BR112016016469B1 - Composição farmacêutica líquida, composição parenteral, processo para produção das referidas composições farmacêuticas e kit de partes - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica líquida, composição parenteral, processo para produção das referidas composições farmacêuticas e kit de partes. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida, particularmente, como concentrado para produção e uma solução de infusão, que contém alprostadil como substância ativa, dissolvido em um solvente não aquoso, contendo pelo menos um ácido ou uma substância que atua como ácido ou como doador de prótons, como estabilizador para a substância ativa
Description
[001] Alprostadil (PGE1) é uma substância ativa descrita no Livro de Medicamentos Europeu do grupo dos análogos de prostaglandina. Ela é idêntica à prostaglandina endógena E1. Seus efeitos fisiológicos principais consiste em uma vasodilatação e em uma inibição da agregação de trombócitos. Desse perfil de ação derivam como indicações mais importantes o tratamento da disfunção erétil, o tratamento de doenças oclusivas arteriais periféricas e o tratamento de curto prazo de determinadasafecções cardíacas no neonato. Como formas de administração farmacêuticas estão à disposição para esse fim, principalmente, formas de medicamentos parenterais, para tratamento da disfunção erétil, também tópicas.
[002] Alprostadil é uma substância ativa química, extremamente instável. O Livro de Medicamentos Europeu cita como reação de degradação mais importante a dissociação de água para prostaglandina A1 (PGA1). Esse produto de degradação é designado na monografia do Livro de Medicamentos Europeu como impureza A. Em uma reação de isomerização ela pode reagir adicionalmente para prostaglandina B1, que na monografia do Livro de Medicamentos Europeu é designado como impureza B. No total, o Livro de Medicamentos Europeu cita onze impurezas com sua respectiva estrutura molecular. De acordo com o comentário do Livro de Medicamentos Europeu a realização inicial da degradação, a saber a dissociação de água para PGA1, ocorre de modo particularmente fácil sob condições ácidas ou básicas, sendo que em solução etanólica, cátions di- e trivalentes deterioram adicionalmente a estabilidade.
[003] Devido à instabilidade da substância ativa não é possível produzir preparações parenterais prontas para uso, que apresentem uma estabilidade de armazenamento suficiente para a comercialização. Alprostadil para aplicação parenteral é oferecida, portanto, exclusivamente na forma de concentrados, que pouco antes da aplicação, por dissolução em uma solução estéril apropriada (por exemplo, solução de cloreto de sódio fisiológica) são diluídos ou reconstituídos para solução de infusão pronta para uso. Como concentrados são usados, substancialmente, liofilizados ou soluções não aquosas.
[004] Liofilizados são concentrados em forma de pó, sólidos, que são produzidos por secagem por congelação da substância ativa, juntos com adjuvantes estabilizantes. O processo de produção é complexo e caro; o liofilizado é embalado em frascos ou de modo mais amigável para uso, em seringas de enchimento prévio de duas câmaras ou cápsulas de câmara dupla e pode ser armazenado à temperatura ambiente. Como adjuvante estabilizante, é usada, principalmente, alfa-ciclodex- trina (Alfadez). Nomes comerciais desses produtos são, por exemplo, Caverject® Pfizer, Pharmacia), Prostavasin® (UCB Pharma) ou Viridal® (UCB Pharma). O documento CN 102 688203 descreve um liofilizado que contém alprostadil, no qual a estabilização é usada uma mistura de dextrano e hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
[005] Como soluções não aquosas, são usadas, substancial mente,soluções da substância ativa em etanol absoluto. Esses concen-tradosetanólicos sempre precisam ser armazenados a temperaturas baixas de 2 a 8°C. A conservação da cadeia de refrigeração e a comprovaçãode sua observação representam para o produto e usuário dos produtos um esforço considerável e causam altos custos. Apesar disso, o prazo de utilização das preparações perfaz, tipicamente, apenas 18 meses. Nomes comerciais desses produtos são, por exemplo, Pridax® (Gebro, Pharmore), Alprestil® (Gebro), Miniprog® (Pfizer, Pharmacia) ou Alprostadil "PINT" (Pint Pharma).
[006] Na literatura também são descritas preparações e concen trados. Os últimos também são comercializados no Japão, sob a designação da marca Liple® (Tanabe) e Paluz® (Taisho).
[007] A estabilidade de preparações semissólidas também, sob as condições mais favoráveis, está limitada a poucos meses, o que limita fortemente o uso prático desses produtos, particularmente, na indicação da disfunção erétil. Como preparações tópicas são descritos lipogéis puros, que contêm óleos naturais, ácidos graxos, álcoois graxos ou lipídiossintéticos, tais como, por exemplo, isopropilmiristato, e que adicionalmente podem ser espessados com agentes de espessamento, tais como, por exemplo, poloxâmeros. Esse tipo de lipogel está descrito, por exemplo, no documento KR 20010011625 e em JP 0383825.
[008] Outras formas de administração, por exemplo, varetas sóli das para aplicação na uretra são oferecidas, por exemplo, sob o nome comercial de Muse® da empresa Abott.
