet meget forbedret ved den foreliggende opfindelse. Dette er fordelagtigt, ikke blot på 5 grund af en nedsat mængde vand, der skal fjernes ved lyofilisering, men også fordi det lyofiliserede produkt kan rekonstitueres med en mindre mængde vand før brugen.
Opløseligheden af DHA-S natriumsalt i rent vand ved stuetemperatur 10 er 1,4%, men opløseligheden i en vandig opløsning af glycin er 3%. Ampuller hver indeholdende 100 mg af DHA-S-natriumsalt fås ved tilsætning af 5 ml af opløsningen i 2% glycin, medens 10 ml er nødvendig, hvis der anvendes rent vand til at opløse DHA-S-natriumsaltet. Dette medfører en væsentlig reduktion af den mængde vand, som skal 15 fjernes, og også tiden til lyofiliseringen.
I praksis opløses et vandopløseligt salt af DHA-S i en opløsning af stabiliseringsmidlet, og opløsningen steriliseres ved filtrering på sædvanlig måde. Opløsningen dispenseres i en beholder, såsom ampuller 20 eller flasker og lyofiliseres på sædvanlig måde. Til slut tillukkes beholderen.
Ved brugen genopløses beholderens indhold ved at tilsætte en tilstrækkelig mængde sterilt vand deri.
25
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
Eksempel 1 30 40 g glycin blev opløst i destilleret vand i en beholder med en kapacitet på 2 liter. Til opløsningen blev der sat 40 g DHS-S natriumsalt ved opvarmning. Opløsningens samlede rumfang blev fyldt op til 2 liter med destilleret vand. Opløsningen blev steriliseret ved filtrering på 35 sædvanlig måde og dispenseret i glasampuller med 5 ml i hver. Opløsningen blev så lyofiliseret og tillukket på sædvanlig måde. Hver ampul indeholder 100 mg DHA-S natrium og 100 mg glycin. Ovenstående fremgangsmåde blev gentaget med varierende mængder glycin. Restmængder DHA-S natriumsalt blev bestemt. De fremkomne resultater er vist i tabel 1.
DK 153124B
6
Tabel 1 Mængde glycin Restmængde DHA-S Na mg/beholder efter lagring ved 40°C, % 5 ______ - _ — _____ 30 dage 90 dage 0 78,5 58,9 20 95,7 94,6 10 50 98,4 97,3 100 99,6 98,0 150 98,2 97,1 200 99,0 98,4 L5
Eksempel 2
Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at L-arginin (frie base) blev anvendt i stedet for glycin. Restmængder DHA-S natriumsalt ved 2o lagringsprøven er vist i tabel 2.
Tabel 2 111 — .......... .....— HL— I I I —i™ Mængde Restmængde DHA-S Na 25 L-arginin efter lagring ved 40°C, % mg/beholder 30 dage 90 dage ^ 0 80,3 60,8 20 92,0 87,4 )0 50 97,4 96,0 100 98,6 96,2 150 97,8 97,4 200 98,1 97,6
Claims (1)
- DK 153124B Eksempel 3 Eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at DL-alanin blev anvendt i stedet for glycin. Restmængder DHA-S natriumsalt ved lagrings-5 prøven er vist i tabel 3„ Tabel 3 10 yfengde Restmængde DHA-S Na Dl-alanin efter lagring ved 40°C, %_ ng/beholder dage gQ dage 15 0 77,4 55,4 20 85,3 82,3 50 91,4 87,4 100 95,2 90,1 150 95,4 93,3 20 200 94,7 93,2 25 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt tørpræparat af et 30 alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som er beregnet til parenteral administration ved opløsning i sterilt vand in situ ved brug, kendetegnet ved, at alkalimetalsaltet af dehydroepiandrosteronsulfat opløses i en vandig opløsning af et stabiliseringsmiddel, som er en neutral eller basisk naturligt forekommende 35 aminosyre valgt blandt glycin, alanin, argi nin, leucin, hi sti-din, lysin og ornithin, idet mængden af stabiliseringsmiddel i opløsningen er 10 - 200 vægt%, beregnet på den mængde alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som opløses, hvorefter den fremkomne vandige blanding steriIf iItreres og lyofili-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10819775 | 1975-09-05 | ||
| JP50108197A JPS5231821A (en) | 1975-09-05 | 1975-09-05 | Method of manufacturing freeze-dried dehydroepiandrosterone sulfate sa lts for injection use |
| JP8061376 | 1976-07-06 | ||
| JP8061376A JPS537662A (en) | 1976-07-06 | 1976-07-06 | Preparation of injection containing stable dehydroepiandrosterone sulfate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK396576A DK396576A (da) | 1977-03-06 |
| DK153124B true DK153124B (da) | 1988-06-20 |
| DK153124C DK153124C (da) | 1988-12-19 |
Family
ID=26421606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK396576A DK153124C (da) | 1975-09-05 | 1976-09-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt toerpraeparat af et alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som er beregnet til parenteral administration |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4061744A (da) |
| AU (1) | AU498543B2 (da) |
| CA (1) | CA1047404A (da) |
| CS (1) | CS216160B2 (da) |
| DD (1) | DD127381A5 (da) |
| DE (1) | DE2639849C2 (da) |
| DK (1) | DK153124C (da) |
| ES (1) | ES451256A1 (da) |
| FR (1) | FR2322605A1 (da) |
| GB (1) | GB1561360A (da) |
| HU (1) | HU173475B (da) |
| IL (1) | IL50376A (da) |
| NL (1) | NL183385C (da) |
| SE (1) | SE439586B (da) |
| SU (1) | SU1072789A3 (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496556A (en) * | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPS63104924A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-05-10 | Kanebo Ltd | 膣坐剤 |
| NL194728C (nl) * | 1987-04-16 | 2003-01-07 | Hollis Eden Pharmaceuticals | Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. |
| JPS6440428A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-10 | Daiichi Yakuhin Sangyo Kk | Antihyperlipemia |
| JP2546808B2 (ja) * | 1989-01-23 | 1996-10-23 | 鐘紡株式会社 | 膣坐剤 |
| US5246704A (en) * | 1989-01-23 | 1993-09-21 | Kanebo, Ltd. | Vaginal suppository |
| US5004651A (en) * | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
| CA2013474C (en) * | 1989-04-20 | 2000-01-18 | Pharmacia Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| US5268368A (en) * | 1991-05-17 | 1993-12-07 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2179M (fr) * | 1961-07-17 | 1963-12-02 | Farmaceutici Italia | Médicament a base de 16α-hydroxy-stéroides ayant une activité anticancéreuse. |
| DE2010758A1 (de) * | 1969-03-06 | 1970-09-17 | Shionogi & Co. Ltd., Osaka (Japan) | Arzneipräparat |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767898A1 (de) * | 1967-07-28 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung |
| US4005200A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-25 | Kanebo, Ltd. | Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin |
-
1976
- 1976-08-26 SE SE7609443A patent/SE439586B/xx unknown
- 1976-08-27 GB GB35659/76A patent/GB1561360A/en not_active Expired
- 1976-08-30 IL IL50376A patent/IL50376A/xx unknown
- 1976-08-31 US US05/719,278 patent/US4061744A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-02 DK DK396576A patent/DK153124C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 DE DE2639849A patent/DE2639849C2/de not_active Expired
- 1976-09-03 CA CA260,475A patent/CA1047404A/en not_active Expired
- 1976-09-03 SU SU762395947A patent/SU1072789A3/ru active
- 1976-09-03 NL NLAANVRAGE7609833,A patent/NL183385C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 CS CS765741A patent/CS216160B2/cs unknown
- 1976-09-03 HU HU76KA1471A patent/HU173475B/hu unknown
- 1976-09-04 ES ES451256A patent/ES451256A1/es not_active Expired
- 1976-09-06 FR FR7626734A patent/FR2322605A1/fr active Granted
- 1976-09-06 AU AU17486/76A patent/AU498543B2/en not_active Expired
- 1976-09-06 DD DD194650A patent/DD127381A5/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2179M (fr) * | 1961-07-17 | 1963-12-02 | Farmaceutici Italia | Médicament a base de 16α-hydroxy-stéroides ayant une activité anticancéreuse. |
| DE2010758A1 (de) * | 1969-03-06 | 1970-09-17 | Shionogi & Co. Ltd., Osaka (Japan) | Arzneipräparat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2322605A1 (fr) | 1977-04-01 |
| SE7609443L (sv) | 1977-03-06 |
| SU1072789A3 (ru) | 1984-02-07 |
| DE2639849C2 (de) | 1987-02-12 |
| NL7609833A (nl) | 1977-03-08 |
| FR2322605B1 (da) | 1982-08-20 |
| DK153124C (da) | 1988-12-19 |
| CS216160B2 (en) | 1982-10-29 |
| ES451256A1 (es) | 1977-09-16 |
| NL183385C (nl) | 1988-10-17 |
| AU498543B2 (en) | 1979-03-15 |
| DE2639849A1 (de) | 1977-03-17 |
| HU173475B (hu) | 1979-05-28 |
| CA1047404A (en) | 1979-01-30 |
| IL50376A (en) | 1979-10-31 |
| IL50376A0 (en) | 1976-10-31 |
| DK396576A (da) | 1977-03-06 |
| GB1561360A (en) | 1980-02-20 |
| US4061744A (en) | 1977-12-06 |
| SE439586B (sv) | 1985-06-24 |
| DD127381A5 (da) | 1977-09-21 |
| NL183385B (nl) | 1988-05-16 |
| AU1748676A (en) | 1978-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3898328A (en) | Dry stable composition for the treatment of scours and dehydration | |
| DK174811B1 (da) | Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| Thorn et al. | The" sodium retaining effect" of the sex hormones | |
| DK153124B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt toerpraeparat af et alkalimetalsalt af dehydroepiandrosteronsulfat, som er beregnet til parenteral administration | |
| US2795529A (en) | Stabilized hyaluronidase solution containing calcium chloride | |
| JPH03502794A (ja) | ヒトレラキシン製剤 | |
| WO1993011785A1 (fr) | Composition a base d'hormone parathyroidienne stabilisee | |
| EP2152296A1 (en) | Injectable ready to use solutions comprising human chorionic gonadotropin | |
| WO2013144814A1 (en) | Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed | |
| CN106456654A (zh) | 环磷酰胺液体浓缩制剂 | |
| Mikhailidis et al. | Effect of human plasma proteins on stabilisation of platelet anti-aggregatory activity of prostacyclin | |
| EP0208519A2 (en) | Solubilized composition of hardly-soluble pharmaceutical product | |
| JP2004536129A (ja) | セツキシマブおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む液体製剤 | |
| PT759775E (pt) | Formulacoes liquidas de ifn-b | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| EP0003150B1 (en) | Stabilized aqueous parenteral antibiotic compositions and a process for their preparation | |
| EP4027977A1 (en) | Pharmaceutical composition of bimatoprost and timolol | |
| US4915956A (en) | Liquid cisplatin formulations | |
| FI58072C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat foer parenteral administration | |
| JPH0296533A (ja) | ポリペプタイド類の吸着防止剤 | |
| JPH0892125A (ja) | 水性医薬組成物 | |
| BR112016016469B1 (pt) | Composição farmacêutica líquida, composição parenteral, processo para produção das referidas composições farmacêuticas e kit de partes | |
| KR810001164B1 (ko) | 안정한 디히드로 에피안드로스테론 설페이트(dehy droepiandrosterone sulfate) 수용성염의 제법 | |
| EP0357724B1 (en) | Stabilized heparin solution | |
| JPH0118051B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |