UA78432C2 - Засіб для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, який містить алпростадил - Google Patents

Abstract

Винахід належить до засобу для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях. Засіб містить основу та активну речовину з вмістом простагландину Е1 – алпростадил, як основу взято гелеутворювач та введено апротонний розчинник, спиртові розчинники, підсилювач проникнення, антиоксидант та олії ефірні. Як апротонний розчинник переважно вводять диметилсульфоксид, як підсилювач проникнення – транскутол, як антиоксидант – елагову кислоту, як ефірні олії – олії лаванди та лимона.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до медицини та фармацевтичної промисловості і зокрема до створення лікарської 2 форми засобу для лікування хронічних атеросклеротичних уражень судин і, насамперед, патологічних наслідків критичної ішемії та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабеті.

З рівня техніки відомо, що такі захворювання як облітеруючий ендартериїт, облітеруючий атеросклероз, діабетична ангіопатія (відома як синдром "діабетична стопа") та інші патогенетичні форми атеросклерозу лікуються із застосуванням ін'єкційних лікарських форм простагландину Е) (ПГЕ1). Відомий ін'єкційний препарат 70 Алпростадил (Алпростан, фірма 7епіїма, Чехія) 1ООмкг ПГЕЇ в ампулі з етиловим спиртом для внутрішньовенного введення по 50-200мкг в 100-50О0мл 0,995 розчину натрію хлориду протягом 2год, (Компедиум, Лекарственнине препарать, 2004. Под ред. В.Н.Коваленко и А.П.Викторов. Морион.Киев. С.39) (11.

Прямою фізіологічною дією Алпростадилу при порушеннях периферичного кровообігу вважається судинорозширювальна та спазмолітична активність (2-6). А у випадку лікування синдрому "діабетичної стопи" 72 очікуванними позитивними ефектами препарату є: розширення артеріол та прекапілярних сфінктерів; розкриття колатералів та посилення мікроциркуляції; підвищення тромборезистивності судинних стінок (9); уповільнення зсідання та секреторної активності тромбоцитів (10); гальмування хемотаксису і вивільнення лізосомальних ферментів нейтрофільних гранулоцитів (11); покращення реологічних властивостей крові за рахунок підвищення еластичності еритроцитів та посилення фібринолітичної активності плазми (10); уповільнення переміщення холестеролу в клітини ендотелію, відновлення їх функціональної діяльності та реендотелізація судин (7, 8).

Відомі лікарські засоби для лікування хронічних облітерируючих захворювань артерій ППІ-ІМ стадії та еректильної дисфукції у хворих на діабет |13, 14), які вводяться внутрішньовенно, це: Вазапростан (фірма

Зспмаг2 Ріагта, Німеччина) - комплекс 20мкг ГГГЕ1 з бета-циклодекстрином в ампулі з 48,2мг сухої речовини;

Каверджект (фірма РНагтасіа 5 Оріоп, США) - 10-20мкг ПГЕ1 у флаконі, який комплектується розчинником у с шприці. Ге)

Дані фармакокінетичних досліджень свідчать про те, що при внутрішньовенному введені ПГЕТ зазнає біотрансформації (на 70-9095) в системі кровоносних судин легень з утворенням активного метаболіту 13,14-дигідро-ПГЕ1 (ПГЕО) та мало активних сполук - 15-кето-ПГЕО та 15-кето-ПГЕ1. Час напіввиведення ПГЕ1 (Це) з організму людини складає менше 10сек |15)|. Така висока швидкість виведення та інактивації, а також сч наявність індивідуальних особливостей ферментативного перетворення |16Ї, можуть призводити до значних со варіацій терапевтичної відповіді на ПГЕ1.

У хворим з критичною ішемією нижніх кінцівок інфузії ПГЕТ призводять до короткочасного посилення З периферичного кровотоку |17), але рівень ендотелійзалежних дилататорних реакцій дрібних судин не о відновлюється |18Ї. Не зважаючи на широкий спектр біологічної дії ПГЕ1, довготермінові наслідки від 3о застосування ін'єкційних препаратів часто не передбачувані. Реалізація фармакологічної активності ПГЕ1 та в його метаболітів безпосередньо в системному кровотоці обмежує інтервал дозування, зокрема у випадку проведення тривалого курсу. Загальними протипоказаннями для призначення ін'єкційних препаратів є наявність у хворого аритмії серця та проліферативної ретинопатії. Оскільки такі ускладнення найбільш поширені при « синдромі "діабетичної стопи", то важливе значення має використання ПГЕ1 за умови уникнення побічної дії. З 70 Аналіз змін основних діагностичних показників та результатів консервативного лікування гангренозних с ускладнень і незаліковних ішемічних виразок, викликаних гемодинамічними, гемореологічними та метаболічними

