CS216160B2 - Method of stabilization of the pharmaceutical preparation with contents of salt of alcalic metal with dehydroepiandrosteronsulphate - Google Patents
Method of stabilization of the pharmaceutical preparation with contents of salt of alcalic metal with dehydroepiandrosteronsulphate Download PDFInfo
- Publication number
- CS216160B2 CS216160B2 CS765741A CS574176A CS216160B2 CS 216160 B2 CS216160 B2 CS 216160B2 CS 765741 A CS765741 A CS 765741A CS 574176 A CS574176 A CS 574176A CS 216160 B2 CS216160 B2 CS 216160B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkali metal
- metal salt
- sulfate
- stabilizing agent
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical group [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- GFJWACFSUSFUOG-ZJTJBYBXSA-M sodium dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound [Na+].C1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 GFJWACFSUSFUOG-ZJTJBYBXSA-M 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 6
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- YIOCQGHBBNGBND-UHFFFAOYSA-N sodium;3-acetyl-6-methylpyran-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].CC(=O)[C-]1C(=O)C=C(C)OC1=O YIOCQGHBBNGBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000036365 Normal labour Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZMITXKRGXGRMKS-HLUDHZFRSA-N androsterone sulfate Chemical compound C1[C@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 ZMITXKRGXGRMKS-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- HFCSXCKLARAMIQ-UHFFFAOYSA-L disodium;sulfate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O HFCSXCKLARAMIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LMJXSXIINVLWER-UHFFFAOYSA-N n-[3-(hydroxyamino)-2-[(hydroxyamino)methyl]propyl]hydroxylamine Chemical compound ONCC(CNO)CNO LMJXSXIINVLWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká stabilizace farmaceutického· přípravku pro· parenterální podání s •obsahem ve vodě rozpustné soli alkalického kovu s dehydroepiandrosteronsulfátem za účelem získání produktu stabilního při skladování pc· dlouhou dobu a snadno rozpustného· ve vodě před použitím pro parenterální podání.
•Dehydroepiandrostereonsulfát je již znám jako sekreční forma steroidních hormonů a byl nalezen v lidské moči ve formě sodné soli. Dehydroeplandrosteronsulfát vzniká z volného dehydroepiandrosteronu in vlvo a cirkuluje v těle ve formě dehydroepiandrosteron-sulfátu. Velké množství dehydroepiandrostoron-sulfátu je vyměšováno nadledvinkami plodu a má důležitou úlohu pro udržování normálního průběhu těhotenství.
Dehydroepiandrostercn-sulfát vzniká také ve vaječnících a varlatech a je vyměšován do tělních tekutin.
Nedávno bylo zjištěno, že podávání dehydroepiandrosteronsulfátu těhotným ženám v 37. a 39. týdnu těhotenství zlepšuje výkonnost porodních cest a citlivost děložního svalstva na oxytocin, což vede к bezpečnému normálnímu porodu. Tím nabylo klinické podávání dehydroepiandrosteronsulfátu velkého významu. Bohužel je však sůl dehydroepiandrosteronsulfátu, rozpustná ve vodě, za přítomnosti vody velmi nestálá. Například sodná sůl dehydroepiandrosteronsulfátu se částečně hydrolyzuje na volný dehydroepiandrosteron, když se její vodný roztok skladuje dokonce při teplotě místnosti po krátkou dobu.
Proto její dávkové formy musí být sterilně sušené krystaly nebo lyofilizované prášky, uložené v nádobách a opět rozpouštěné ve sterilní vodě před každým použitím. Svrchu uvedené formy nejsou uspokojivé, protože krystaly se dlouhou dobu rozpouštějí ve vodě před použitím a lyofilizované prášky nemají dostatečnou skladovací životnost při teplotě místnosti.
Nyní podle tohoto vynálezu bylo objeveno·, že stabilní přípravky dehydroepiandrosteronsulfátu rozpustné ve vodě, vhodné pro parenterální podání, se mohou získat, když se •rozpustí tato sůl ve vodném roztoku, který obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující dextran, makrogol, neutrální aminokyselina, bazickou aminokyselinu, alkalickou sůl slabé kyseliny, pevný amin nebo/a jejich směsi a potom se výsledná směs lyofilizuje.
Výsledné prášky jsou stabilní po dlouhou dobu skladování a mohou se snadno rozpustit ve sterilní vodě pro parenterální podání při použití ve formě intravenosních nebo intramuskulárních injekcí.