[009] Para a presente invenção, a solução da substância ativa em etanol absoluto (por exemplo, concentrado Pridax® 20 μg/ml, para produção e uma solução de infusão) representa o próximo estado da técnica. A vantagem principal da solução etanólica consiste no fato de que ela pode ser processada mais facilmente para uma solução de infusão acabada do que um liofilizado. O liofilizado precisa primeiramente ser reconstituído em um primeiro passo no frasco com um solvente apropriado; subsequentemente, essa solução precisa ser adicionado em um segundo passo à solução de infusão. Por outro lado, a ampola pode ser adicionada em um primeiro passo diretamente a uma solução de infusão. Essa simplificação do manejo também reduz o risco de erros de manipulação e o risco de introduzir germes.
[0010] Uma outra vantagem da solução etanólica é a composição muito simples da formulação, que consiste, exclusivamente na substância ativa e no solvente. Ele possibilita uma produção muito mais simples e o preço mais favorável em comparação com um liofilizado.
[0011] Uma outra vantagem é que a composição simples da formu lação facilita consideravelmente a análise da preparação. Devido à dosagem pequena da substância ativa, no âmbito do controle de qualidade, precisam ser quantificadas impurezas até um âmbito de concentraçãode 10 μg/ml. As concentrações de tal modo baixas, é uma grande vantagem quando a preparação pode ser analisada diretamente, sem acabamento e sem separação de adjuvantes.
[0012] Uma desvantagem da solução etanólica consiste em sua es tabilidade química pequena. Ela tem os seguintes efeitos desvantajosos concretos:
[0013] - é preciso contar com altas concentrações de produtos de degradação no produto acabado (por exemplo, 6% de PGA1)
[0014] - o tempo de validade dos produtos acabados é limitado (por exemplo, 18 meses)
[0015] - o armazenamento dos produtos acabados precisa dar-se sob refrigeração, deve ser mantida uma cadeia de refrigeração permanente (2 - 8°C)
[0016] - o tempo de durabilidade à temperatura ambiente, que no curso do processo de produção é inevitável, precisa ser limitado a poucas horas.
[0017] Existe, portanto, um alto interesse em criar uma solução de alprostadil, de preferência etanólica, que, além isso, seja simples na aplicação, que possa ser produzida de modo simples e a baixo preço e que seja descomplicada para analisar, mas que, ao mesmo tempo apresente uma estabilidade aperfeiçoada.
[0018] É, portanto, tarefa da invenção desenvolver uma formulação que adicionalmente às vantagens atuais da solução etanólica (por exemplo, de Pridax®), contém uma concentração menor de produtos de degradação, apresenta uma estabilidade aperfeiçoada e uma durabilidade mais longa e requer um regime de refrigeração menos rigoroso na produção, no transporte e no armazenamento.
[0019] Essa tarefa é solucionada pelo fato de que a solução de al- prostadil contém uma quantidade pequena de um componente ácido.
[0020] De acordo com a invenção, existe, portanto, uma composi ção farmacêutica líquida, particularmente como concentrado para a produção adicional de uma solução de infusão, que contém alprostadil como substância ativa, dissolvida em pelo menos um solvente não aquoso, contendo pelo menos um ácido ou uma substância que funciona como ácido ou doador de prótons, como estabilizador para a substância ativa.
[0021] Surpreendentemente, foi descoberto que a solução de acordo com a invenção , em comparação com o estado da técnica (Pri- daz® concentrado de 20 μm/ml, para produção de uma solução de infusão)apresenta uma estabilidade de armazenamento substancialmente aperfeiçoada, particularmente, que a formação do produto de degradaçãoprincipal PGA1 está nitidamente retardada. Esse efeito de estabilização está de tal modo acentuado que a preparação de acordo com a invenção é apropriada para alcançar todas as metas da invenção. O limite de especificação superior para o produto de degradação PGA1 pode ser reduzido (por exemplo, de 6% para 4%). A durabilidade do produto é prolongada (por exemplo, de 18 meses para 36 meses). A durabilidade da solução durante a produção, à temperatura ambiente, é aumentada (por exemplo, de 4 h para 8 h), com o que também pode ser aumentado o tamanho da carga. O processo analítico para a preparação não fica mais complicado pela adição do componente ácido.
[0022] Da literatura (Viellard et al., Pharmaceut Anal Acta 2013, 4:4, 4.00-1488 Alprostadil Kommentar zur Ph., Eur. 4.00) é conhecido que a substância ativa alprostadil é muito sensível em relação a bases, ácidos e agentes de oxidação, sendo que, particularmente, bases e ácidos aceleram a dissociação de água para o produto de degradação principal P}GA1. Devido à baixa dosagem do alprostadil na solução de concentradode 20 μg/ml a 500 μl/ml, deve-se contar com o fato de que já pequenas quantidades das impurezas citadas acima levam a uma deterioraçãoda estabilidade. Devido à sua ocorrência ubiquitária, não é possívelevitar consequentemente essas impurezas com o estado da técnica atual, apenas pela condução de processo ou pela pureza de embalagens e solventes ou essas tecnologias aumentariam os custos de produção a um ponto tal que o produto não poderia mais ser oferecido a um preço de mercado convencional.