Із» порушеннями, свідчить про те, що за своєю терапевтичною і ефективністю місцеве застосування (підшкірно, трансдермально) дозволяє підтримувати певну діючу концентрацію ПГЕ1 саме там, де є запалення, набряк та нестача тканинного кровопостачання, і тому має принципові переваги у порівнянні з загально прийнятим 49 системним внутрішньовенним введенням (19-21). Таким чином, проблема створення нових лікарських засобів і для трансдермального введення ПГЕ1 набуває особливої актуальності.

Ге | Відомі лікарські засоби у вигляді мазей та кремів для зовнішнього застосування, згідно з якими ПГЕ!1 додається до основи у вигляді комплексу з похідними циклодекстринів (221, або в складі ліпідних мікросфер шк (ліпосомальної транспортної форми) |24). Завдяки використанню додаткових підсилювачей проникності (Агопе, со 20 НРЕ-101) досягають високого рівня доступу ПГЕ1 в місцевий кровотік (251.

Відомий також засіб для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних із ангіопатіях, що містить основу та активну речовину з вмістом простагландину Е., (М. закКкакКірага, Т. ДіКиуа, Т.

Міївиі. Арріїсаййоп ої рій тісгозрпегез сопіаіпіпд ргозвіадіапаійпй Є! оіпітепі (о регірпега! ізспетіс цїсегв.

Оегтайіоду, 1997. М. 195(3), р. 253-257), (23). У відомому засобі простагландин Е- (ПГЕ1) знаходиться у 29 зв'язаному стані у комплексі із стабілізатором, а основа у вигляді мазі, що не забезпечує належної тканьової

ГФ) локалізації та біодоступності активної діючої речовини, знижує ефективність терапії хронічних захворювань артерій нижніх кінцівок різної етнології, які супроводжуються ішемічним пошкодженням тканин, болями та о трофічними ураженнями шкіри.

В основу винаходу поставлена задача створити такий засіб для лікування ішемічних та гнійно-некротичних 60 уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, в якому шляхом введення нових інгредієнтів, забезпечилося б швидке і дозоване проникнення препарату через шкіру в регіональний кровотік нижніх кінцівок, обминаючи шляхи біохімічної трансформації та інактивації, тим самим забезпечення ефективної терапевтичної дії.

Поставлена задача вирішується тим, що в засобі для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень бо нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, що містить основу та активну речовину з вмістом простагландину

Е:, згідно з винаходом, як простагландин Е 3 взято алпростадил, як основу - гелеутворювач, та додатково введено апротонний розчинник, спиртові розчинники, підсилювач проникнення, антиоксидант та олії ефірні при такому співвідношенні компонентів, в г:

Алпростадил 0,001-0,1

Гелеутворювач 2,0-3,0

Апротонний розчинник 18,2-25,0

Спиртові розчинники 65,0-75,0 70 Підсилювач проникнення 4,А-6,0

Антиоксидант 0,09-0,5

Олії ефірні 0,3-0,4

Доцільно, щоб як апротонний розчинник було вибрано диметилсульфоксид

Доцільно, щоб як підсилювач проникнення було вибрано транскутол.

Доцільно, щоб як антиоксидант було вибрано елагову кислоту

Крім того, як олії ефірні вибрано олії лаванди та лимона.

Використання вільного алпростадилу з основою - гелеутворювачем з заявленими інгредієнтами дає лікарську форму трансдермального гелю, який наноситься на пов'язку, що накладається на пахову ділянку, що забезпечує швидке і дозоване проникнення препарату через шкіру в регіональний кровотік нижніх кінцівок, обминаючи шляхи біохімічної трансформації та інактивації, тим самим створення належного терапевтичного ефекту при запобіганні проявів побічної дії активної речовини. У випадках лікування тяжких форм діабетичної ангіопатії заявлений засіб може стати засобом дотичним або альтернативним до хірургічного втручання.