Soli dehydroepiandrosteronsulfátu roz pustné ve vodě, které se mohou používat při provádění vynálezu, jsou soli alkalických kovů, jako sůl sodná nebo draselná, sůl amontová nebo soli aminů, jako sůl L-lysinu nebo L-argininu.
Sloučeniny, které se mohou přidávat podle tohoto vynálezu, zahrnují dextran o průměrné molekulové hmotnosti 30 000 až 100 000, jako dextran 40 (průměrná molekulová hmotnost 40'000} a dextran 70 (průměrná molekulová hmotnost 70 000), oba podle 8. vydání japonské farmakopei (dále JP); makrogol, jako makrogol 1500, JP, makrogol 4000, JP, a makrogol 6000, JP známý jako· polyethylenglykol 1500, 4000, popř.
6000), neutrální nebo bazické aminokyseliny (D-, L- nebo DL-forma), jako je glycin, alanin, leucin, arginin, histidin, lysin, ornithin; alkalické soli slabých organických nebo anorganických kyselin, jako sodná nebo draselná sůl kyseliny citrónové, vinné, jantarové, octové, fosforečné, borité a kyselin karboxylových; a pevné aminy, jako je tris/hydroxymethyl/aminomethan.
Aminokyseliny, alkalické soli slabých ky216160
selin a pevné aminy jsou známé jako pufry.
Množství stabilizačních pro-stredků je .alespoň 10 hmotnostních %, s výhodou 2.0 až 200 hmotnostních %, počítáno na hmotnost soli dehydroepiandrosteronsulfátu rozpustné ve vodě.
Bylo objeveno, že rozpustnost dehydroepiandrosteronsulfátu nápadně vzroste v přítomnosti dextranu, makrogolu a aminokyselin.
Například rozpustnost sodné soli dehydroepiandrosteronsulfát v čisté vodě při teplotě místnosti činí 1,4 °/o, avšak rozpustnost v 2% vodném roztoku glycinu je 3,0 %. Tak ampule obsahující vždy 100 mg sodné soli dehydrcepiandrosteronsulfátu se připravují nalitím 5 ml roztoku s 2 % glycinu, zatímco je zapotřebí 10 ml, pokud se použije čisté vody pro rozpuštění sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu. Tím se velmi sníží množství vody, kterou je třeba odstraňovat, a také čas potřebný pro lyofilizaci.
Při provádění vynálezu se sůl dehydroepiaudrosteronsulfátu rozpustná ve vodě roz pustí v roztoku stabilizačního prostředku a roztok se sterilizuje filtrací obvyklým způsobem. Roztok se vnese do· nádoby, jako do ampulí nebo· do fiol, a potom se obvyklým způsobem lyofilizuje. Nádoba se nakonec těsně uzavře.
Před použitím se obsah nádoby opět rozpustí přidáním dostatečného· množství sterilní vody.
Následující příklady ilustrují vynález.
Přikladl
100 mg sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu se smíchá s různým množstvím makrogolu 4000 JP. Směs se rozpustí v 5 ml sterilní vody. Roztok se naplní do ampulí za sterilních podmínek a potom lyofilizuje. Ampule se skladují při 50 CC 10, 20 a popřípadě 30 dní a poto-m se stanoví zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteroinsulfátu.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Množství makrogolu mg | Obsah vlhkosti % | Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu po skladování při 50 °C (%) | Doba rozpouštění ve vodě s | ||
| 10 dní | 20 dní | 30 dní | |||
| 0 | 5.2 | 82,9 | 68,8 | 61,1 | 10 |
| 10 | 5,4 | 89,8 | 78,3 | 72,7 | 12 |
| 20 | 5,3 | 93,3 | 92,1 | 90,8 | 11 |
| 50 | 5,5 | 95,5 | 93,2 | 90,1 | 13 |
| 100 | 5,1 | 97,3 | 96,6 | 95,5 | 13 |
| 120 | 5,3 | 96,2 | 95,3 | 95,1 | 16 |
| 150 | 5,4 | 97,1 | 95,8 | 94,9 | 17 |
| 200 | 5,3 | 98,0 | 96,0 | 95,3 | 24 |
Z tabulky 1 je třeba rozumět, že sodná sůl dehydroepiandrosteronsulfátu je v podstatě stabilní po- předání 20 až 150 mg makrogolu a v uvedeném rozmezí se rozpustí v přiměřeném časovém intervalu.
P ř í klad 2
Postup v příkladu 1 se zopakuje, s tím, že se použije L-hystidinové soli dehydrbespiandrcsteroinsulfátu a makrogelu 6000 JP místo sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu a makrogelu 4000.