[0023] De modo totalmente surpreendente, contra a opinião repre sentada na literatura técnica, foi constatado que quantidades muito pequenas de ácidos orgânicos ou inorgânicos não levam à deterioração da estabilidade, mas, pelo contrário, a uma considerável aperfeiçoamento. Por quantidades muito pequenas de ácidos orgânicos ou inorgânicos, devem ser entendidas no sentido da invenção quantidades que levam a uma concentração de ácido de 500 μg/ml ou menor.
[0024] De acordo com o estão da técnica, a concentração da subs tânciaativa em soluções de alprostadil etanólica é indica na unidade μg/ml. Em analogia a isso, nessa invenção, a concentração do ácido é indicada na unidade μg/ml. Uma conversão para a unidade μg/ml pode ser realizada a qualquer tempo, pelo fato de que divide-se pela densidade do solvente (álcool absoluto, cerca de 0,789 g/ml). Na avaliação teórica da quantidade de ácido necessária para uma estabilização da regressão exponencial dos dados de estabilidade gerados, resulta a quantidade de ácido na unidade μM, correspondentemente, μmol/l. Com ajuda do peso molecular do respectivo ácido, esse dado de concentração também pode ser convertido a qualquer tempo na unidade μg/ml.
[0025] Em formulações vantajosas, são usadas pequenas concen trações de ácido de 0,05 - 50 μg/ml, de preferência, 0,1 - 1,00 μg/ml especialmente de 5 - 50μg/ml. Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, para estabilização de uma solução etanólica, que contém 20 μg/ml de alprostadil, está prevista uma adição de ácido também de 20 μg/ml.
[0026] Particularmente, esse efeito vantajoso se apresenta quando alprostadil está contido em uma concentração de 1-1000 μg/mg, de pre-ferência, 5 - 750 μg/ml, de preferência, 20-500 μg/ml.
[0027] Para a determinação analítica do ácido adicionado artifi-cial- mente, podem ser usados métodos analíticos correspondentes ao estado da técnica, tais como, por exemplo, HPLC, GC, titulação ou métodos espectroscópicos. Uma comprovação da adição de ácido por uma medição do valor de pH não é possível nas formulações alcoólicas de acordo com a invenção, isto é, não aquosa. Em um teste simplificado, porém, a adição de ácido pode dar-se por diluição do medicamento acabado na relação de 1:25, com uma solução de NaCl de 0,9% e subsequente medição do valor de pH das duas soluções. Uma redução do valor de pH por pelo menos 0,2 unidade em relação ao valor inicial da solução de NaCl de 0,9% utilizada, indica a adição de ácido à formulação.
[0028] Pelos termos "componente ácido" e ácido", são entendidos no sentido da invenção compostos de acordo com a definição de ácido de Bronsted e Lowry, isto é, substâncias, que estão em condições de emitir prótons ou atuar como doadores de prótons. Para atuar como doador de prótons em relação ao aprostadil, um ácido precisa apresentar um valor de pka, que é menor do que 4,85, o valor de pka do alprostadil. Nesse caso, pode tratar-se, aqui, tanto de substâncias inorgânicas como também orgânicas. Os ácidos podem ser monobásicos como tam- bém polibásicos. Ácidos vantajosamente apropriados no sentido da invenção são os ácidos orgânicos e inorgânicos, que, devido ao seu perfil toxicológico podem ser usados em medicamentos parenterais e que nas concentrações de acordo com a invenção dissolvem-se completamente e de modo transparente nos solventes utilizados, particularmente, em álcool absoluto, mesmo a temperaturas baixas; Exemplos desses ácidossão ácido clorídrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido tartárico ou acetilcisteína. Como especialmente apropriados no sentido da invenção, mostraram-se ácidos carboxílicos orgânicos, devido ao seu ótimo de estabilização amplo, ácidos hidroxicarboxí- licos orgânicos, polibásicos. Por esse motivo, são usados, por esse motivo,ácidos, tais como, por exemplo, ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico, é particularmente preferido o uso de ácido málico DL. No entanto,também podem ser usados ácidos inorgânicos, particularmente selecionados do grupo do ácido clorídrico ou ácido fosfórico.
[0029] Testes de estabilidade demonstraram que um aperfeiçoa mento da estabilidade pode ser obtido, substancialmente, com os que satisfazem as condições aqui indicadas. Uma estabilização sempre pode ser identificada tanto pelo fato de que o teor de alprostadil diminui mais lentamente durante um armazenamento de teste, como também pelo fato de que o teor de impurezas, particularmente da impureza A aumenta mais lentamente. A concentração à qual ocorre um aperfeiçoamento de estabilidade máximo, bem como a medida do aperfeiçoamento de estabilidade, dependem significativamente do tipo do ácido utilizado, particularmente de seu valor de pka1, sendo que o efeito es- tabilizante passa em todos os casos por um ótimo de concentração.
[0030] Não pôde ser observado nenhum aperfeiçoamento da esta bilidade na adição de sistemas de tampão ácidos. Enquanto, por exemplo, a adição de 50 μg/ml de ácido acético em relação a uma solução de alprostadil puramente etanólica leva a um aperfeiçoamento da estabilidade, a estabilidade deteriorada pela adição de misturas tampão, constituídas de 50 μg/ml de ácido acético e 50 μg/ml de acetato de sódio ou 25 μg/ml de ácido acético e 25 μg/ml de acetato de sódio.