В якості гелеутворювача було вибрано карбопол 980 МЕ - поліакриламідний полімер, зшитий аліловим сч ре ефіром сахарози або пентаеритриту, який здатний у водному або спиртових розчинах набухати і утворювати стабільний гель. о

Для забезпечення глибокого проникнення заявленого засобу через тканини і, насамперед, в судинний кровоток нижніх кінцівок, як апротонний розчинник був вибраний диметилсульфоксид. Позитивною фармакологічною властивістю цього розчинника є те, що він здатний довготривало зберігати високі концентрації сч 20 розчинів фармакологічних субстанцій в підшкірних, сполучних та навколишніх м'язевих тканинах і тим самим створювати депоформу цих речовин. со

Значна ліпофільність молекули активної речовини потребувала застосування відповідних органічних « розчинників, які б здатні були розчинити і створити стійкі насичені розчини алпростадилу, а також сприяли гелеутворенню карбопола 980 МЕ. В цьому випадку оптимальними розчинниками виявились пропіленгліколь та с з спирт етиловий, які в підібраному співвідношенні забезпечили належну розчинність алпростадилу та, як М компоненти, стабільно увійшли в структуру гелю.

Як розчинник важкорозчинних субстанцій і, насамперед, як ефективний підсилювач проникнення та провідник активних речовин, а також як компонент здатний формувати локалізоване підшкірне депо для лікарського препарату зовнішнього застосування був використаний транскутол. « 20 Для збереження алпростадилу - ПГЕ1 від окислення в готовій лікарській формі, а також під час -в трансдермального транспорту в якості антиоксиданта була вибрана елагова кислота, яка здатна посилювати с мембраностабілізуючу та протизапальну активність препарату, а це особливо важливо саме для швидкого :з» відновлення функції ішемізованих судин та тканин при синдромі діабетичної стопи".

Рослинні ефірні олії лаванди та лимона містять похідні терпенів з широким спектром протизапальної, венотонізуючої та антиоксидантної дії, що доцільно використовувати для лікування атеросклеризованих судин та -1 що трофічних ран. Зокрема, трансдермальна форма препарату забезпечує можливість локального проникнення активних складових ефірних олій в місцевий кровотік, де реалізується зазначений терапевтичний ефект. (ее) Фармакологічні властивості гелю ПГЕ1 підібраного складу визначались експериментальним шляхом на їх фрагментах судин, ізольованих із гомілки хворих оперованих з приводу синдрому "діабетичної стопи", через 1-2год після хірургічного втручання. Досліждення скоротливої діяльності фрагментів підшкірних артерій та (95) колатералів (діаметром 1 -2 мм) проводили в розчині Кребса-Рінгера (вміст солей в мМ: 132 Масі, 4.7 КСІ, 1,4

КЗ МаньРО,, 1,0 Мосі», 2,0 Сасі», 12,5Мансо», 5,6 глюкози, рН 7,35 при 362С) за допомогою тензометричних сенсорів (261.

Встановлена здатність ПГЕЇ1 (Алпростадилу), в межах концентрацій 0,001-0,05мкг в мл розчину

Кребса-Рінгера, викликати швидке та зворотнє розслаблення ізольованих судин, попередньо скорочених серотоніном (10-9М) в ізометричному режимі. За амплітудою та тривалістю дія ПГЕЇ була співставна з о ендотелійзалежною реакцією судин на ацетилхолін (109М). Для більшої частини тестованих зразків, ко відсутність ендотелію не впливала на рівень розслаблення гладеньких м'язів, проте в деяких випадках (біля 4090) на судинах позбавлених ендотелію набували розвитку транзиторні констрикторні реакції під впливом ПГЕ1. 60 Дилатація таких судин спостерігалась тільки за умови підвищення діючої концентрації ПГЕ1 до 0,1-5МКкг в мл.

Саме така сукупність ендотеліального та міогенного компонентів в механізмі релаксації дрібних судин обумовлює рівень індивідуальної чутливості та невизначенність терапевтичної дії ін'єкційних препаратів ПГЕ1, яка спостерігається у хворих з синдромом "діабетичної стопи".