Jak se ukazuje v tabulce 2, uspokojivé výsledky se dosahují s 20 až 150 mg makrogelu 6000.
Tabulka 2
| Množství makrogolu mg | Obsah vlhkosti % | Zbývající množství sodné soli dehydroepiandro-steronsulfátu po skladování při 50 °C (%) | Doba rozpouštění ve vodě s | ||
| 10 dní | 20 dní | 30 dní | |||
| 0 | 7,1 | 80,6 | 7.2,2 | 66,3 | 8 |
| 20 | 6,8 | 90,8 | 87,2 | 82,2 | 8 |
| 50 | 7,2 | 93,3 | 88,7 | 85,5 | 9 |
| 100 | 6,9 | 92,3 | 90,1 | 86,7 | 9 |
| 150 | 7,1 | 94,0 | 91,0 | 88,8 | 11 |
| 200 | 7,0 | 93,7 | 90,6 | 87,2 | 15 |
P r í k 1 a d 3 Jak je zřejmé z tabulky 3, uspokojivé výsledky se dosahují s 20 až 150 mg dextranu
Postup z příkladu .1 se zopakuje s tím, 40.
že se -makrogol 4000 nahradí -dextranem 40
JP.
Tabulka 3
| Množství dextranu mg | Obsah vlhkosti % | Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu po -skladování při 50 °C (% j | Doba rozpouštění ve - vodě s | ||
| 10 dní | 20 dní | 30 dní | |||
| 0 | 4,8 | 83,3 | 70,0 | 63,3 | 11 |
| 10 | 5,0 | 91,1 | 83,3 | 76,6 | 12 |
| 20 | 5,2 | 93,9 | 89,6 | 88,8 | 13 |
| 50 | 4,6 | 94,4 | 93,3 | 91,3 | 13 |
| 100 | 4,9 | 93,8 | 92,6 | 90,7 | 14 |
| 150 | 5,0 | 94,7 | 93,0 | 92,4 | 16 |
| 200 | 5,1 | 93,9 | 91,2 | 90,0 | 20 |
Postup z příkladu 1 -se zopakuje s tím, že se makrogol 4000 nahradí směsí makrogolu 4000 JP a dextranu 70 JP v poměru 1 : 1.
Jak je zřejmé z tabulky 4, uspokojivé výsledky se dosahují -s 20· -až 150 mg směsi makrogolu 4000 a dextranu 70.
Tabulka 4
Množství : 1 směsi makrogolu 4000 a dextranu 70 mg
Obsah Zbývající množství sodné soli dehydroepivlhkosti androsteronsulfátu po -skladování při % 50 °C ('%) dní 20 dní 30 dní
Doba rozpouštění ve vodě s
| 0 | 6,2 | 83,3 | 73,9 | 66,2 | 12 |
| 20 | 5,7 | 90,3 | 88,3 | 86,6 | 14 |
| 50 | 5,5 | 93,1 | 91,3 | 89,6 | 1.4 |
| 100 | 6,1 | 94,5 | 92,4 | 88,7 | 16 |
| 150 | 5,8 | 93,8 | 90,8 | 89,6 | 18 |
| 200 | 5,9 | 94,2 | 93,1 | 90,0 | 22 |
Příklad 5 g glycinu -se rozpustí v destilované vodě v nádobě o objemu 2 litry. K roztoku -se při zahřívání přidá 40 g -sodné -soli dehydroepiandrosteronsulfátu. Celkový objem roztoku se upraví destilovanou -vodou na 2 litry. Roztok se- steriluje filtrací obvyklým způsobem a do skleněných ampulí se vnese vždy 5 ml roztoku. Roztok -se potom lyofili zuje a těsně uzavře -obvyklým způsobem. Každá ainpule -obsahuje 100 mg sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu a 100 - mg glyclnu.