[0031] Na adição de ácidos puros mostrou-se que o âmbito de con centração do efeito de estabilização ótimo situa-se a um nível tanto mais fundo ou baixo e também é tanto mais estreito ou fino, quanto mais forte for o ácido. A Tabela 1 a seguir torna clara essa conexão para uma solução de alprostadil em etanol anidro, em uma concentração de 20 μg/ml:
[0032] Tabela 1: Ácidos apropriados para a estabilização de uma solução de 20 μg/ml de alprostadil m etanol anidro e concentrações de ácido apropriadas para esse fim
[0033] A Tabela 1 contém, portanto, concentrações vantajosas de ácidos a ser usados vantajosamente, nos quais resultaram, experimentalmente, as melhores estabilizações para alprostadil.
[0034] De testes comparativos, pode ser deduzido, ainda, que po dem ser obtidos efeitos de estabilização vantajosos quando o ácido apresenta um valor de pka1 de < 4,85, particularmente, no âmbito de 2 a 4,8.
[0035] Nesse contexto, mostrou-se vantajoso quando o ácido apre senta um valor de pka1 de maior/igual a 0 até menor que 4,85 e está contido em uma concentração de maior/igual a c min = 1,45* e(1,02*pka1) μM (=μmol/l) e menor/igual a c max = 11,75* e(1,35* pka1)μM (μmol/l) ou quando o ácido apresenta um valor de pka1 de menor que 0 e está contido em uma concentração de maior/igual a c min = 1,0 μM (=μmol/l) e menor/igual a c max = 15 μM (=μmol/l).
[0036] Nesse caso, mostrou como particularmente vantajoso para a estabilização de alprostadil, quando o ácido inorgânico ou orgânico apresenta um valor de pka1 de maior/igual a 2 a menor/igual a 4,8 e está contido em uma concentração de 0,5 a 500 μg/ml, particularmente, de 1 a 250 μg/ml.
[0037] Vantajosamente, como solventes não aquosos podem ser usados propilenoglicol, 1,3=butanodiol, etilacetato, etanol 96% PhEur (95.1 - 96.9% (V/V), correspondente a 92,6 = 5,2% em peso ou etanol PhEur anidro (min. 99,5% (V/V), correspondente a min. 99,2 % em peso) ou etanol absoluto, em cada caso, de acordo com as definições e exigências da farmacopeia europeia. Etanol PhEur anidro (min. 99,5% (V/V) e etanol absoluto são entendidos, nesse caso, como sinônimos, frequentemente eles também são designados como etanol 100%, o que, no presente, também é equivalente.
[0038] Todos esses solventes podem ser aplicados em preparações parenterais, devido ao seu perfil toxicológico e a substância ativa alpros- tadil é solúvel nos mesmos em concentração suficiente. Também podem ser usadas vantajosamente misturas desses solventes. Além disso, também podem estar adicionados ao solvente promotores de solubilidade, tais como polietilenglicol ou polissorbato.
[0039] Está presente uma composição vantajosa, porque, sobre tudo, particularmente simples, quando a composição, consiste, conclu-sivamente e exclusivamente, em alprostadil como substância ativa, dissolvida em pelo menos um solvente não aquoso, e em pelo menos um ácido ou uma substância que atua como ácido ou doadora de prótons como estabilizador para a substância ativa e não compreende outros componentes, excipientes ou aditivos.
[0040] O enchimento da solução de acordo com a invenção ocorre em embalagens primárias. Como embalagens primárias são entendidas nesse contexto embalagens, que estão em contato direto com o medicamento. Elas precisam corresponder, por um lado, às exigências dos manuais de medicamentos correspondentes e, além disso, devem ser selecionadas de tal modo que elas emitem a menor quantidade possível de substâncias nocivas para a estabilidade do conteúdo, tais como, por exemplo, impurezas básicas. Materiais apropriados, nos quais consistem embalagens primárias, que podem ser usadas para as substâncias parenterais sensíveis, são conhecidos do técnico. São concebíveis, por exemplo, mas não exclusivamente, vidro de tubos ou vidro siderúrgico da classe hidrolítica I ou da classe hidrolítica II, com beneficiamento interno. Também podem ser usados, por exemplo, mas não exclusivamente,plásticos, tais como COP, COC, PP, PE, HDPE, Teflon, PA.
[0041] Recipientes primários são ampolas de vidro e frascos perfu ráveis(vials), que consistem em vidro de tubos da classe hidrolítica I. Como material de fecho primário para frascos perfuráveis, são de interessetampões de borracha de bromobutil ou borracha de clorobtil, de preferência revestidos. Outros recipientes primários possíveis são, por exemplo, mas não exclusivamente, cápsulas ou seringas de enchimento prévio.
[0042] Daí resulta o fato de que existe uma boa estabilização da composição ou de alprostadil em uma combinação de kit de partes da composição de acordo com a invenção, enchida ou contida em uma ampola de vidro, um frasco de vidro, cápsula ou seringa previamente enchida.
