JPH0621060B2 - 非経口投与用組成物 - Google Patents
非経口投与用組成物Info
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- JPH0621060B2 JPH0621060B2 JP60216078A JP21607885A JPH0621060B2 JP H0621060 B2 JPH0621060 B2 JP H0621060B2 JP 60216078 A JP60216078 A JP 60216078A JP 21607885 A JP21607885 A JP 21607885A JP H0621060 B2 JPH0621060 B2 JP H0621060B2
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- Japan
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- lactic acid
- composition
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- B61—RAILWAYS
- B61K—AUXILIARY EQUIPMENT SPECIALLY ADAPTED FOR RAILWAYS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- B61K9/00—Railway vehicle profile gauges; Detecting or indicating overheating of components; Apparatus on locomotives or cars to indicate bad track sections; General design of track recording vehicles
- B61K9/08—Measuring installations for surveying permanent way
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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-
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- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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-
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-
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、デゾシンの非経口投与用製剤に関する。
発明の背景 デゾシン〔（−）−１３β−アミノ−５，６，７，８，
９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチル−
５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール〕
は、麻酔拮抗作用を有する経口および非経口にて活性な
鎮痛剤である。臭化水素酸塩においてデゾシンは淡いク
リーム色の無臭の結晶性粉末であり、２０mg／ml以上の
濃度で水に溶ける。この薬剤を１，２，３，４および５
mg／mlの濃度の生理食塩水で使用する当初の臨床的研究
では、投与時に復元した凍結乾燥製品が用いられた。
９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチル−
５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オール〕
は、麻酔拮抗作用を有する経口および非経口にて活性な
鎮痛剤である。臭化水素酸塩においてデゾシンは淡いク
リーム色の無臭の結晶性粉末であり、２０mg／ml以上の
濃度で水に溶ける。この薬剤を１，２，３，４および５
mg／mlの濃度の生理食塩水で使用する当初の臨床的研究
では、投与時に復元した凍結乾燥製品が用いられた。
発明の記載 デゾシン臭化水素酸塩の市販の注射溶液は、室温および
３５℃にて保存した場合、１年未満で変色および／また
は不溶物の形成が起こる。さらに、塩基の形態のデゾシ
ンを用いて調製した種々の溶液の場合も不溶物質が形成
される。形成された不溶物は、一般に鮮明な色のアモル
フアスな固体である。しかしながら、不溶性結晶が、メ
タ亜硫酸水素塩を硫酸塩に酸化した生成物である硫酸デ
ゾシンとして同定されるに十分な量生成する場合もある
（後記、製剤Ａ）。その他の不溶性物質の組成はわかつ
ていない。酸化防止剤として用いたモノチオグリセロー
ルの存在下、室温保存で６カ月経過後に約１０％までの
効力のロスがみられた。
３５℃にて保存した場合、１年未満で変色および／また
は不溶物の形成が起こる。さらに、塩基の形態のデゾシ
ンを用いて調製した種々の溶液の場合も不溶物質が形成
される。形成された不溶物は、一般に鮮明な色のアモル
フアスな固体である。しかしながら、不溶性結晶が、メ
タ亜硫酸水素塩を硫酸塩に酸化した生成物である硫酸デ
ゾシンとして同定されるに十分な量生成する場合もある
（後記、製剤Ａ）。その他の不溶性物質の組成はわかつ
ていない。酸化防止剤として用いたモノチオグリセロー
ルの存在下、室温保存で６カ月経過後に約１０％までの
効力のロスがみられた。
室温で約２年の保存性を有する配合注射液の提供が最も
好ましく、非経口投与用の改良された注射用製剤が必要
とされる。
好ましく、非経口投与用の改良された注射用製剤が必要
とされる。
従つて、本発明によれば、基本的に０．２から約２．０
ｗ／ｖ％の〔（−）−１３β−アミノ−５，６，７，
８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチ
ル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オー
ル；約３０から約４５％ｗ／ｖのプロピレングリコー
ル；医薬上許容される塩基でｐＨ約３．５から約５．０
に緩衝した約０．５から約２．０％ｗ／ｖの乳酸；およ
び０から０．０２％ｗ／ｖのメタ亜硫酸水素ナトリウム