Приклад 1. Був підготовлений склад препарату, в г: б5

Алпростадил 0,02

Гелеутворювач - карбопол 980 МЕ 2,5

Апротонний розчинник - диметилсульфоксид 20,0

Спиртові розчинники - етанол го пропіленгліколь оо

Підсилювач проникнення - транскутол 50

Антиоксидант - кислота елагова 0,1

Олії ефірні - олія лаванди 0,25 олія лимона 0,1

Приклад 2. Був підготовлений також склад препарату, в г:

Алпростадил 0,001

Карбопол 980 МЕ 2,0

Диметилсульфоксид 18,2

Етанол 40,0

Пропіленгліколь 25,0

Транскутол А А

Кислота елагова 0,09

Олія лаванди 02

Олія лимона 0,1

Приклад 3. Був підготовлений також склад препарату, в г:

Алпростадил 0,1 с 29 Карбопол 980 МЕ зо Ге)

Диметилсульфоксид 25,0

Етанол 45,0

Пропіленгліколь оо с зо Транскутол 6,0

Кислота елагова 0,5 со

Олія лаванди 02 «Е

Олія лимона 02 (2,0)

Приклад 4. Був підготовлений також склад препарату, в г: о

Алпростадил 0,001

Карбопол 980 МЕ 1,8

Диметилсульфоксид 18,0 «

Етанол 40,0

Пропіленгліколь 22,0 не) с Транскутол 3,8 :з» Кислота елагова 0,09

Олія лаванди 02

Олія лимона 0,1 і Приклад 5. Був підготовлений також склад препарату, в г: (о)

Алпростадил 0,101 - Карбопол 980 МЕ 32 оз 50 Диметилсульфоксид 26,0

Етанол 45,0

І З Пропіленгліколь оо

Транскутол 6,2

Кислота елагова 0,6

Олія лаванди 0,3

ГФ) Олія лимона 02 о Результати експериментальних досліджень дозозалежного ефекту ПГЕ1 (Алпростадилу) на фрагментах ізольованих судинах дозволили визначитись щодо кількісного складу компонентів препарату і можливих доз для 60 його місцевого застосування в межах 0,001-0,1г активної речовини на 100г гелю (приклади 1-3 - заявлені параметри компонентів складу препарату).

Для подальшого клінічного впровадження заявленого засобу був підібраний його склад, в г:

Алпростадил 0,02 65 Карбопол 980 МЕ 2,5

Диметилсульфоксид 20,0

Етанол 42,0

Пропіленгліколь оо

Транскутол 50

Кислота елагова 0,1

Олія лаванди 0,25

Олія лимона 0,1

При місцевому застосуванні гелю ПГЕ1 препарат наносили на пахову ділянку ураженої нижньої кінцівки на 70 термін 30-40хв. Дозування здійснювали за допомогою дозуючої лінійки, враховуючи те, що 2см видавленого з туби гелю має вагу 5бОмг та відповідає 112мкг діючої речовини ПГЕ1. Площа нанесення препарату складала 20-25см? під оклюзивною серветкою.

Визначення терапевтичної ефективності місцевого застосування гелю ПГЕ1 наведеного складу проводилось шляхом лікування 25 хворих на цукровий діабет з синдромом "діабетичної стопи". Вік хворих був в межах від 45 7/5 до 82 років, чоловіків було 17, жінок - 8. Цукровий діабет | типу був у 2 пацієнтів, І типу - у 23.

Запально-дегенеративна реакція тканини стопи встановлена у 21, некротично-дегенеративна - у 4.

Контрольна група з 18 хворих за віком та статтю, перебігом діабету та характером уражень нижніх кінцівок була подібна до основної групи. Лікувальний засіб Алпростадил (Алпростан, фірма "7епіїма", Чехія) призначали внутрішньовенно в дозі 10Омкг на добу, відповідно до інструкції для медичного застосування препарату.

Кровопостачання нижніх кінцівок хворих досліджували з використанням ультразвукової допплерометрії за допомогою апаратів РпНїйїрз Р 600, НОЇ 5000 фірми "АТІ" (США) з лінійним датчиком !. 12-5МГЦц, ангіографію - за допомогою апарату Оіадпові-76 Ріиз з рентгенівською трубкою фірми "РПїїре", що працює в імпульсному режимі.