[0043] No sentido da invenção, o ácido é adicionado, de preferên cia, durante o processo de produção do medicamento acabado, ao solvente. Variantes de modalidade possíveis seriam adicionar o ácido du rante o processo de produção do solvente ou de um adjuvante ou durante o processo de produção da substância ativa alprostadil.
[0044] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é, vantajosamente, um concentrado para a produção de uma solução de infusão a ser administrada por via parenteral, concentrado esse que pode ser preparado ou está preparado, por um passo de diluição para a solução de infusão pronta para uso, para a administração parenteral. Pela diluição, por exemplo, com solução aquosa, isotonizada, de preferência, como solução de cloreto de sódio, particularmente, em uma relação de 1:10 a 1:500, de preferência, 1:20 a 1:250, é depois obtenível a solução de infusão parenteral, pronta para uso. Alternativamente, a composição é possível como solução de injeção para a administração direta.
[0045] Todos os dados de concentração indicado nesse pedido, por exemplo, para o ácido, para alprostadil etc., referem-se, em cada caso, a um concentrado e não à solução de infusão diluída, pronta para uso.
[0046] Consequentemente, de acordo com a invenção está previsto em um outro aspecto, um processo para produção de uma composição farmacêutica líquida como concentrado, no curso do qual em uma substância ativa alprostadil, dissolvida em solvente não aquoso, tal como descrito acima, é adicionado pelo menos um ácido ou uma sustância que atua como ácido ou como doador de prótons, tal como descrito acima, como estabilizador para a substância ativa.
[0047] De acordo com a invenção é, ainda, o uso de pelo menos um ácido ou de uma substância, que atua como ácido ou doador de prótons, tal como descrito acima, como estabilizador para a substância ativa al- prostadil ou para uma composição farmacêutica, líquida, tal como descrito acima, que contém a substância ativa alprostadil, dissolvida em um solvente não aquoso.
[0048] A composição de acordo com a invenção serve em sua indi cação mais importante para tratamento da doença oclusiva arterial crônica, no estágio III e IV, quando uma terapia para alargamento dos vasossanguíneos não é possível ou não tem sucesso.
[0049] A seguir, a invenção é apresentada por alguns exemplos de modalidade, a ser entendidos a título de exemplo, mas não de modo restritivo:
[0050] Em um reator de vidro de 2,5 l, com agitador, é carregado etanol absoluto e adicionado ácido acético anidro. Depois da dissolução completa, é adicionada a substância ativa aprostadil, sob agitação, a solução é enchida em frascos de vidro castanho do tipo I de 2 ml e fechado com um tampão de borracha de clorobutil.
[0051] Em um reator de vidro de 2,5 l, com agitador, é carregado etanol absoluto e adicionado ácido málico DL. Depois da dissolução completa, é adicionada a substância ativa aprostadil, sob agitação, a solução é enchida em frascos de vidro castanho do tipo I de 2 ml e fechado com um tampão de borracha de clorobutil.
[0052] Em um reator de vidro de 2,5 l, com agitador, é carregado etanol absoluto e adicionado ácido málico DL. Depois da dissolução completa, é adicionada a substância ativa aprostadil, sob agitação, a solução é enchida em seringas de enchimento prévio.
[0053] A formulação de acordo com o Exemplo 4 representa uma modalidde particularmente preferida da invenção.
[0054] Em um reator de vidro de 20 l, com agitador, é carregado etanol absoluto refrigerado e adicionado ácido málico DL. Depois da dis-soluçãocompleta, é adicionada, sob agitação, a substância ativa alpros- tadil. Depois da dissolução completa da substância ativa, a solução é filtrada através de um filtro estéril, com uma largura de poro de 0,2 μm e enchida sob condições assépticas em ampolas de vidro castanho do tipo I de 2 ml. As ampolas enchidas são examinadas com relação a partículas visíveis e estanqueidade, etiquetadas e acondicionadas em em-balagemsecundária.
[0055] Outros exemplos de modalidade são apresentados nas Ta- belas 2 e 3 subsequentes, sendo que, em cada caso, apenas são indicadas as adições ao solvente na unidade μg. Todos os exemplos apresentados nas tabelas podem ser produzidos em qualquer tamanho de carga desejado e enchidos em todos os tipos de embalagens apropriadas. Tabela 2: Exemplos de receitas para preparações na concentração e alprostadil de 20 μg/ml
Tabela 3: Exemplos de receitas para preparaçéos nas concentrações de alprostadil de 10-1000 μg/ml
[0056] Comprovação doe feitoestabilizante da diçõ de ácido:
[0057] A comprovação do efeito estabilizante da adição de ácido foi realizado por meio de testes de estabilidade à temperatura de armazenamento prescrita de 4°C e sob condições de stress, a 25% C/65% RH. Como embalagem foram usados, em cada caso frascos de vidro de tubo da classe hidrolítica I. Essa qualidade de vidro é idêntica à qualidade de vidro para ampolas. A seguir, são dadas informações sobre os resultados dos testes a 25°, uma vez que esses testes já depois de tempo de armazenamento mais curto permitem informações sobre diferenças na estabilidade. De testes de estabilidade por longos anos do produto co-mercial Pridax® 20 (concentrado de Pridax de 20μg/ml, para produção de uma solução de infusão), é conhecido que as reações de degradação na preparação a 4°C, decorrem qualitativamente da mesma maneira como a 25°C, no entanto, de modo aproximadamente mais lento pelo fator 10.