またはメタ亜硫酸水素カリウムの注射用水中溶液からな
る治療上有効な量のデゾシン〔（−）−１３β−アミノ
−５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒド
ロ−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセ
ン−３−オール〕の安定な非経口投与用水性溶液が提供
される。
ｗ／ｖ％の〔（−）−１３β−アミノ−５，６，７，
８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５α−メチ
ル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３−オー
ル；約３０から約４５％ｗ／ｖのプロピレングリコー
ル；医薬上許容される塩基でｐＨ約３．５から約５．０
に緩衝した約０．５から約２．０％ｗ／ｖの乳酸；およ
び０から０．０２％ｗ／ｖのメタ亜硫酸水素ナトリウム
またはメタ亜硫酸水素カリウムの注射用水中溶液からな
る治療上有効な量のデゾシン〔（−）−１３β−アミノ
−５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒド
ロ−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセ
ン−３−オール〕の安定な非経口投与用水性溶液が提供
される。
好ましい非経口投与用製剤は、注射用水溶液中に、デゾ
シン約０．５〜約１．５％ｗ／ｖ；メタ亜硫酸水素ナト
リウム約０．００７５〜約０．０１５％ｗ／ｖ；乳酸約
０．６〜約１．０％ｗ／ｖ；プロピレングリコール約３
０〜約４２．５％ｗ／ｖ：およびｐＨ３．５〜５．０に
するのに十分な水酸化ナトリウムを含有する。上記の如
く硫酸デゾシンが形成しうるので、含有されるメタ亜硫
酸水素ナトリウムの量は、薬剤量の増加にともなつて減
少させ、理論上最大の硫酸デゾシン形成物の可溶化を確
保する。従つて、メタ亜硫酸水素塩は、０．５％デゾシ
ンに関しては最大０．０２５％；１．０％デゾシンに関
しては最大０．０１５％；２．０％デゾシンに関しては
最大０．００５％に制限するのが好ましい。
シン約０．５〜約１．５％ｗ／ｖ；メタ亜硫酸水素ナト
リウム約０．００７５〜約０．０１５％ｗ／ｖ；乳酸約
０．６〜約１．０％ｗ／ｖ；プロピレングリコール約３
０〜約４２．５％ｗ／ｖ：およびｐＨ３．５〜５．０に
するのに十分な水酸化ナトリウムを含有する。上記の如
く硫酸デゾシンが形成しうるので、含有されるメタ亜硫
酸水素ナトリウムの量は、薬剤量の増加にともなつて減
少させ、理論上最大の硫酸デゾシン形成物の可溶化を確
保する。従つて、メタ亜硫酸水素塩は、０．５％デゾシ
ンに関しては最大０．０２５％；１．０％デゾシンに関
しては最大０．０１５％；２．０％デゾシンに関しては
最大０．００５％に制限するのが好ましい。
本発明の製剤は自己保存性〔米国薬局方ＸＸ、ｐｐ．８
７３〜８７４（１９８０）に記載の技術により確立〕で
あつて、保存剤成分を添加する必要がない。本発明の製
剤はアンプル、チユーベツクス カートリツジ、および
バイアルに入れてバイアルおよびチユーベツクス の栓
に数種の異なるエラストマーを用いた場合、室温にて少
なくとも２４カ月間、全ての薬剤濃度においていずれも
許容される保存安定性を示す。昇温時の促進保存試験条
件下（４５℃にて６カ月、または３５℃にて１８カ月）
では、酸化防止剤の存在しない２，３の場合において、
幾分不溶物の形成が起きた。従つて、酸化防止剤を含有
する製剤が好ましい。酸化防止剤を含む製剤と、含まな
いものとの主な差異は、いずれも室温にて少なくとも２
４カ月間の保存が許容され得る状態にあるが、後者はよ
り濃い色になることである。
７３〜８７４（１９８０）に記載の技術により確立〕で
あつて、保存剤成分を添加する必要がない。本発明の製
剤はアンプル、チユーベツクス カートリツジ、および
バイアルに入れてバイアルおよびチユーベツクス の栓
に数種の異なるエラストマーを用いた場合、室温にて少
なくとも２４カ月間、全ての薬剤濃度においていずれも
許容される保存安定性を示す。昇温時の促進保存試験条
件下（４５℃にて６カ月、または３５℃にて１８カ月）
では、酸化防止剤の存在しない２，３の場合において、
幾分不溶物の形成が起きた。従つて、酸化防止剤を含有
する製剤が好ましい。酸化防止剤を含む製剤と、含まな
いものとの主な差異は、いずれも室温にて少なくとも２
４カ月間の保存が許容され得る状態にあるが、後者はよ
り濃い色になることである。
従つて、本発明の製剤は、非経口注射に適したデゾシン
溶液を提供する。これらの新規な製剤は少なくとも２年
間の保存において安定で、すぐ使用できる形態である薬
剤形態を提供するので、希釈剤および薬剤を別々に包装
し、投与時に復元する必要がない。
溶液を提供する。これらの新規な製剤は少なくとも２年
間の保存において安定で、すぐ使用できる形態である薬
剤形態を提供するので、希釈剤および薬剤を別々に包装
し、投与時に復元する必要がない。
プロピレングリコールは、従来活性薬剤の水溶性を改善
する目的で非水性溶媒として用いられ、非水性溶媒に分
類されるが、本発明の製剤においてはかかる目的で使用
されるものではない。デゾシンは、その酸付加塩の形態
では非常に水溶性が大きく（ｐＨ４〜５に緩衝された乳
酸中で１００mg／mlＨ2Ｏ以上）、さらに溶媒を添加す
る必要がない。本発明の目的において、ポリプロピレン
グリコールは、テゾシンを含有する水性製剤中において
生じる未知の少量の不溶物の形成を防ぐものであること
が判明した。
する目的で非水性溶媒として用いられ、非水性溶媒に分
類されるが、本発明の製剤においてはかかる目的で使用
されるものではない。デゾシンは、その酸付加塩の形態
では非常に水溶性が大きく（ｐＨ４〜５に緩衝された乳
酸中で１００mg／mlＨ2Ｏ以上）、さらに溶媒を添加す
る必要がない。本発明の目的において、ポリプロピレン
グリコールは、テゾシンを含有する水性製剤中において
生じる未知の少量の不溶物の形成を防ぐものであること
が判明した。
本発明の特に好ましい製剤は、０．５，１．０，１．５
および２．０％ｗ／ｖのデゾシンを含有する次の様な組
成である。
および２．０％ｗ／ｖのデゾシンを含有する次の様な組
成である。
他の順序で混合することも可能であるが、乳酸およびメ