Дози препарату, частота його застосування та кількість хворих наведені в наступних прикладах 6-8 та такій схемі: с 1. 7 хворим призначали препарат в дозі 10Омкг 1 раз на день впродовж 15 діб; 2. 4 хворим - по 10Омкг 2 рази на день, 10 днів; і)

З. 7 хворим - по 200мкг 1 раз на день, 10 днів; 4. 4 хворим - по 200Омкг 1 раз на день, 15 днів; 5. З хворим - по 40Омкг 1 раз на день. с

Приклад 6.

Показанням до місцевого застосування гелю ПГЕ1 у З хворих була критична ішемія стоп, що проявлялась Ше неможливістю наступати на підошву, нічними болями, який позбавляв сну протягом 10-14 діб. У хворих були « відсутні умови для реваскуляризації нижньої кінцівки, хворі відмовлялись від здійснення високої ампутації і, одночасно, мали протипоказання до призначення препаратів ПГЕТ внутрішньовенно, позаяк мали аритмію со з5 серця, проліферативну ретинопатію зі зниженням зору до 0,2. че

Після накладання першого компресу, вже протягом перших ЗО0хв., хворі відмічали потепління стопи, зменшення болю. Прояви критичної ішемії стопи зникли через 9-12 лікування. При цьому не було відмічено порушення ритму серця, ні крововиливів в око.

Приклад 7. «

Хворий Д, 67 років, госпіталізований з діагнозом: цукровий діабет, тип ІІ, важкий, субкомпенсований, пев) с оклюзія стегново-підколінних сегментів артерій обох нижніх кінцівок, некрози правої гомілки, обох стоп, й гіпертонічна хвороба І ступеню, ішемічна хвороба серця П-ІМ функціональний клас, кардіосклероз, и? перманентна миготлива аритмія, серцева недостатність І Б ступеню, діабетична ретинопатія, діабетична катаракта, нефропатія, хронічна ниркова недостатність ІІ ступеню.

Артеріальний тиск на плечовій артерії 220/120мм рт. ст. Протягом 4 тижнів турбує біль в правій стопі. -І Протягом 6 тижнів існує виразка розміром 2 х Зсм на М плеснефаланговому з'єднанні лівої стопи. Протягом 2 тижнів виникло вогнище некрозу розміром 4 х 1,5см на правій гомілці, протягом 10 днів - вогнище некрозу

Со розміром 2 х 1,5см на М плеснефаланговому з'єднанні правої стопи. Права стопа багряно-ціанотична, холодна. ї» Підколінні артерії обох ніг не пульсують, справа пальпація артерій болюча. Не спить протягом 4 діб через біль 5р В правій гомілці та стопі. о За даними допплерографії: стеноз гомілкових артерій обох нижніх кінцівок більше, ніж на 7095 діаметру,

ГЯ6) стеноз артерій стегново-підколінного сегменту справа на 70-8095 діаметру.

Аналізи крові та сечі свідчать про суттєві патологічні ураження. Зважаючи на критичну ішемію правої нижньої кінцівки, неможливість її реваскуляризації, хворому запропоновано виконання високої ампутації, від якої він категорично відмовився.

Хворому Д призначили гель ПГЕ1 в дозі 200мкг 1 раз на день. Вже після першого місцевого нанесення іФ) препарату значно зменшився біль в правій стопі, третє нанесення дало змогу повноцінно спати, з сьомого - біль ко зник.

Після шостого нанесення був розкритий гнояк правої п'яти і до кінця лікування препаратом (після десятого бо нанесення) рана загоїлась без ускладнень вторинним натягом.

Приклад 8.

Лікування критичної ішемії та прогресуючої вологої гангрени у 2 хворих шляхом застосування дози 400мкг після лікування меншою дозою препарату. Так хворий П, 57 років, був госпіталізований з діагнозом гнійно-некротичної зони підошви та !/ пальця лівої стопи цукровий діабет типу ІІ, важкий перебіг, 65 субкомпесований.

В липні 2003 року в зв'язку з виникненням гангрени ІМ та М пальців правої стопи, здійснена ангіографія,

судинна реконструкція визнана неможливою, видалено ІМ та М пальці правої стопи, розкрита глибока флегмона, лікувався тієнамом, рана загоїлась. 15.09.2004р. була розкрита флегмона лівої стопи та здійснена резекція пальця лівої стопи на рівні основної фаланги. Рани не загоїлися, шкіра по краях почорніла. На підошві правої стопи була рана розміром 12 х бсм, краї чорного кольору, дно сірого кольору, грануляції не було, на дні незначна кількість фібрину. Кінцева фаланга І пальця правої стопи чорного кольору, муміфікована.