[0058] Em um primeiro teste que constitui essa invenção, foi testada como controle a formulação do produto comercial concentrado de Pri- dax® de 20 μg/ml, para produção de uma solução de infusão (designação de amostra X03 130002-3), que pode ser visto como o mais próximo estado da técnica, contra uma formulação de teste, contendo 20 μg/ml de ácido acético e com, de resto a mesma composição (designação de amostra X03 130002-9).
[0059] O teor de PGE é medido nesse caos, na unidade (μg/ml). Em todas as tabelas de resultados subsequentes, o teor é indicado em % do valor inicial de PGE1, para uma melhor possibilidade de comparação. A concentração do produto de degradação PGA1 é medido e indicado em por cento em massa (%m/m), com relação ao teor declarado de PGE1.
[0060] A Tabela 4 abaixo mostra para duas formulações os teores de PGE1 (substância ativa) e PGA1 (produto de degradação), em cada caso, diretamente depois da produção (t=0) e depois de um armazenamento por 12 semanas, a 25°C/65% μg/ml para a formulação sem ácido e 18,4 μg/ml para a formulação contendo ácido acético. (t = 12 s). Os valores absolutos de PGE1, diretamente dpeois da produção, perfizeram 18,3 Tabela 4: Controle vs 20 μg/ml de ácido acético, armazenamento 12 semanas, a 25°C
[0061] A adição de 20 μg/m de ácido acético à solução de alprosta- dil de acordo com a invenção o estado da técnica levou depois de 12 semanas de armazenamento, a 25°C, a um efeito de estabilização nítido, identificável em um redução significativamente menor do teor de PGE1 (substância ativa alprostadil) e a um aumento significativamente menor do teor de PGA 1 (produto de degradação de alprostadil).
[0062] Comprovação da influência da quantidade ou concentração da adição de ácido:
[0063] Em um outro teste, foi testada a influência da quantidade de ácido acético sobre o efeito de estabilização encontrado. Para esse fim, a formulação do produto comercial concentrado de Pridax® de 20μg/ml, para produção de uma solução de infusão (designação da amostra X03 130007) foi testada contra formulações de teste, contendo 5 μg/ml, 20 μg/ml e 50 μg/ml de ácido acético e com, no restante, a mesma composição (designações de amostra X03 130007-1, X03 130007-2 e X03 130007-1).
[0064] A Tabela 5, a seguir, bem como o gráfico 1 correspondente, mostram para essas quatro formulações os teores de PGE 1 (substância ativa) e PGA (produto de degradação), em cada caso, diretamente depois da produção (t=0) e depois de um armazenamento por 6 semanas, a 25°C/ 65 RH (t=6 s). Os valores absolutos de PGE1 diretamente depois da produção perfizeram entre 20,0 e 20,2 μg/ml. Tabela 5: Controle vs ácido acético em diversas concentrações. Arma- zenamento por 6 semanas a 25°C
Gráfico 1:
[0065] Controle vs ácido acético em diversas concentrações, arma zenamento por 6 semanas, a 25°C
[0066] O efeito estabilizante da adição de 20 μg/ml de ácido acético à solução de alprostadil pode ser reproduzido nesse teste por meio da amostra X03 130007-2. O aumento da quantidade de ácido acético para 50 μg/ml levou a um aperfeiçoamento adicional da estabilidade, a uma concentração de apenas 5 μg/ml não pôde ser observado nenhum efeito de estabilização.
[0067] Comprovação do tipo de ácido:
[0068] Em um outro teste, foi examinado o efeito estabilizante de diversos ácidos, a uma adição de ácido constante de, em cada caso, uma adição de 20 μg/ml foi examinado comparativamente. Para esse fim, a formulação do produto comercial concentrado de Pridax® de 20μg/ml, para produção de uma solução de infusão (designação da amostra X03 130007) contra formulações de teste, contendo, em cada caso, 20 μg/ml de ácido acético (designação de amostra X03 1300072), ácido málico (designação de amostra X03 130007-5), ácido tartárico (designação de amostra X03 130007-8), ácido cítrico (designação de amostra X03 130007-11), acetilcisteína (designação de amostra X03 130007-14), ácido fosfórico (designação de amostra X03 130007-6), e ácido clorídrico (designação de amostra X03 130007-3) e, no restante, com a mesma composição.