タ亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素カリウム
を注射用水の一部に溶かし、この溶液にデゾシンを溶か
し、ｐＨを調節し、プロピレングリコールを添加し、十
分混合した後、最終容積を調節することにより本発明組
成物は最も容易に製造される。
タ亜硫酸水素ナトリウムまたはメタ亜硫酸水素カリウム
を注射用水の一部に溶かし、この溶液にデゾシンを溶か
し、ｐＨを調節し、プロピレングリコールを添加し、十
分混合した後、最終容積を調節することにより本発明組
成物は最も容易に製造される。
下記のデゾシン非経口投与用製剤は、配合単位投与形態
における不溶物形成防止のために行なつた他の不成功
例、および本発明による安定な製剤を示す。第Ｉ表は、
単純な食塩水溶液および前記水性溶液に添加される処方
を示すが、かかる処方は不溶物形成の問題を解決できな
い。一方、第II表は、この問題を解決する製剤を示す。
非経口投与用薬剤用として通常用いられる型式、大きさ
の包装（アンプル、バイアル、チユーベツクス カート
リツジ等）に実験製剤を充填して各製剤の許容度あるい
は非許容度を測定する。これらを５℃〜６０℃の温度に
て保存する。種々の時間において、色の変化、および不
溶性物質の生成に関しサンプルを調べる。ｐＨを測定
し、化学的分析を行ない、著しい化学的ロスが起こつた
かどうか確かめ、効力が保持されていることを確かめ
る。予定した保存寿命（室温にて２年）の間いかなる時
点においても不溶物が生じたサンプルは不適当とみなさ
れる。製剤ＮおよびＯは、アンプル、バイアル、または
チユーベツクス カートリツジにおける安定性試験にお
いては不溶物を生じなかつたが、平衡安定性の測定に基
づいて計算すると、メタ亜硫酸水素ナトリウムが多く存
在し、全部が酸化されて硫酸塩になると仮定すると、硫
酸デゾシンが過飽和になり、室温で沈殿するので、許容
されないと考えられる。それ以外、第Ｉ表の製剤は全て
１以上の時間−温度点で不溶物質を生じた。さらに、そ
の多くは著しく変色した。第II表に示した製剤から得た
試料を室温にて保存した場合、これらの問題は起こらな
かつた。
における不溶物形成防止のために行なつた他の不成功
例、および本発明による安定な製剤を示す。第Ｉ表は、
単純な食塩水溶液および前記水性溶液に添加される処方
を示すが、かかる処方は不溶物形成の問題を解決できな
い。一方、第II表は、この問題を解決する製剤を示す。
非経口投与用薬剤用として通常用いられる型式、大きさ
の包装（アンプル、バイアル、チユーベツクス カート
リツジ等）に実験製剤を充填して各製剤の許容度あるい
は非許容度を測定する。これらを５℃〜６０℃の温度に
て保存する。種々の時間において、色の変化、および不
溶性物質の生成に関しサンプルを調べる。ｐＨを測定
し、化学的分析を行ない、著しい化学的ロスが起こつた
かどうか確かめ、効力が保持されていることを確かめ
る。予定した保存寿命（室温にて２年）の間いかなる時
点においても不溶物が生じたサンプルは不適当とみなさ
れる。製剤ＮおよびＯは、アンプル、バイアル、または
チユーベツクス カートリツジにおける安定性試験にお
いては不溶物を生じなかつたが、平衡安定性の測定に基
づいて計算すると、メタ亜硫酸水素ナトリウムが多く存
在し、全部が酸化されて硫酸塩になると仮定すると、硫
酸デゾシンが過飽和になり、室温で沈殿するので、許容
されないと考えられる。それ以外、第Ｉ表の製剤は全て
１以上の時間−温度点で不溶物質を生じた。さらに、そ
の多くは著しく変色した。第II表に示した製剤から得た
試料を室温にて保存した場合、これらの問題は起こらな
かつた。
Claims (6)
- 【請求項１】基本的に注射用水中、（−）−１３β−ア
ミノ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，−オク
タヒドロ−５α−メチル−５，１１−メタノベンゾシク
ロデセン−３−オール約０．２〜約２．０ｗ／ｖ％；プ
ロピレングリコール約３０〜約４５ｗ／ｖ％；医薬上許
容される塩基でｐＨ約３．５〜約５．０に緩衝された乳
酸約０．５〜約２．０ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリ
ウムまたはメタ亜硫酸水素カリウム０〜０．０２ｗ／ｖ
％からなることを特徴とする非経口投与上許容された水
性組成物。 - 【請求項２】約０．００７５〜約０．０１５ｗ／ｖ％の
メタ亜硫酸水素ナトリウムを含有する前記第(1)項の組
成物。 - 【請求項３】前記医薬上許容された塩基が水酸化ナトリ
ウムである前記第(1)項の組成物。 - 【請求項４】基本的に（−）−１３β−アミノ−５，
６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５
α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３
−オール約０．５ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム
約０．０１５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約31ｗ／
ｖ％；乳酸約０．６ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にするに
十分な水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含有す
る水性溶液とするのに十分な注射用水からなる前記第
(1)項の組成物。 - 【請求項５】基本的に（−）−１３β−アミノ−５，
６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５
α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３
−オール約１．０ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム
約０．０１５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約31ｗ／
ｖ％；乳酸約０．８ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にするに
十分な水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含有す