Svrchu uvedený postup se opakuje s různým množstvím glycinu. Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu se stanovují jako v příkladu 1. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Množství glycinu mg/.nádoba
Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu po skladování při 40 °C (% j dní 90 dní
100
150
200
| 78,5 | 58,9 |
| 95,7 | 94,6 |
| 98,4 | 97,3 |
| 99,6 | 98,0 |
| 98,2 | 97,1 |
| 99,0 | 98,4 |
Příklad 6 množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu při skladovací zkoušce je uvedeno
Příklad 5 se zopakuje s tím, že se glycin v tabulce 6.
nahradí L-arginem (volnou bází]. Zbývající
Tabulka 6
Množství L-argininu Zbývající množství sodné soli dehydroepianmg/.nádoba drosteronsulfátu po skladování při 40 °C (% ) dní 90 dní
| 0 | 80,3 | 60,8 |
| 20 | 92,0 | 87,4 |
| 50 | 97,4 | 96,0 |
| 100 | 98,6 | 96,2 |
| 150 | 97,8 | 97,4 |
| 200 | 98,1 | 97,6 |
Příklad 7 ství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu při skladovací zkoušce je uvedeno- v taPříklad -5 .se zopakuje, s tím, že se glycin bulce 7.
nahradí vínanem sodným. Zbývající -množTabulka 7
Množství vínanu sodného mg/nádoba
Zbývající množství sodné- soli dehydroepiandrosteronsulfátu po skladování při 40 °C (%] dní 90 dní
| 0 | 81,6 | 58,9 |
| 20 | 93,7 | 85,4 |
| 50 | 94,6 | 90,1 |
| 100 | 95,1 | 92,6 |
| 150 | 94,6 | 91,6 |
| 200 | 95,8 | 92,2 |
Příklad 8 ným. Zbývající -množství -sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu při -skladovací zkoušPříklad 5 -se zopakuje -s tím, že se glycin - ce je uvedeno -v tabulce 8.
nahradí -sekundárním fosforečnanem draselTabulka 8
Množství sekundárního fosforečnanu draselného mg/mádoba
Zbývající množství sodné soli dehydroepian drosteronsulfátu po skladování při 40 °C (%j dní 90 dní
100
150
200
| 78,5 | 58,9 |
| 88,7 | 78,2 |
| 93,4 | 88,1 |
| 95,8 | ' 90,4 |
| 94,6 | 92,1 |
| 96,3 | 93,0 |
Příklad 9 nahradí L-alaninem. Zbývající množství sodné -s-o-li dehydroepia.ndrosteronsulfátu při Příklad 5 -se zopakuje s tím, že se glycin skladovací zkoušce je uvedeno v tabulce 9.
Tabulka 9
| Množství L-alaninu mg/nádoba | Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu po skladování při 40 °C (% j 30 dní 90 dní |
| 0 20 50 100 150 200 | 77,4 55,4 85.3 82,3 91.4 87,4 95,2 90,1 95.4 93,3 94,7 93,2 |
Příklad 10 nem. Zbývající množství sodné soli dehydroepiandrosteronsulfátu při skladovací zkoušPříklad 5 se zopakuje s tím, že se glyctn ce· je uvedeno v tabulce 10.
nahradí tris(hydroxymethyl) aminomethaTabulka 10'
Množství tris-(hydroxyaminomethyl) methanu mg/nádoba
Zbývající množství sodné soli dehydroepiandroste-ronsulfátu po skladování při 40 °C (%) dní 90 dní
100
150
200
| 77,9 | 53,2 |
| 81,4 | 62,9 |
| 87,6 | 93,0 |
| 89,9 | 81,6 |
| 93,3 | 90,1 |
| 94,1 | 89,9 |
Výsledky farmakologických zkoušek
168 pacientek ve 37. nebo pozdějším týdnu těhotenství •obdrželo namátkově jedinou dávku 100 mg dlhydrátu sodné soli dehydroeplandrosteronsulfátu (pro stručnost · dále jen „DAS-S.Na“) nebo placebo· v intravenózním podání. Po podání byla porovnávána zralost děložního čípku a citlivost děložního svalstva na oxytocin u skupiny ošetřených pacientek a u kontrolní skupiny podle Bishopova score a Smythovy metody. V průběhu 37. až 3'9. týdne těhotenství zvýšilo podávání DHA-S.Na zralost o· 66,7 % jeden den po podání, na rozdíl od 15,8 % u kontrolní · skupiny. Pokud jde o zvýšení Bishopova score, vykazovala skupina, jíž byla po dána DHA-'S.Na, střední hodnotu 1,22 + 0,24 na rozdíl od hodnoty 0,51 + 0,18, Zvýšilo se tedy score u dříve jmenované skupiny asi o 0,7 bodu oproti score kontrolní skupiny (< 0,05).
Co se týče citlivosti děložního svalstva na · oxytocin, byl zjištěn vzrůst citlivosti 27,9 % u skupiny, které byla podána DHA-S . . Na, za· jeden den · po podání. Odpovídající hodnota u kontrolní skupiny činila jenom 17 %, což je o 10 % méně nežli u skupiny, jíž byla podána DHA-S . Na.
Při výše popsaných zkouškách nejevil •se u DHA-S. Na žádný nepříznivý účinek na matky a děti. .....
Claims (8)
1. Způsob stabilizace farmaceutického · přípravku s obsahem soli alkalického kovu s dehydro^piandrosteronsulfátem ve vodném roztoku pro parenterální podání, vyznačující se tím, · že se do roztoku přidává jako· stabilizační činidlo dextran, makrogol, neutrální aminokyselina, bazická aminokyselina, sůl alkalického kovu se slabou kyselinou, pevný amin nebo/a jejich směs v množství 10 až 200· %, vztaženo na hmotnost soli alkalického kovu s dehydroepiandrosteronsulfátem, načež se výsledná směs lyofilizuje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se vynálezu tím, že se do· roztoku přidává jako stabilizační činidlo dextran nebo makrogol nebo jejich směs v množství 10 až 200 · %, vztaženo na hmotnost soli alkalického kovu s dehydroepiandrosteronsulfátem, načež · se výsledná směs lyofilizuje.
3. Způsob podle bodu 1· vyznačující se tím, že se do· roztoku přidává jako stabilizační činidlo neutrální · aminokyselina, bazická aminokyselina, sůl alkalického kovu se slabou organickou kyselinou, pevný amin nebo/a jejich směs v množství 10 až 200 %, vztaženo na hmotnost soli alkalického kovu s dehydroepiandrosteronsulfátem, načež se výsledná směs lyofilizuje.
1. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se směs před lyofilizací sterilně filtruje.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako stabilizačního1 činidla používá glycerinu.
tí. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako stabilizačního· činidla· používá argininu.
7. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako stabilizačního . činidla používá vínanu sodného.
8. Způsob podle· bodu 3, vyznačující se tím, že se jako stabilizačního činidla používá sekundárního fosforečnanu draselného.
9. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako stabilizačního činidla používá alaninu.
10. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se · jako stabilizačního činidla používá tris {hy dr oxymethy 1 ) aminomethanu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50108197A JPS5231821A (en) | 1975-09-05 | 1975-09-05 | Method of manufacturing freeze-dried dehydroepiandrosterone sulfate sa lts for injection use |
| JP8061376A JPS537662A (en) | 1976-07-06 | 1976-07-06 | Preparation of injection containing stable dehydroepiandrosterone sulfate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216160B2 true CS216160B2 (en) | 1982-10-29 |
Family
ID=26421606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS765741A CS216160B2 (en) | 1975-09-05 | 1976-09-03 | Method of stabilization of the pharmaceutical preparation with contents of salt of alcalic metal with dehydroepiandrosteronsulphate |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4061744A (cs) |
| AU (1) | AU498543B2 (cs) |
| CA (1) | CA1047404A (cs) |
| CS (1) | CS216160B2 (cs) |
| DD (1) | DD127381A5 (cs) |
| DE (1) | DE2639849C2 (cs) |
| DK (1) | DK153124C (cs) |
| ES (1) | ES451256A1 (cs) |
| FR (1) | FR2322605A1 (cs) |
| GB (1) | GB1561360A (cs) |
| HU (1) | HU173475B (cs) |
| IL (1) | IL50376A (cs) |
| NL (1) | NL183385C (cs) |
| SE (1) | SE439586B (cs) |
| SU (1) | SU1072789A3 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496556A (en) * | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
| GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPS63104924A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-05-10 | Kanebo Ltd | 膣坐剤 |
| NL194728C (nl) * | 1987-04-16 | 2003-01-07 | Hollis Eden Pharmaceuticals | Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan. |
| JPS6440428A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-10 | Daiichi Yakuhin Sangyo Kk | Antihyperlipemia |
| JP2546808B2 (ja) * | 1989-01-23 | 1996-10-23 | 鐘紡株式会社 | 膣坐剤 |
| US5246704A (en) * | 1989-01-23 | 1993-09-21 | Kanebo, Ltd. | Vaginal suppository |
| US5004651A (en) * | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
| CA2013474C (en) * | 1989-04-20 | 2000-01-18 | Pharmacia Inc. | Cyclophosphamide - alanine lyophilizates |