[0069] A Tabela 6 abaixo mostra para essas oito formulações os teores de PGE1 (substância ativa ) e PGA1 (produto de degradação), em cada caso diretamente depois da produção (t=0) e depois de um armazenamento por 6 semanas, a 25°C / 65% RH (t=6w). Os valores absolutos de PGE1 diretamente depois da produção perfaziam entre 20,0 e 20,3 μg/ml. Tabela 6: Controle vs 20 μg/ml de diversos ácidos, armazenamento 6 semanas a 25°C
[0070] O gráfico 2 correspondente mostra para as cinco formula ções, nas quais foi observado um efeito estabilizante e para a formulação sem ácido os teores de PGE1 (substância ativa) e PGA1 (produto de degradação), depois de um armazenamento por 6 semanas a 25°C / 65% RH. Não estão representados os valores das formulações com ácido clorídrico e ácido fosfórico, uma vez que não foi observada nenhuma estabilização. A adição de 20 μg/ml de ácido clorídrico leva a uma degradação total de alprostadil e seu produto de degradação PGA1, a adição de 20 μg/ml de ácido fosfórico, a uma deterioração da estabilidade, em comparação com a formulação sem ácido. Nos dois casos, com 20 μg/ml a concentração ótima para a estabilização foi excedida. Para ácido acético a concentração ótima começa um pouco mais alto, a partir de aproximadamente 50 μg/ml. Gráfico 2:
[0071] Controle vs 20 μg/ml com diversos ácidos, armazenamento 6 semanas, a 25°C
[0072] O teste mostra que o efeito estabilizante da adição de ácido depende em sua extensão do tipo do ácido usado. O ácido acético usado primeiramente tem um efeito estabilizante menor do que ácidos orgânicos polivalentes e acetilcisteína. Para o mecanismo de função do efeito estabilizante isso significa que não se trata apenas de uma otimização não específica da concentração de ácido análoga à otimização do valor de Ph em um sistema aquoso, mas que, supreendentemente pode ser observado um mecanismo de estabilização especifico para ácido.
[0073] Comprovação de um efeito estabilizante também dos ácidos fosfórico e ácido clorídrico fortes
[0074] Como para o ácido fosfórico e ácido clorídrico a uma concen traçãode 20 μg/ml não ocorreu nenhum efeito estabilizante, em outros testes foi testado se esse efeito pode ser comprovado para esses ácidos concentrações mais baixas.
[0075] Para isso, ácido fosfórico foi testado, adicionalmente, em uma concentração e 5 μg/ml. A tabela abaixo mostra que a essa concentração ocorreu um bom efeito estabilizante; Tabela 7: O controle vs 5 e 20 μg/ml de ácido fosfórico, armazenamento 6 semanas, a 25°C
[0076] Além disso, ácido clorídrico foi testado adicionalmente no âmbito de concentração de 0,05 μg/ml a 2 μg/ml. Também no ácido clorídrico foi observado um efeito estabilizante em um âmbito de concentração de 0,1 - 0,8 μg/ml, o ótimo da estabilização foi observado em aproximadamente 0,5 μg/ml, já a uma adição de 2 μg, a estabilidade foi significativamente pior do que sem adição de ácido.
[0077] Comprovação da quantidade ou concentração de ácido má- lico:
[0078] Como na comparação dos diversos ácidos, o ácido málico mostrou-se particularmente útil e como o ácido málico, devido ao seu perfil toxicológico é muito bem apropriado para uso em preparações pa- renterais, em um outro teste foi examinada a concentração de ácido má- lico sobre o efeito estabilizante encontrado. Par esse fim - analogamente ao teste descrito acima com ácido acético - a formulação do produto comercial concentrado de Pridax® de 20 μg/ml pra produção e uma solução de infusão (designação de amostra x03 130007) contra formulações de teste, contendo 5 μg/ml e 50 μg/ml de ácido málico DL e com composição no resto igual (designações de amostra X03 130007-4, X03 130007-5 e X03 130006-1).
[0079] A Tabela 8 abaixo, bem como o gráfico 3 correspondente, mostra para essas quatro formulações dos teores de PGE1 (substância ativa) e PGA1 (produto de degradação), em cada caso, diretamente depois da produção (t=0) e depois de um armazenamento por 6 semanas a 25°C /65 % RH (t=6 s).Os valores absolutos de PGE1 diretamente depois da produção perfizeram entre 20,0 e 20,1 μg/ml. Tabela 8: Controle vs ácido málico em diversas concentrações , arma-zenamento 6 semanas a 25°C
Gráfico 3:
[0080] Controle vs ácido málico em diversas concentrações , arma zenamento 6 semanas, a 25°C
[0081] O teste mostra que ácido málico, contrariamente a ácido acé tico, estabiliza significativamente o alprostadil, já a uma adição muito pequena de 5 μg/ml. Um aumento da adição de ácido pata 20μg/ml leva a um aperfeiçoamento do efeito estabilizante, um aumento adicional para 50 μg/ml, por outro lado, novamente em contrário a ácido acético, não leva a nenhum aperfeiçoamento da estabilidade.
[0082] São apropriados para estabilização de alprostadil em solu ção alcoólica são os ácidos cujo valor de pka1 é mais baixo do que o valor de pka do próprio alprostadil, portanto, é mais baixo do que 4,85, e que, fora de sua acidez, não têm quaisquer outras propriedades que influenciam a estabilidade.
[0083] Para os ácidos apropriados existe uma relação entre o valor de pka1 e a quantidade ou concentração de ácido de maneira que, um valor de pka1 em queda, também cai a necessidade de ácido.