Хворому П призначили на праву пахову ділянку гель ПГЕ1 в дозі 40Омкг на добу. На наступній добі від початку лікування хворий відмітив зменшення болю в правій нижній кінцівці, через 4 доби біль зник. На п'яту добу хворому виконана операція: резекція переднього відділу правої стопи, некретомія, аутодермопластика. 7/0. Місцеве лікування гелем ПГЕ1 тривало 12 діб і хворий виписаний без ознак некрозу та гнійного запалення.

Таким чином, з наведених прикладів лікування хворих з різним ступенем ішемії судин та гнійно-некротичних уражень тканин "діабетичної стопи" препаратом гелю ПГЕТ визначеного складу видно, що його терапевтична ефективність залежить від дозування та схеми призначення. Підтверджена очевидність трансдермального проникнення активної речовини ПГЕ1 і це спостерігалось в динаміці покращення стану хворого та перебігу /5 Хвороби в цілому. Накладання оклюзивної пов'язки з гелем на пахову ділянку ноги виправдано тим, що саме з цього місця через шкіру ПГЕТ швидко попадає в кровотік і направлено транспортується до ішемізованих тканин голені і стопи. Вазодилататорна дія ПГЕТ проявляється в посиленні регіонального кровотоку та поступовому покращенні мікроциркуляції, внаслідок зниження тонічного напруження артеріол і сфінкерів прекапілярів та частоти фазної скоротливої діяльность дрібних судин. Більш тривале застосування препарату усуває прояви нейропатії (больового синдрому) та підвищує фібринолітичну активность плазми крові аж до розчинення фібринових депозитів на стінках дрібних та магістральних судин нижніх кінцівок. Мембраностабілізуюча та протизапальна дія ПГЕТ1, очевидно, підсилюється - елаговою кислотою, що стимулює процес грануляції тканин дна рани, і тим самим сприяє зменшенню площі раньової поверхні та прискорює загоєння.

Всі інші компоненти гелю ПГЕ1 - терпеноїди ефірних олій, завдяки своїй ліпофільності, також здатні сч ов трансдермально потрапляти в регіональний кровотік уражених нижніх кінцівок, де пролонгують капіляростабілізуючий і венотонізуючий ефект препарату та знижують вирогідність реперфузійних пошкоджень і) ішемізованих судин і тканин на термін посилення кровопостачання.

Важливим є те, що навіть тривале застосування гелю ПГЕ1 не привело до провокації порушення ритму серця та проявів ретинопатії очей, що є типовим ускладненням при використанні ін'єкційних препаратів ПГЕ1 для с зо лікування діабетичної ангіопатії та синдрому "діабетичної стопи".

Література. о 1. Компедиум, Лекарственние препарати, 2004. Под ред. В.Н.Коваленко и А.П.Викторов. Морион.Киев. С.39. «г 2. М. Нігаі), К. МаКкауата. Наетоадупатіс епесів ої іпіга-апегіаї апа іпігамепоиз айдтіпівігайоп ої ргозіадуапаіїп ЕЇ іп райепів м/йй регірнегаї агіегіа! дізеазе. Вг.) Зиго. 1986, 73(1), р. 20-23 со

З. 9.О0. Огивв, О. Вапеів, Т. Ойіа, еї а). Сопзегуайме ігеайтепі ої іпорегабіе апегіаї оссіивіопв ої ї- пе Ісугег ехігетійев м/йй іпіга-агегіа! рговіадіапаїйп ЕЇ. Вг 9 Зиго. 1982, 69, Зиррі:511-13. 4. М. Навзпітою, К. Нігоїа, НН. Мовзпіока, ей а). Зравтоїуїйс еПесів ої рговіадіапдій Е!Ї оп зегоїопіп-іпдисей Бгопспосопвігісйоп апа риїтопагу Нурепепзіоп іп додв. Вгй. 9. Апаевіпезіа. 2000, 85(3), р. 460-462. « 5. З.М. Зспеййопо, ММ. Вигспеп, К.М. Водег, еї аїЇ, Рговіадіапайп Є! іп регірпега! мазсціаг дізеазе а РЕТ - с зіцду ої тизсшаг ріоса йому. Зсапа. 9. Сііп. І аб. Іпмевзі. 1998, 58(2), р. 109-117. . б. 5. РиКида, М. Могіока, Т. Тапака, К. ЗпПітоїї. Рговіадіапайїп Еї-іпдисед мавзогеїахайоп іп рогсіпе и?» согопагу агіегієв. ). Рпагтасої. Ехр. Тег. 1992, 260(3), р. 1128-1132. 7. М.Т. МаїКіпз, Н. АІ-Вадамі, А.Ї. Кивзво, еї аі. Нитап тісго мазсціаг епаоїпеїїа! сеї! ргозвіадіапаіп ЕЇ

Зупіпевів дигіпу іп міго івспетіа-герепизіоп. у Се! Віоспет. 2004, 92(3), р. 472-480. -І 8. 5. Магспевзі, |. Равздмаїїйпі, К. ГотрБагаїпі, еї аї. Рговіадіапайй Є! ітргомез епадоїПеїйа! ТОпсіоп іп спііса! ть ізспетіа. У). Сагаіомазс. Рпаптасої. 2003, 41(2), р. 249-253. со 9. Н. Зіпгіпдег, І. Мецтапп, у. ОС'ОСгаду, еї аІ. ЕПесів ої рговіадіапдіп Є! тей(ароїйевз оп (пе іпаисіоп їх ої апегіа! (пготрогевзівіапсе. Рговіадіапаіпз ОПег І іріа Меадаіаї. 1998, 55(5-6), р. 265-275. 10. Р. Меу, М. Вгацп, С. ЗлутапекКі, еї аїЇ. Апіїріаєеіеії апііпешігорніЇ апа мазодіїанпуд ргорегпіев ої о 13,14-діпидго-РОЄЕЇ (РОЕО) - ап іп мімо тейароїйе ої РОЕ1 іп тап. Еісозапоїдв. 1991,4(3), р. 177-184.

Ге 11. ТТ. МУевівв, Н. ЄЕсКвівіїп, С. МУеївв, С. Оіейт. Мешігорпї бТипсіоп іп о регірпега! агпегіаІ! оссішвіме дізеазе: (пе ЕПесів ої ргозвіадіапаїп ЕЇ. Мазе. Мед. 1998, 3(3), р. 171-175. 12.1. Навзпітоїо, Н. МаКапівпі, М. Зпопо, еї а). Те Теайгев ої (Шготрив іп а тісгомевзве! іпідгу тоадеї св апа Ше апійпготроїс ейісасу ої Перагіп, шгоКіпазе апа рговіадіапдіп ЕІ. Ріазї Кесопвіг. Зигу. 2003, 111(7), р. 2307-2314.

Ф) 13. Компедиум. Лекарственние препарати, 2004. Под ред. В.Н.Коваленко и А.П.Викторова. Морион. Киев. С. ка 162. 14. Там же, С.424. во 15. МУ. СауеМйо, Н. Зспмеег, К. МиШег, еї а). Мег(ароївт апа рНаптасокКіпеїісв ої рговіадіапаіїп ЕЇ адтіпівіегейд Бу іпігамепошз іпгивіоп іп питап зибіесів. Еиг. 9. Сііп. Рпаптасої. 1994, 46(3), р. 275-277. 16. Р. Кайу-Репіек, КК. Миеїег, В.К. Тапо, МУ. Каїом/. Іпіегіпдімідца! магіайоп іп (Ше епгутаїйс 15-Ке-гедисіоп ої 13,14-діпудго-15 Кейю-рговіадіапайп ЕЕ! іп пйитап Імег апа іп питап егу(Пгосуїев. Еишг. У.

Сіїп. Ріагтасої. 1997, 52(2), р. 147-153. 65 17. МУ. МіеКивзси, М. ЗспіШпдег, 5. зЗабеїї, еї а). ЄЕпПесів ої іпігамепоиз рговіадіапдіпй Е! оп агегіаї сотріїапсе: а гапдотігейд сопігоїПесй ігіаї. Маза, 2004, 33(3), р. 131-136.

18. Т. МУеізв, О. Рівспег, Ю. Найзтапп, С МУУеїзв. Епаоїпеїїа! Топсіоп іп райепів м/йй регірпега! мазсшаг діззеазе апа іпімцепсе ої ргозвіадіапаїп ЕЇ. Ргозіадіапаїпе ГецйКої. Евззепі. Рацу Асідв, 2002, 67(5), р. 277-281. 19. 9. Тит, ГГ. Сазрагу, А. Стгецігід, К. АЇІехападег. Іпіга-апегіаї апа іпігамепоиз айтіпівігайоп ої ргозіадіапаіп ЕІ! сацвзе айегепі оспапдез йо 8Кіп тісгосігсцацйоп іп райепіз м/йй о регірпега! агегіа! оссіивіме дізеазе. Маза. 1998, 27(2), р. 100-105. 20. Р. Топаї, ЇМ. Сегагаїпо, А. Запіоїїдцідо, ег а). Тгеайтепі ої ізспетіс цісеге ої (Ше Ісулег тре мжмйй аІргозіадії (рговіадіапаїіп ЕЇ). Оептаїйо!. З!иго. 2004, З0(8), р. 1113-1117. 21. А. Бспіе7, Н.М. Наїпег, М. Кіцеї, еї аЇ. Зувіетіс зсіегодегпта райепіз паме ітргомей 5Кіп репивіоп /о апег Ше ігапздегтаї! арріїсанйоп ої РОЕТ еїтуї евіег. Маза. 2003, 32(2), р. 83-86. 22. МОеКата К., Ніеда У., Нігауата Р., Агіта Н., Бцдой М., Маді А., Тегазпіта Н. еабіїгіпд апа зоЇЧбіїїгіпуд еПесів ої зи МОоршу! еШег Бре(а-сусіодехігій оп о рговіадіапдіп Є! апаїодце. Ріагпт. Кезв. 2001.М.18(11), р. 1578-1585. 23. М. зЗакаКкірага, Т. Оікоуа, Т. Міївці. Арріїсайоп ої Іїрій тісгозрпегев сопіаїпіпуд рговіадіапаіїп ЕЇ 7/5 Оіпітепі ю регірпега! ізспетіс цісегв. Оегтайіоду, 1997. М. 195(3), р. 253-257. 24. Меадег 9. Веїйп К.М. Кейепіоп апа тідгайоп ої аїрговіаді сгеат арріїе(й іОорісайу (Ше діапев теациз ог егесійе аузіипсііоп. пі. У.Ітрої. Кев. 2005. М.17(1).Р.91-95. 25. К. МОеката, Н. Адасні, Т. Ігієе, ей аїЇ. Ітргомей ігапздегта! адеїїмегу ої рговіадіапаіп Є! (йгоцдп

Наігпевзв тоцве 8зКіп: сотбБіпей ве ої сагрохутаїПу!-е(пуІ-ре(а-сусіодехігіп апа репейгайоп еппапсегв. .. РПагт. Рнагтасої. 1992, 44(2), р. 119-121. 26. Боіоміем А., Рагепіком А., Зіегапом А. Емідепсе їТог (Ше іпмоїметепі ої ргоївіп Кіпазе С іп дергезвіоп ої епаоїпеїйт-дерепдепі мазсціаг гезропзез іп зропіапеоизіу Ппурегіепзіме гаїв. 9). Маве. Кев., 1998, м.35,

М5. р. 325-331. с

Claims (4)

29 Формула винаходу о

1. Засіб для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, що містить основу та активну речовину з вмістом простагландину Е;, який відрізняється тим, що як с зо простагландин Еї містить алпростадил, як основу - гелеутворювач та додатково введено апротонний розчинник, спиртові розчинники, підсилювач проникнення, антиоксидант та олії ефірні при такому співвідношенні о компонентів, в г: «т алпростадил 0,001-0,1 (ее) гелеутворювач 2,0-3,0 їч- апротонний розчинник 8,2-25,0 спиртові розчинники 65,0-75,0 підсилювач проникнення « 4-60 антиоксидант 0,09-0,5 - с олії ефірні 0,3-04. . ,»

2. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що як апротонний розчинник вибрано диметилсульфоксид.

3. Засіб за п.1 або 2, який відрізняється тим, що як підсилювач проникнення вибрано транскутол.

4. Засіб за будь-яким з пп.1-3, який відрізняється тим, що як антиоксидант вибрано елагову кислоту -і 5. Засіб за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що як олії ефірні вибрано олії лаванди та лимона. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т» мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сю 50 науки України. Ко) Ф) іме) 60 б5