| US5268368A (en) * | 1991-05-17 | 1993-12-07 | Erbamont, Inc. | Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB957392A (en) * | 1961-07-17 | 1964-05-06 | Farmaceutici Italia | 16ª-hydroxy-steroids |
| DE1767898A1 (de) * | 1967-07-28 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung |
| US4005200A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-25 | Kanebo, Ltd. | Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin |
-
1976
- 1976-08-26 SE SE7609443A patent/SE439586B/xx unknown
- 1976-08-27 GB GB35659/76A patent/GB1561360A/en not_active Expired
- 1976-08-30 IL IL50376A patent/IL50376A/xx unknown
- 1976-08-31 US US05/719,278 patent/US4061744A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-02 DK DK396576A patent/DK153124C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 DE DE2639849A patent/DE2639849C2/de not_active Expired
- 1976-09-03 NL NLAANVRAGE7609833,A patent/NL183385C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-03 CA CA260,475A patent/CA1047404A/en not_active Expired
- 1976-09-03 SU SU762395947A patent/SU1072789A3/ru active
- 1976-09-03 CS CS765741A patent/CS216160B2/cs unknown
- 1976-09-03 HU HU76KA1471A patent/HU173475B/hu unknown
- 1976-09-04 ES ES451256A patent/ES451256A1/es not_active Expired
- 1976-09-06 DD DD194650A patent/DD127381A5/xx unknown
- 1976-09-06 AU AU17486/76A patent/AU498543B2/en not_active Expired
- 1976-09-06 FR FR7626734A patent/FR2322605A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK153124B (da) | 1988-06-20 |
| DK153124C (da) | 1988-12-19 |
| FR2322605B1 (cs) | 1982-08-20 |
| DK396576A (da) | 1977-03-06 |
| GB1561360A (en) | 1980-02-20 |
| NL183385B (nl) | 1988-05-16 |
| DE2639849C2 (de) | 1987-02-12 |
| DE2639849A1 (de) | 1977-03-17 |
| CA1047404A (en) | 1979-01-30 |
| NL183385C (nl) | 1988-10-17 |
| IL50376A (en) | 1979-10-31 |
| AU1748676A (en) | 1978-03-16 |
| SE7609443L (sv) | 1977-03-06 |
| ES451256A1 (es) | 1977-09-16 |
| HU173475B (hu) | 1979-05-28 |
| FR2322605A1 (fr) | 1977-04-01 |
| US4061744A (en) | 1977-12-06 |
| SE439586B (sv) | 1985-06-24 |
| IL50376A0 (en) | 1976-10-31 |
| NL7609833A (nl) | 1977-03-08 |
| DD127381A5 (cs) | 1977-09-21 |
| SU1072789A3 (ru) | 1984-02-07 |
| AU498543B2 (en) | 1979-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174811B1 (da) | Stabiliserede humanproteinpræparater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US4409233A (en) | Highly concentrated preparations of dopa compounds | |
| US4866044A (en) | Solubilized composition of poorly-soluble pharmaceutical product | |
| EP0957906B1 (en) | Local anesthetic for external use | |
| CS216160B2 (en) | Method of stabilization of the pharmaceutical preparation with contents of salt of alcalic metal with dehydroepiandrosteronsulphate | |
| US6025396A (en) | Stable prostaglandin E1-containing injectable composition | |
| CA1290690C (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| UA74578C2 (uk) | Фармацевтична форма, що містить lhrh-антагоністи, способи її одержання та застосування | |
| JP2514249B2 (ja) | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 | |
| EP0612530A2 (en) | Pharmaceutical preparations containing tumor cytotoxic factor | |
| JP3672342B2 (ja) | ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル | |
| JPS605567B2 (ja) | オキシテトラサイクリンの調合液 | |
| EP0003150B1 (en) | Stabilized aqueous parenteral antibiotic compositions and a process for their preparation | |
| CA2152262C (en) | Process to prepare pharmaceutical compositions containing vecuronium bromide | |
| EP0180303B1 (en) | Parenteral composition | |
| KR810001164B1 (ko) | 안정한 디히드로 에피안드로스테론 설페이트(dehy droepiandrosterone sulfate) 수용성염의 제법 | |
| PT1723172E (pt) | Reformulação líquida de eritropoietina | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| JPH0678241B2 (ja) | ｔＰＡ医薬組成物 | |
| PT93974A (pt) | Processo de preparacao de uma mistura de um peptido ou de uma proteina e de uma hidroxipiridona e de composicoes farmaceuticas | |
| BE845795A (nl) | Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening | |
| CA1142434A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH11193234A (ja) | ニカルジピンの液状医薬品製剤 | |
| JPH01249724A (ja) | 陣痛誘発および避妊用の医薬製剤 |