る水性溶液とするのに十分な注射用水からなる前記第
(1)項の組成物。 - 【請求項６】基本的に（−）−１３β−アミノ−５，
６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−５
α−メチル−５，１１−メタノベンゾシクロデセン−３
−オール約１．５ｗ／ｖ％；メタ亜硫酸水素ナトリウム
約０．００７５ｗ／ｖ％；プロピレングリコール約３１
ｗ／ｖ％；乳酸約１．０ｗ／ｖ％；ｐＨを約４．０にす
るに十分な水酸化ナトリウムおよび前記濃度の成分を含
有する水性溶液とするのに十分な注射用水からなる前記
第(1)項の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65597684A | 1984-09-28 | 1984-09-28 | |
| US655976 | 1984-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6185314A JPS6185314A (ja) | 1986-04-30 |
| JPH0621060B2 true JPH0621060B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=24631145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60216078A Expired - Lifetime JPH0621060B2 (ja) | 1984-09-28 | 1985-09-27 | 非経口投与用組成物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605671A (ja) |
| EP (1) | EP0180303B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0621060B2 (ja) |
| KR (1) | KR890000905B1 (ja) |
| AT (1) | ATE41602T1 (ja) |
| AU (1) | AU572689B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251402A (ja) |
| CY (1) | CY1511A (ja) |
| DE (1) | DE3568942D1 (ja) |
| DK (1) | DK165439C (ja) |
| GB (1) | GB2165149B (ja) |
| HK (1) | HK19990A (ja) |
| HU (1) | HU197667B (ja) |
| IE (1) | IE58139B1 (ja) |
| IL (1) | IL76393A (ja) |
| MY (1) | MY102521A (ja) |
| NZ (1) | NZ213573A (ja) |
| PH (1) | PH20498A (ja) |
| SG (1) | SG71489G (ja) |
| ZA (1) | ZA856680B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8802564D0 (sv) * | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Astra Ab | New synergistic preparations and a new method of alleviation of pain |
| IT1302682B1 (it) * | 1998-10-16 | 2000-09-29 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina |
| CN104523584B (zh) * | 2014-12-22 | 2018-03-30 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种地佐辛的注射剂及其制备方法 |
| CN106880586A (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-23 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种稳定的地佐辛注射剂的制备方法 |
| CN110483315B (zh) * | 2018-05-15 | 2021-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种地佐辛杂质c的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150147A (en) * | 1978-03-24 | 1979-04-17 | American Home Products Corporation | Stimulation of prolactin release by an aminotetralin analgesic |
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1985
- 1985-07-23 US US06/757,992 patent/US4605671A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1985-08-27 GB GB08521303A patent/GB2165149B/en not_active Expired
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- 1985-08-28 IE IE211785A patent/IE58139B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1985-09-06 AU AU47136/85A patent/AU572689B2/en not_active Expired
- 1985-09-13 IL IL76393A patent/IL76393A/xx not_active IP Right Cessation
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