[0084] Dos valores de estabilidade pode ser produzida por regres são exponencial, aproximadamente a seguinte relação entre o valor de pKIs1 e o ácido estabilizante e a concentração de ácido necessária:
[0085] C max in μM c= 11,75 e(1'35* pka1)
[0086] C min in μM c = 1,45 e(1'02* pka1)
[0087] Essas fórmulas indicam a concentração de ácido, necessária para a estabilização, na unidade μM (=μmol/l). Ela vale para ácidos orgânicos e inorgânicos em um âmbito de pka1 de 0 a 4,85.
[0088] Para ácidos com um pkKs1 < 0, o mesmo é presumido como 0, do que resultam os seguintes valores constantes:
[0089] C max = 13,2 μM
[0090] C min = 1,3 μM
[0091] A Tabela 1 já descrita previamente indica exemplificada- mente concentrações apropriadas para diversos ácidos em μg/ml.
Claims (17)
1. Composição farmacêutica líquida, como um concentrado para produção de uma solução de infusão, caracterizada pelo fato de que compreende alprostadil como substância ativa dissolvido em um solvente não aquoso, em que o solvente não aquoso é propilenoglicol, 1,3- butanodiol, etilacetato, etanol 96% PhEur (95,1 a 96,9% (v/v) ou etanol PhEur anidro (min 99,5% (v/v) ou etanol absoluto ou misturas dos mesmos, e que contém pelo menos um ácido e/ou uma substância que atua como ácido e/ou doador de prótons, como um estabilizante para a substância ativa, em que o ácido apresenta um valor de pKa1 de < 4,85.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido é um ácido orgânico, particularmente, um ácido carboxílico, e/ou em que o ácido é um ácido hidroxicarboxílico.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o ácido está selecionado do grupo consistindo em ácido málico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, acetilcisteína ou ácido cítrico e/ou em que o ácido é um ácido hidroxicarboxílico polivalente, de preferência, ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido acetilcisteína; e/ou em que o ácido é ácido málico, particularmente, ácido málico DL.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido é um ácido inorgânico, particularmente, selecionado do grupo compreendendo ácido clorídrico ou ácido fosfórico.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ácido apresenta um valor de pka1 na faixa de 2 a 4,8.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ácido tem um valor de pka1 maior ou igual a 0 e menor que 4,85 e está contido em uma concentração maior ou igual a Cmin = 1,45 x e(1,02 x pka1) μM (=μmol/L) e menor ou igual a Cmax = 11,75 x e(1,35 x pka1)μM (=μmol/L); ou o ácido tem um valor de pka1 menor que 0 e está contido em uma concentração maior ou igual a cmin = 1,0 μM (=μmol/L) e menor ou igual a cmax = 15 μM (=μmol/L), de preferência, maior ou igual a cmin = 1,3 μM (=μmol/L) e menor ou igual a cmax = 13,2 μM (=μmol/L).
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o ácido está contido em uma concentração de 0,05 a 500 μg/mL, particularmente, 5 a 50μg/mL.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ácido apresenta um valor de pka1 maior ou igual a 2 e menor ou igual a 4,8 e está contido em uma concentração de 0,5 a 500 μg/mL, particularmente, de 1 a 250 μg/mL.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido acético e está contido em uma concentração entre 20 e 500 μg/mL, particularmente, entre 50 e 250 μg/mL, ou em que o ácido é acetilcisteína e está contido em uma concentração entre 5 e 350 μg/mL, particularmente entre 10 e 100 μg/mL, ou em que o ácido é ácido málico, particularmente, ácido málico DL, e está contido em um concentração entre 5 e 200 μg/mL, particularmente, entre 10 e 100 μg/mL, ou em que o ácido é ácido tartárico e está contido em uma concentração entre 2 e 150 μg/mL, particularmente, entre 5 e 50 μg/mL.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido fosfórico e está contido em uma concentração entre 0,5 e 15 μg/mL, particularmente, entre 1 e 10 μg/mL, ou em que o ácido é ácido clorídrico e está contido em uma concentração entre 0,1 e 0,8 μg/mL, particularmente, entre 0,3 e 0,7 μg/mL.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que alprostadil está contido em uma concentração de 1 a 1000 μg/mL, de preferência, 5 a 750 μg/mL, particularmente, 20 a 500 μg/mL.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a mesma está inserida em ampolas de vidro, frascos de vidro, cápsulas ou seringas de enchimento prévio.
14. Kit de partes, caracterizado pelo fato de que compreende a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, contida em uma ampola de vidro, frasco de vidro, cápsula ou seringa de enchimento prévio.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um concentrado para produção de uma solução de infusão pronta para uso na administração parenteral, particularmente, por uma etapa de diluição com uma solução de veículo apropriada ou está preparada como concentrado para a produção adicional de uma solução de infusão diluída, pronta para uso, para a administração parenteral.
16. Composição parenteral pronta para uso, caracterizada pelo fato de que é obtenível por diluição da composição concentrada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 com solução aquosa, isotonizada, de preferência, com solução de cloreto de sódio, particularmente, em uma relação de 1:10 a 1:500, de preferência 1:20 a 1:250.
17. Processo para produção de uma composição farmacêutica líquida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que, à substância ativa alprostadil dissolvida em um solvente não aquoso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, é adicionado pelo menos um ácido ou uma substância que atua como ácido ou doador de prótons, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como estabilizador para a substância ativa.
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/01/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |